專利名稱：包含bibw 2992的固體藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明在一方面涉及含有活性物質(zhì)BIBW 2992 二馬來(lái)酸鹽的藥物劑型 (pharmaceutical dosage form)，其提供該藥品的立即釋放溶出特性(immediate release dissolution profile)。根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及呈粉末形式的壓實(shí)中間體(compacted intermediates)，其包含沉淀的BIBW 2992 二馬來(lái)酸鹽(下文縮寫為BIBW四92獻(xiàn)2)，該壓 實(shí)中間體可通過(guò)組合壓實(shí)步驟(滾筒壓實(shí)(roller compaction)、壓塊(briquetting)或預(yù) 壓(slugging))以及隨后一個(gè)或多個(gè)篩分步驟，自ΒΙΒ\^992ΜΑ2，任選地與潤(rùn)滑劑例如硬脂 酸鎂混合而獲得；由該壓實(shí)中間體制備的中間體摻合物(intermediate blends)；以及提 供立即釋放溶出特性的現(xiàn)成可使用/可食入的固體口服制劑，其由所述壓實(shí)中間體或由所 述中間體摻合物制成，例如口服粉劑或膠囊，和片劑制劑，例如通過(guò)直接壓縮制備的未包衣 或薄膜包衣的片劑。本發(fā)明還提供制備上文提及的壓實(shí)中間體、中間體摻合物及固體口服 制劑的方法。
背景技術(shù)：
活性成分自藥物劑型被吸收和在作用部位可獲得的速率與程度定義為生物 利用度(Chen, Μ. L.等人’ Bioavailability and bioequivalence :an FDAregulatory overview, Pharm. Res. 2001，18，1645-1648)。但是，在作用位點(diǎn)上評(píng)價(jià)藥物是極不可行 的。因此，生物利用度以全身循環(huán)中的藥物濃度為基礎(chǔ)進(jìn)行評(píng)估。系統(tǒng)曝露(systemic exposure)通過(guò)測(cè)量藥物給藥后活性藥物在不同時(shí)間點(diǎn)的血液或血漿濃度以及計(jì)算濃 度-時(shí)間曲線下面積(AUC)確定。血液/血漿藥物濃度時(shí)間分布形態(tài)受到溶出動(dòng)力學(xué)、溶 解度、吸收、新陳代謝、分布及排泄所影響。原則上，給藥之后自固體口服劑型的藥物吸收可取決于固體口服劑型的溶出度， 其源自一系列同時(shí)且連續(xù)的過(guò)程及穿過(guò)胃腸道的消化道壁的滲透性。取決于藥物物質(zhì)的 生物醫(yī)藥分類系統(tǒng)(Biopharmaceutical Classification System，BCS)，體外溶出可與 預(yù)期體內(nèi)血漿濃度及其生物利用度相關(guān)(Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, U. S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER))，1997 年 8 月)?；谏鲜龈艣r考慮，立即釋放固體口服劑型(如片劑與膠囊)的體外溶出測(cè)試 可用以評(píng)估藥品的品質(zhì)。立即釋放產(chǎn)品允許成分或活性部分在胃腸道中溶出，而不會(huì)引 起藥物溶出或吸收的任何延遲或延長(zhǎng)。立即釋放產(chǎn)品的溶出測(cè)試要求，參見Guidance for Industry(CDER 1997) "Dissolution testing for immediate release solid oral dosage forms，，，(CDER 1997) “Immediate release solid oral dosage forms-Scale up and Postapproval Changes，，， ICH GuidanceQ6A, Specifications"Specifications Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Products0公開于歐洲藥典6. 3 (6th版)中最常采用的溶出測(cè)試方法是吊籃法(裝置1)與槳法(裝置幻。所述方法簡(jiǎn)單、穩(wěn)定、良好標(biāo)準(zhǔn)化且全世界通用。其具足夠靈活性以允許對(duì) 多種藥品進(jìn)行溶出測(cè)試。以下影響溶出行為的參數(shù)可(例如)與用于立即釋放固體口服產(chǎn) 品的適宜體外溶出測(cè)試條件的選擇相關(guān)裝置、攪拌速度、溶出介質(zhì)和溫度。BIBff 2992已知為化合物4_ [ (3_氯_4_氟苯基)氨基]_6_ {[4_ (N，N- 二甲基氨 基)"I"氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，
權(quán)利要求
1.活性物質(zhì)BIBW^92MA2(API鹽)的藥物劑型，按照歐洲藥典6. 2的下列體外溶出條 件裝置2 (槳法)，900mL的pH 1至6. 8的溶出介質(zhì)或水，50至150rpm、優(yōu)選50或75rpm 的攪拌速度，37 0C的溫度，該藥物劑型在pH 1至6. 8的生理相關(guān)pH值范圍內(nèi)和水中提供在 60分鐘或不到60分鐘內(nèi)在體外溶出不少于85% (Q = 80% )的立即釋放溶出特性。
2.權(quán)利要求1的藥物劑型，其提供不少于85%(Q 80%)的活性物質(zhì)在體外于30分鐘 溶出的立即釋放特性。
3.權(quán)利要求1的藥物劑型，其提供不少于85%(Q 80%)的活性物質(zhì)在體外于15分鐘 溶出的立即釋放特性。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的藥物劑型，其提供如下立即釋放特性，其中活性物質(zhì)在血 漿中的穩(wěn)態(tài)最大濃度(Cmax,ss)以與劑量成比例的方式增加。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的藥物劑型，其提供如下立即釋放特性，其中在給藥時(shí)間間 隔τ內(nèi)，分析物/活性物質(zhì)在血漿中的穩(wěn)態(tài)血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUCT, ss)以與劑 量成比例的方式增加。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的藥物劑型，其提供如下立即釋放特性，其特征在于該藥物 劑型在單次給藥后以及在穩(wěn)態(tài)下，于0. 75與7小時(shí)之間，優(yōu)選具有介于1至6小時(shí)之間的 中位數(shù)，在癌癥患者的血漿中達(dá)到最大血漿濃度。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物劑型，其提供如下立即釋放特性，其中如果包含20mg BIBff ^92MA2(API鹽)的劑型已經(jīng)每日一次給藥最少14天的周期時(shí)，則在該癌癥患者血漿 中的穩(wěn)態(tài)最大血漿濃度在5ng/mL與lOOng/mL的范圍內(nèi)，其中幾何平均值在15至35ng/mL 之間。
8.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物劑型，其提供如下立即釋放特性，其中如果包含30mg BIBff ^92MA2(API鹽)的劑型已經(jīng)每日一次給藥最少14天的周期時(shí)，則在該癌癥患者血漿 中的穩(wěn)態(tài)最大血漿濃度在5ng/mL與30ng/mL的范圍內(nèi)，其中幾何平均值在25至120ng/mL 之間。
9.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物劑型，其提供如下立即釋放特性，其中如果包含40mg BIBff ^92MA2(API鹽)的劑型已經(jīng)每日一次給藥最少14天的周期時(shí)，則在該癌癥患者血漿 中的穩(wěn)態(tài)最大血漿濃度在5ng/mL與230ng/mL的范圍內(nèi)，其中幾何平均值在25至120ng/mL 之間。
10.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物劑型，其提供如下立即釋放特性，其中如果包含 50mg BIBff ^92MA2(API鹽)的劑型已經(jīng)每日一次給藥最少14天的周期時(shí)，則在該癌癥患 者血漿中的穩(wěn)態(tài)最大血漿濃度在5ng/mL與230ng/mL的范圍內(nèi)，其中幾何平均值在35至 120ng/mL 之間。
11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的藥物劑型，其為可口服遞送的劑型。
12.權(quán)利要求11的藥物劑型，其呈片劑、膠囊、丸劑、粉劑或顆粒劑的形式。
13.權(quán)利要求11或12的藥物劑型，其用作具有抗增殖活性的藥物組合物，優(yōu)選用于治 療選自腫瘤性疾病的疾病或病癥。
14.一種治療選自腫瘤性疾病的疾病或病癥的方法，其特征在于向由此需要的患者每 日一次或數(shù)次口服給藥有效量的權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的藥物劑型。
15.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的藥物劑型，其包含劑量范圍值在1至160mg之間的該活性物質(zhì)。
16.一種治療和/或預(yù)防選自腫瘤性疾病的疾病或病癥的方法，其特征在于向患者每 日一次或數(shù)次口服給藥有效量的權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的藥物劑型。
17.包含BIBW^92MA2(API鹽)的呈粉末形式的壓實(shí)中間體，其通過(guò)選自滾筒壓實(shí)、壓 塊或預(yù)壓的壓實(shí)步驟，在壓實(shí)之后組合進(jìn)行至少一個(gè)篩分步驟獲得，任選地與以API鹽的 重量計(jì)算為0至2. 0%量的潤(rùn)滑劑混合。
18.權(quán)利要求17的壓實(shí)中間體，其特征在于粒度分布為χΙΟ< 200μπι、1μπι < χ50 < 300 μ m、75 μ m < x90 < 600 μ m。
19.權(quán)利要求17的壓實(shí)中間體，其特征在于堆積密度(Pp)在0. 2g/mL < P p < 1. Og/ mL的范圍內(nèi)和/或Hausner因子(HF)在1. 00 < HF < 1. 30的范圍內(nèi)。
20.中間體或最終摻合物，其自權(quán)利要求17至19中任一項(xiàng)的壓實(shí)中間體制備。
21.權(quán)利要求20的中間體或最終摻合物，其另一特征在于選自組份(a)至(g)的內(nèi)含物(a)約1至99重量％的BIBW2992MA2的壓實(shí)中間體，(b)任選地一種或多種約10至99重量％的載體，(c)一種或多種約0至99重量％的粘合劑，(d)一種或多種約0至10重量％的助流劑，(e)一種或多種約0至10重量％的崩解劑，(f)一種或多種約0至10重量％的潤(rùn)滑劑，及(g)0至10重量％的其它賦形劑和/或佐劑，其中在該中間體及最終摻合物中必需包含組份(b)至(g)中的至少一種，且除組份(a) 之外，還允許在該中間體及最終摻合物中包含可選用組份(b)至(g)中的兩種至最多所有 六種，所有組份的和總計(jì)為100%。
22.現(xiàn)成可使用/可食入的固體口服制劑，其自權(quán)利要求17至19中任一項(xiàng)的BIBW 2992MA2的壓實(shí)中間體或自權(quán)利要求20或21的中間體摻合物制備。
23.權(quán)利要求22的固體口服制劑，其選自粉劑、顆粒劑、丸劑、片劑、膠囊、咀嚼片、分散 片、含片和錠劑。
24.權(quán)利要求22的固體口服片劑，其通過(guò)權(quán)利要求20或21的最終摻合物的直接壓縮 獲得，或通過(guò)將權(quán)利要求20或21的中間體摻合物通過(guò)常規(guī)的濕法、干法或熱熔融制粒法所 獲得的丸?；蝾w粒壓片獲得。
25.權(quán)利要求對(duì)的片劑，所述片劑未包衣或包衣，例如薄膜包衣。
26.權(quán)利要求M或25的片劑，其包含以BIBW2992 (游離堿)計(jì)1至150mg的API。
27.權(quán)利要求24,25或26的片劑，其包含1 至 150mg 的 BIBff 2992，50至500mg的載體、粘合劑或其組合，0. 1至5mg的助流劑，1至15mg的崩解劑，及1至15mg的潤(rùn)滑劑。
28.權(quán)利要求22至27中任一項(xiàng)的固體制劑，其封裝于PVC泡罩、PVDC泡罩，或防潮包裝材料，例如鋁箔泡罩包裝、alu/alu泡罩、具有囊袋的透明或不透明聚合物泡罩、聚丙烯管、 彩色泡罩材料、管、棕色玻璃瓶和HDPE瓶，其任選含有防止兒童開啟的特征，任選地包含干 燥劑例如分子篩或硅膠。
29.一種制備呈粉末形式的BIBW四92獻(xiàn)2的壓實(shí)中間體的方法，該方法包括選自滾筒 壓實(shí)、壓塊或預(yù)壓的壓實(shí)步驟，與至少一個(gè)篩分步驟組合。
30.權(quán)利要求四的方法，其中所述滾筒壓實(shí)步驟使用以下進(jìn)行 -BIBff四92獻(xiàn)2，單獨(dú)，或任選與-在自由下落或轉(zhuǎn)筒式摻合機(jī)中含0至1. 0%潤(rùn)滑劑的BIBW 2992MA2的預(yù)摻合物，以 防止大量附著在所述壓實(shí)滾筒上。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述滾筒壓實(shí)步驟在滾筒壓實(shí)機(jī)上如下進(jìn)行 -任選使用水平、垂直或45°角度排列的壓實(shí)滾筒，-其表面可為平滑或有形狀； 使用的變化壓實(shí)力為 -在 lkN/cm 與 20kN/cm 之間， 壓實(shí)滾筒的壓實(shí)速度為 -介于Irpm與30rpm之間， 且壓實(shí)滾筒之間的間隙寬度為 -介于1mm與1Omm之間。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含活性物質(zhì)BIBW 2992二馬來(lái)酸鹽的藥物劑型，該藥物劑型提供活性物質(zhì)的立即釋放特性，此外，本發(fā)明涉及呈粉末形式的包含BIBW 2992二馬來(lái)酸鹽(BIBW 2992MA2)的壓實(shí)中間體，其通過(guò)使用組合滾筒壓實(shí)步驟與篩分步驟，自BIBW 2992MA2制備，自所述壓實(shí)中間體制備的中間體摻合物，以及提供該活性物質(zhì)的立即釋放特性的現(xiàn)成可使用/可食入的固體口服制劑，其由所述壓實(shí)中間體或由所述中間體摻合物制成，例如膠囊及片劑制劑，例如通過(guò)直接壓縮制備的未包衣或薄膜包衣片劑；及其制備方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102056589SQ200980121080
公開日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2009年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日
發(fā)明者托馬斯·弗里德爾, 羅曼·梅瑟施米德 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司