專利名稱：吡咯并吡啶基嘧啶-2-基胺衍生物的制作方法
專利說明本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比 例的混合物
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 R1和R3表示H，及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2表示乙基、氨基丙基、嗎啉-4-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基 甲基、3-二甲基氨基丙基、3-甲基氨基丙基、1-羥基環(huán)戊烷-1-基、1-羥基環(huán)己烷-1-基、嗎 啉-4-基丙基、1-(嗎啉-4-基)-1-氧代丙基、1-[ (2- 二甲基氨基乙基)氨基]-1-氧代丙 基、3-氨基丙基、1-羥基丁基、1-[(3，4_二氟芐基)-氨基]-1-氧代丙基、甲基氨基、3-乙酰 氨基丙基、2-( 二甲基氨基羰基)乙基、1-羥基-2-甲基丙基、1-羥基丙基、1-羥基-3-甲 基丁基、環(huán)己基、丙基、丁基、3-咪唑丙基、2-咪唑乙基、1-(芐氧羰基)-4-羥基哌啶-4-基、 1-異丙基-4-羥基哌啶-4-基、1-羥基-1-苯基甲基、1- [2- (4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌 啶-4-基、4-羥基哌啶-4-基或1-苯基-1-羥基丙基，及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R4表示H、l-(四氫呋喃-2-基甲基)-IH-吡唑基、甲基- -吡唑-1-基乙基)氨基、 二甲基-(3-吡唑-1-基丙基)氨基、二甲基-(2-吡唑-1-基乙基)氨基、1-甲基-4-吡 唑-1-基哌啶基、4-吡唑-1-基哌啶基、1-苯基-哌嗪基、1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡 唑基、4-吡唑-1-基乙基)嗎啉基、1-吡咯烷-3-基甲基-IH-吡唑基、3-[N-(2- 二 甲基氨基乙基)氨基羰基]苯基、4-甲基哌嗪-1-羰基、嗎啉-4-羰基、N-(4-二甲基氨 基丁基)氨基羰基、2- 二甲基氨基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、C-哌啶-4-基甲基氨基、 CH3NH(CH2)4NH-, (CH3)2N(CH2)4NH-,2-(四氫呋喃-2-基甲基)喝唑基、2_(四氫呋喃-2-基 甲基)-IH-咪唑基、1-(四氫呋喃-2-基甲基)-IH-咪唑基、1-芐基-1H-1，2，3-三唑基 5-苯基喝唑基、4-氨基甲基苯基、1-(1-乙?；哙?4-基)吡唑-4-基、1-哌啶-4-基 吡唑-4-基)、1_ (2-羥基乙基)吡唑-4-基)、1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基、2-異 丙基吡唑-4-基、1-(2-氧代-2-甲基氨基乙基)吡唑-4-基、1-[2-二甲基氨基乙基]吡 唑-4-基、吡唑基、1-甲基吡唑-4-基、1-(3-氟芐基)吡唑-4-基、1-(3，4-二氟芐基)吡 唑-4-基、1-[1-(哌啶-1-基)乙?；鵠吡唑-4-基、1-[1-(吡咯烷-1-基)乙酰基]吡 唑-4-基、1- [3-(吲哚-5-基氨基)-3-氧代丙烷-2-基]吡唑-4-基或1- (3，4-二氫-2H-喹 啉-1-基羰基甲基)吡唑-4-基，及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中A表示具有1-8個(gè)C原子的非支鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH和/或CH2基團(tuán)可 以被N或0原子和/或被-CH = CH-基團(tuán)替換和/或此外1-7個(gè)H原子可以被F替換；及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Ar表示苯基，其是未取代的或者被N(R5)2、Hal和/或CON(R5)2單、二或三取代；及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Het表示具有1-3個(gè)N和/或0原子的單或雙環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它是未取 代的或者被如下基團(tuán)單、二或三取代A、0H、0A、Hal、(CH2)pHet1(CH2)pN(R5)2^NO2, CN, (CH2) pC00R5、(CH2)pC0N(R5)2、NR5COA、(CH2)pHet1, (CH2)pCOHet1 和 / 或=0(羰基氧)；及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Het表示二氫吡咯基、吡咯烷基、四氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、二氫吡啶基、四 氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、哌嗪基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3， 4-四氫異喹啉基、3，4-二氫苯并-1,4-11惡嗪基、2，3-二氫異吲哚基、2，3-二氫吲哚基、P惡 唑烷基、異喝唑烷基、噴二唑烷基、噻唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喝 唑基、異17惡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、 異吲哚基、苯并咪唑基、噴唑基、喹啉基或1，3_苯并二氧雜環(huán)戊烯基，它們各自是未取代的 或者被如下基團(tuán)單、二或三取代A、Ar、(CH2)pHet1, OH, OA, Hal, (CH2)pN(Rs)2、NO2、CN、(CH2) pC00R5、(CH2) pC0N(R5)2、NR5COA、(CH2)pCOHet1, F 和 / 或=0 ；及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Het表示二氫吡咯基、吡咯烷基、四氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、嗎啉基、哌嗪 基、咪唑基、批唑基、喝唑基、異喝唑基、批啶基、嘧啶基或三唑基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、 哌啶基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、哌嗪基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、 3,4- 二氫苯并-1，4-喝嗪基、2，3- 二氫異吲哚基、2，3- 二氫吲哚基、批唑基、批啶基、呋喃 基或異P惡唑基，它們各自是未取代的或者被如下基團(tuán)單或二或三取代A、(CH2)pHet1, (CH2) PN (R5)2, NO2, CN、(CH2)pCOOR5, (CH2)pCON (R5)2、NR5COA, (CH2)pCOHet1, F 和 / 或=0 ；及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Het1表示四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉基，它們各自是未取代的或者 被A、COA或S (O)pA單取代；及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R1表示H，R2表示乙基、氨基丙基、嗎啉-4-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基 甲基、3-二甲基氨基丙基、3-甲基氨基丙基、1-羥基環(huán)戊烷-1-基、1-羥基環(huán)己烷-1-基、嗎 啉-4-基丙基、1-(嗎啉-4-基)-1-氧代丙基、1-[ (2- 二甲基氨基乙基)氨基]-1-氧代丙 基、3-氨基丙基、1-羥基丁基、1-[(3,4- 二氟芐基)氨基]-1-氧代丙基、甲基氨基、3-乙酰 氨基丙基、2-( 二甲基氨基羰基)乙基、1-羥基-2-甲基丙基、1-羥基丙基、1-羥基-3-甲 基丁基、環(huán)己基、丙基、丁基、3-咪唑丙基、2-咪唑乙基、1-(芐氧羰基)-4-羥基哌啶-4-基、 1-異丙基-4-羥基哌啶-4-基、1-羥基-1-苯基甲基、1- [2- (4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌 啶-4-基、4-羥基哌啶-4-基或1-苯基-1-羥基丙基，R3表示H，R4表示H、l-(四氫呋喃-2-基甲基)-IH-吡唑基、甲基- -吡唑-1-基乙基)氨基、 二甲基-(3-吡唑-1-基丙基)氨基、二甲基-(2-吡唑-1-基乙基)氨基、1-甲基-4-吡 唑-1-基哌啶基、4-吡唑-1-基哌啶基、1-苯基-哌嗪基、1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡 唑基、4-吡唑-1-基乙基)嗎啉基、1-吡咯烷-3-基甲基-IH-吡唑基、3-[N-二 甲基氨基乙基)氨基羰基]苯基、4-甲基哌嗪-1-羰基、嗎啉-4-羰基、N-(4-二甲基氨基丁基)氨基羰基、2-二甲基氨基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、C-哌啶-4-基甲基氨基、 CH3NH(CH2)4NH-, (CH3)2N(CH2)4NH-,2-(四氫呋喃-2-基甲基)噹唑基、2_(四氫呋喃-2-基 甲基)-IH-咪唑基、1-(四氫呋喃-2-基甲基)-IH-咪唑基、1-芐基-1H-1，2，3-三唑基 5-苯基喝唑基、4-氨基甲基苯基、1-(1-乙?；哙?4-基)吡唑-4-基、1-哌啶-4-基 吡唑-4-基)、1_ (2-羥基乙基)吡唑-4-基)、1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基、2-異 丙基吡唑-4-基、1-(2-氧代-2-甲基氨基乙基)吡唑-4-基、1-[2-二甲基氨基乙基]吡 唑-4-基、吡唑基、1-甲基吡唑-4-基、1-(3-氟芐基)吡唑-4-基、1-(3，4-二氟芐基)吡 唑-4-基、1-[1-(哌啶-1-基)乙?；鵠吡唑-4-基、1-[1-(吡咯烷-1-基)乙?；鵠吡 唑-4-基、1- [3-(吲哚-5-基氨基)-3-氧代丙烷-2-基]吡唑-4-基或1- (3，4-二氫-2H-喹 啉-1-基羰基甲基)吡唑-4-基，A表示具有1-6個(gè)C原子的非支鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被氧替換 和/或此外1-7個(gè)H原子可以被F替換，Ar表示苯基，其是未取代的或者被N(R5)2、Hal和/或CON(R5)2單、二或三取代； Het表示二氫吡咯基、吡咯烷基、四氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、嗎啉基、哌嗪 基、咪唑基、吡唑基、喝唑基、異喝唑基、批啶基、嘧啶基或三唑基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、 哌啶基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、哌嗪基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、 3,4- 二氫苯并-1，4- P惡嗪基、2，3- 二氫異吲哚基、2，3- 二氫吲哚基、批唑基、批啶基、呋喃 基或異P惡唑基，它們各自是未取代的或者被如下基團(tuán)單、二或三取代A、(CH2)pHet1, (CH2) pN(R5)2、N02、CN、(CH2)pCOOR5, (CH2) pC0N (R5)2、NR5COA、(CH2)pCOHet^ F 和 / 或=0， η表示0、1、2、3或4，且Het1表示四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉基，它們各自是未取代的或者 被A、C0A或S(O)pA單取代，及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混 合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自4-{5-[1-(2- 二甲基氨基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡 啶-3-基} -6-乙基嘧啶-2-基胺(“Al，，)，4-乙基-6-{5-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶_3_基}嘧啶-2-基胺(“A2”)，4-乙基-6-{5-[1-(2-甲基氨基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶_3_基}嘧啶-2-基(“A3”)，4-{5-[1-(3- 二甲基氨基丙基)-1Η-吡唑-4-基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡 啶-3-基} -6-乙基嘧啶-2-基胺(“A4”)，4-乙基-6-{5-[l-(l-甲基哌啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶_3_基}嘧啶-2-基胺(“A5”)，4-乙基-6-[5-(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]批啶_3_基] 嘧啶-2-基胺(“A6”)，4-乙基-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶_3_基}嘧啶-2-基胺(“A7”)，4-乙基-6-{5-[ 1-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑_4_基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶_3_基}嘧啶-2-基胺(“A8”)，4-乙基-6-[5-(1-吡咯烷-3-基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基] 嘧啶-2-基胺(“A9”)，4-乙基-6- [5- (6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶-2-基胺(“A10，，)，3-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基]-N-(2-二甲基 氨基乙基)苯甲酰胺(“All”)，[3- (2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-(4-甲基哌 嗪-1-基)甲酮(“A12”)，[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]嗎啉-4-基甲酮 (“A13”)，N-(4-二甲基氨基丁基)-3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶-5-甲酰胺(“A14”)，4-[5-(2-二甲基氨基乙氧基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧啶_2_基 胺(“A15”)，4-乙基-6-[5-(哌啶-4-基甲氧基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基]嘧啶_2_基胺 (“A16”)，[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]哌啶_4_基甲基 胺(“A17，，)，N-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基]-N'-甲基丁 烷-1，4-二胺(“A18”)，N-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N'，N' -二 甲基丁烷-1，4-二胺(“A19”)，4- (3-氨基丙基)-6- {5- [1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并-[2， 3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A20”)，4- (3-氨基丙基)-6- {5-[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2， 3-b]-吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A21 ”)，4-嗎啉-4-基甲基-6- {5-[1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯 并-[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A22，，)，4-哌嗪-1-基甲基-6- {5-[1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯 并-[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A23，，)，4-乙基-6-{5-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-IH-咪唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A24” )，4-[5-(1-芐基-IH-1,2,3-三唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧 啶-2-基胺(“A25，，)，4-(3- 二甲基氨基丙基)-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A26” )，4-乙基-6-[5-(5-苯基喝唑-2-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A27”)，2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基甲基哌嗪-I-基)乙酮(“A29”)，2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(“A30”)，{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑_1_基} 乙酸(“A31”)，2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基}-1_嗎啉-4-基乙酮(“A32”)，2-{4-[3-(2_氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡唑_1_基} 乙醇(“A33，，)，2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺(“A34”)，1-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶 _4_基} 丁烷-1-醇(“A35，，)，1-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶 _4_基}丙烷-2-醇(“A36，，)，4-[5-(5-氯噻吩-2-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]_6_乙基嘧啶_2_基胺 (“A37”)，3-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶_4_基}丙烷-1-醇(“A38”)，4-(2-氨基-6-{5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶-3-基}嘧啶-4-基)丁烷-1-醇(“A39”)，4-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶 _4_基} 丁烷-1-醇(“A40，，)，4-{5-[1-(2- 二甲基氨基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡 啶-3-基}-6-[2-(4_甲基哌嗪-1-基)乙基]嘧啶-2-基胺(“A41”)，4-{5-[5-(3-氨基苯基)喝唑-2-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基}-6-乙基嘧 啶-2-基胺(“A42，，)，4-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-[2- -甲基 哌嗪-I-基)乙基]嘧啶-2-基胺(“A43” )，4-乙基-6-{5-[1-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b] 吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A44” )，4-[2-氨基-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]丁烷-1-醇(“A45”)， 1-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡唑_1_基} 哌啶-1-基)乙酮(“A46”)，3-[2_氨基-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4_基]-N-(3，4-二氟芐基) 丙酰胺(“A47，，)，1-[2-氨基-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]丁烷-1-醇(“A48”)，4-(2-嗎啉-4-基乙基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]批啶_3_基)嘧啶_2_基胺(“A49”)， 4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_2_基 胺(“A50”)，2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基}-N-甲基乙酰胺(“A51”)，2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基}-N-環(huán)丙基乙酰胺(“A52”)，1-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶_4_基}環(huán)己醇(“A53”)，1-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶_4_基}環(huán)戊醇(“AM”)，1-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶-4-基}-1_苯基乙醇(“A55”)，4-甲基氨基甲基-6- {5-[1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并-[2， 3-b]吡啶_3_基}嘧啶-2-基胺(“A56”)；4- (3-甲基氨基丙基)-6- {5-[1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A57，，)，2-{4-[3-(2-氨基-6-丁基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基}-1_哌啶-1-基乙酮(“A58”)，1-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶-4-基}-1_苯基丙烷-1-醇(“A59”)，{4-乙基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶_2_基}甲基胺(“A60”)，(4-{5-[1-(2- 二甲基氨基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-1Η-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基} -6-乙基嘧啶-2-基)甲基胺(“A61 ” )，{4-乙基-6-[5-(1H-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧啶_2_基}甲 基胺(“A62，，)，{4-乙基-6-[5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1Η-吡咯并[2,3-b]批啶_3_基]嘧 啶_2_基}甲基胺(“A63”)，{4-乙基-6-[5-(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2,3-b]批啶_3_基] 嘧啶_2_基}甲基胺(“A64”)，2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基}-1_哌啶-1-基乙酮(“A65”)，2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基}-1_吡咯烷-1-基乙酮(“A66”)，2-{4-[3-(6-丁基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡 唑-l-基}乙醇(“A67，，)，2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基]吡 唑-l-基}乙醇(“A68，，)，(4-乙基-6-{5-[l-(l-甲基哌啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶-3-基}嘧啶-2-基)甲基胺(“A69”)，{4- 丁基-6-[5- (1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基] 嘧啶_2_基}甲基胺(“A70”)，(4-丁基-6-{5-[l-(l-甲基哌啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶-3-基}嘧啶-2-基)甲基胺(“A71”)，2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基}-Ν-(1Η-吲哚-5-基)丙酰胺(“A72”)，1-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2- {4- [3- (6-乙基-2-甲基氨基嘧啶_4_基)-IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-l-基}乙酮(“A73”)，3-(6-芐基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并-[2， 3-b]吡啶(“A74”)，3- (6-乙基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并-[2， 3-b]吡啶(“A75，，)，3- (6-乙基-2-甲磺?；奏?4-基)-5- (1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯 并-[2，3-b]吡啶(“A76”)，3-(6-乙基-2-甲硫基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶(“A77”)，4-[5-(4_氨基甲基苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧啶-2-基胺 (“A81”)，3-[2_氨基-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4_基]-1-嗎啉-4-基丙 烷-1-酮(“A82”)，3-[2_氨基-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4_基]-N-(2-二甲基氨基乙 基)丙酰胺(“A83”)，4-(3-氨基丙基)-6-[5-(1-異丁基-IH-吡唑-4-基)_1Η_吡咯并[2，3_b]吡 啶-3-基]-嘧啶-2-基胺(“A84” )，4-丁基-6-{5-[l-(2-二甲基氨基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A85”)，U4-{4-[3-(2-氨基-6-丁基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基}哌啶-1-基)乙酮(“A86” )，4- 丁基-6-[5-(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基] 嘧啶-2-基胺(“A87”)，2-{4-[3-(2_氨基-6-丁基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基]吡唑_1_基} 乙醇(“A88，，)，4-丁基-6-{5-[l-(l-甲基哌啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A89” )，(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基] 嘧啶-4-基} 丁烷-1-醇(“A90” )，R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基] 嘧啶 _4_基} 丁烷-1-醇(“A91”)，2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基}-N-甲基乙酰胺(“A92”)，N-(3-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基] 嘧啶-4-基}丙基)乙酰胺(“A97”)，4-乙基-6-{5-[1-(3-氟芐基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基} 嘧啶-2-基胺(“A98，，)，4-{5-[1-(3，4-二氟芐基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _3_ 基}_6_ 乙 基嘧啶-2-基胺(“A99”)，3-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶-4-基}_N，N-二甲基丙酰胺(“A101”)，1-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶-4-基}-2_甲基丙烷-1-醇(“A102”)，1-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶 _4_基}丙烷-1-醇(“A103”)，1-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶-4-基}-3_ 甲基丁烷-1-醇(“A104”)，4-環(huán)己基-6-(IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺(“A105”)， 2-{4-[3-(2-氨基-6- 丁基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基}-1_吡咯烷-1-基乙酮(“A106”)，4-(3-咪唑-1-基丙基)-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A108” )，4- -咪唑-1-基乙基)-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A110”)，4-環(huán)己基-6-[5-(l-異丙基-IH-吡唑-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶-2-基胺(“A111”)，4-[2-氨基-6-(1!1-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)嘧啶_4_基]-4-羥基哌啶-1-甲酸 芐基酯(“A113”)，4-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_基]嘧 啶-4-基}-1_異丙基哌啶-4-醇(“Al 14”)，{2-氨基-6-[5-(l-異丙基-IH-吡唑-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶-4-基}苯基甲醇(“A115”)，4-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶-4-基}-1-[2-(4_氟苯基)乙基]哌啶-4-醇(“Al 16”)，2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡 唑-基丨_N_(1H_吲哚_5_基)丙酰胺(“A121”)，4-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_基]嘧 啶-4-基}-4-羥基哌啶-1-甲酸芐基酯(“A122”)，(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基] 嘧啶-4-基}-1_苯基乙醇(“A123”)，(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1"異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基] 嘧啶-4-基}-1_苯基乙醇(“Am，，)，4-{2-氨基-6-[5-(1-異丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶-4-基}哌啶-4-醇(“A125”)，或2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基}-1-(3，4_ 二氫-2H-喹啉-1-基)乙酮("A128"),及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
13.制備權(quán)利要求1-13的式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法， 其特征在于a)使式II化合物與胍反應(yīng)，其中R1表示吲哚保護(hù)基，R2> R3和R4具有權(quán)利要求1中所示的含義，和吲哚保護(hù)基被同時(shí)或隨后裂解， 或者d)如下使式I化合物中的R2基團(tuán)轉(zhuǎn)化成另一種R2 i)裂解氨基保護(hù)基， )裂解酰胺，得到胺， iii)進(jìn)行烷基化，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成其鹽之一。
14.藥劑，包含至少一種權(quán)利要求1-12的式I化合物和/或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和 立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物以及任選包含賦形劑和/或佐劑。
15.權(quán)利要求1-12的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比 例的混合物在制備用于治療腫瘤、腫瘤生長、腫瘤轉(zhuǎn)移和/或AIDS的藥劑中的用途。
16.權(quán)利要求15的用途，其中腫瘤來自鱗狀上皮、膀胱、胃、腎臟、頭頸、食道、宮頸、甲 狀腺、腸、肝臟、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和/或肺的腫瘤。
17.權(quán)利要求15的用途，其中腫瘤來自單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰癌、結(jié) 腸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和/或乳癌。
18.權(quán)利要求15的用途，其中腫瘤是血液和免疫系統(tǒng)的腫瘤。
19.權(quán)利要求15的用途，其中腫瘤來自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性 白血病和/或慢性淋巴性白血病。
20.權(quán)利要求1-12的式I化合物和/或其可藥用鹽和溶劑合物在制備用于治療腫瘤 的藥劑中的用途，其中治療有效量的式I化合物與來自下組的化合物組合施用1)雌激素 受體調(diào)節(jié)劑，幻雄激素受體調(diào)節(jié)劑，；3)類視色素受體調(diào)節(jié)劑，4)細(xì)胞毒性劑，幻抗增殖劑， 6)異戊二烯蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉(zhuǎn)錄 酶抑制劑，以及10)還有血管生成抑制劑。
21.權(quán)利要求1-12的式I化合物和/或其可藥用鹽和溶劑合物在制備用于治療腫瘤的 藥劑中的用途，其中治療有效量的式I化合物與放射治療和來自下組的化合物組合施用 1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，幻雄激素受體調(diào)節(jié)劑，幻類視色素受體調(diào)節(jié)劑，4)細(xì)胞毒性劑，5)抗 增殖劑，6)異戊二烯蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9) 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以及10)還有血管生成抑制劑。
全文摘要
式I化合物是細(xì)胞增殖/細(xì)胞活力抑制劑，可用于治療腫瘤，其中X、R1、R2、R3、R4和R6具有權(quán)利要求1中所示的含義。
文檔編號A61K31/437GK102056926SQ200980121042
公開日2011年5月11日 申請日期2009年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月3日
發(fā)明者C·埃斯達(dá)爾, D·多施, D·布呂熱, D·芬森格, M·烏舍爾, U·格拉德勒 申請人:默克專利有限公司