專利名稱：吲哚滿酮衍生物的立即釋放藥物劑型的制作方法
吲哚滿酮衍生物的立即釋放藥物劑型本發(fā)明涉及具有立即釋放(immediate release)特性的藥物劑型，其含有活性物 質(zhì)3-Z- [1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯 基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮(indolinone)-單乙磺酸鹽。
背景技術(shù)：
活性成份或活性部分自藥物劑型被吸收和在作用位點(diǎn)上的可獲得的速率與程 度定義為生物利用度(Chen，M.L.等人，Bioavailability and bioequivalence :an FDA regulatory overview, Pharm. Res. 2001,18,1645-1648)。但是，在作用位點(diǎn)上評(píng)價(jià)藥物是極不可行的。因此，生物利用度以全身循環(huán)中的藥 物濃度為基礎(chǔ)進(jìn)行評(píng)估。系統(tǒng)曝露(systemic exposure)通過(guò)測(cè)量藥物給藥后活性藥物在 不同時(shí)間點(diǎn)的血液或血漿濃度以及計(jì)算濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)確定。血液/血漿藥 物濃度時(shí)間分布形態(tài)受到溶出動(dòng)力學(xué)、溶解度、吸收、新陳代謝、分布及排泄所影響。給藥之后自固體劑型的藥物吸收，除了取決于其透過(guò)胃腸道壁的滲透性 以外，還取決于藥物物質(zhì)自藥品中的釋放、藥物在生理學(xué)條件下的溶出或增溶作用 (solubilization)。制劑的較高溶出速率一般會(huì)最大程度增加該劑型的釋放，這是成份或 活性部分具有充分生物利用度的前提條件。由于此步驟非常關(guān)鍵，故體外溶出度可能與 預(yù)期體內(nèi)血漿濃度及其生物利用度相關(guān)(Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, U. S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research(CEDR), August 1997)。觀察到的藥物吸收速率與程度的體內(nèi)差別取決于體內(nèi)藥白勺i ·。 (Amidon，G.L· 入，A Theoretical Basis For a Biopharmaceutics Drug Classification :The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability, Pharmaceutical Research, 12 :413-420 (1995))?；谏鲜龈艣r考慮，立即釋放固體口服劑型(如片劑與膠囊)的體外溶出測(cè) 試可用以評(píng)估藥品的品質(zhì)。立即釋放產(chǎn)品允許活性物在胃腸道中溶出，而不會(huì)引起藥 物溶出或吸收的任何延遲或延長(zhǎng)。立即釋放產(chǎn)品的溶出測(cè)試要求，參見(jiàn)Guicknce for Industry(CDER 1997)Dissolution testing for immediate release solid oral dosage forms， (CDER 1997)Immediate release solid oral dosages forms-Scale up and Postapproval Changes， ICH Guidance Q6A， Specifications :Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drup Products。公幵于歐洲藥 典6.2(6&版)中最常采用的方法是吊籃法(裝置1)與槳法(裝置幻。所述方法簡(jiǎn)單、穩(wěn) 定、良好標(biāo)準(zhǔn)化且全世界通用。其具足夠靈活性以允許對(duì)多種藥品進(jìn)行溶出測(cè)試。與確立 的管理手冊(cè)(如歐洲藥典6. 2，6th版)相一致，影響溶出行為的下列參數(shù)與(例如)對(duì)立即 釋放固體口服產(chǎn)品的適宜體外溶出測(cè)試條件的選擇相關(guān)裝置、攪拌速度、溶出介質(zhì)，溫度。3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪基)_甲基羰基)-N-甲基-氨基)_苯胺 基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽是具有有價(jià)值的藥理 學(xué)性質(zhì)的新發(fā)明物質(zhì)，尤其用于治療腫瘤性疾病(oncological diseases)、免疫性疾病(immunologic diseases)或涉及免疫成份的病理學(xué)病癥或纖維變性疾病。該物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式(I)所示。式(I)
權(quán)利要求
1.活性物質(zhì)3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽的藥物劑型，其中按照 歐洲藥典6. 2的下述體外溶出條件裝置2 (槳法)、具有0. IM HCl (pHl)的溶出介質(zhì)，50至 150rpm的攪拌速度，37°C的溫度，其具有不低于70% (Q65% )的活性物質(zhì)在體外于60分鐘 溶出的立即釋放特性。
2.權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其具有不低于75%(Q70%)的活性物質(zhì)在體外于60 分鐘溶出的立即釋放特性。
3.權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其具有不低于85%(Q80%)的活性物質(zhì)在體外于60 分鐘溶出的立即釋放特性。
4.權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其具有不低于85%(Q80% )的活性物質(zhì)在體外于45 分鐘溶出的立即釋放特性。
5.權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其具有不低于85%(Q80%)的活性物質(zhì)在體外于30 分鐘溶出的立即釋放特性。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥物劑型，其顯示相當(dāng)?shù)捏w外溶出性質(zhì)，而與5至 IOOOmg的所述活性物質(zhì)的劑量強(qiáng)度無(wú)關(guān)。
7.活性物質(zhì)3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽的藥物劑型，其具有如 下立即釋放特性，分析物/活性物質(zhì)在血漿中的穩(wěn)態(tài)最大濃度(Cmax, ss)以與劑量成比例的 方式增加。
8.活性物質(zhì)3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽的藥物劑型，其具有 如下立即釋放特性，其中在給藥時(shí)間間隔τ內(nèi)，分析物/活性物質(zhì)在血漿中的穩(wěn)態(tài)血漿濃 度-時(shí)間的曲線下面積(AUCT,ss)以與劑量成比例的方式增加。
9.活性物質(zhì)3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽的藥物劑型，其具有如 下立即釋放特性，其特征在于在人類患者的血液中，在低于0. 75與6小時(shí)之間的時(shí)間內(nèi)達(dá) 到最大血漿濃度。
10.活性物質(zhì)3-Z-[1-(4-(N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽的藥物劑型，其具有如 下立即釋放特性，其中如果已經(jīng)給藥包含150mg(50mg χ 3) 3_Ζ_[1-(N-((4-甲基-哌 嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚 滿酮-單乙磺酸鹽的劑型時(shí)，其在人類患者血漿中的最大血漿濃度至少在如g/mL與32ng/ mL的范圍內(nèi)，且具有14ng/mL的幾何平均值。
11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的藥物劑型，其為可口服遞送的劑型。
12.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的藥物劑型，其為片劑、膠囊、口服溶液、酏劑、乳劑、 丸劑、粉劑或顆粒劑的形式。
13.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的藥物劑型，其包含所述活性物質(zhì)的懸浮液。
14.權(quán)利要求13所述的藥物劑型，其中所述活性物質(zhì)的懸浮液為包含載體與增稠劑的 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽的粘稠懸浮液。
15.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的藥物劑型，其用作藥物。
16.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的藥物劑型，其包含占組合物0.01至90重量％的 所述活性物質(zhì)。
17.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的藥物劑型，其包含劑量范圍值在5至IOOOmg之間 的所述活性物質(zhì)。
18.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的藥物劑型，其以與體重?zé)o關(guān)(BWI)的給藥方式使用。
19.治療和/或預(yù)防選自腫瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫學(xué)成份的病理學(xué)病癥及 纖維變性疾病的疾病或病癥的方法，其特征在于向患者每日一次或數(shù)次口服給藥有效量的 權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的藥物劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有立即釋放特性的藥物劑型，其含有活性物質(zhì)3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽。
文檔編號(hào)A61K47/24GK102056599SQ200980121070
公開(kāi)日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2009年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日
發(fā)明者彼得·拉克, 彼得·斯托普弗, 德克·特羅梅斯豪瑟, 托斯滕·索科利斯, 羅曼·梅瑟施米德 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司