專(zhuān)利名稱(chēng)：雜環(huán)衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有特定結(jié)構(gòu)的化合物、或其鹽、或其前體藥物，以及其制備方法和用 途等等，該化合物顯示出可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(在本說(shuō)明書(shū)中有時(shí)縮寫(xiě)為SGC)活化作用， 并可有效用于預(yù)防或治療高血壓癥，缺血性心臟病，心力衰竭，腎病，動(dòng)脈硬化疾病(腦卒 中等等)，心房纖顫，肺動(dòng)脈高血壓，糖尿病，糖尿病性并發(fā)癥，代謝性綜合癥，周?chē)鷦?dòng)脈阻塞 癥，勃起功能障礙等等。(發(fā)明背景)sGC是存在于細(xì)胞質(zhì)中的雜二聚體血紅素蛋白，其是催化由鳥(niǎo)苷三磷酸(GTP)生 物合成環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cGMP)的酶。存在于身體內(nèi)的sGC活化物質(zhì)是一氧化氮(NO)和其類(lèi)似 的分子種類(lèi)(一氧化碳等等)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，cGMP是重要的細(xì)胞傳遞物質(zhì)，通過(guò) cGMP-依賴(lài)性蛋白激酶、cGMP-依賴(lài)性離子通道和cGMP-依賴(lài)性磷酸二酯酶等等的調(diào)節(jié)，其 顯示各種生物反應(yīng)。例如，可以提及的是平滑肌松弛作用、利鈉作用、血小板活化的抑制、 細(xì)胞增殖的抑制、白細(xì)胞粘附力的抑制、促進(jìn)組織對(duì)糖的吸收，等等。在病理?xiàng)l件下，sGC的 降低或sGC活化能力的減弱，導(dǎo)致例如血壓升高、血小板活化、細(xì)胞增殖和細(xì)胞粘附提高、 血糖升高和腎功能低下。結(jié)果，形成高血壓癥，內(nèi)皮功能障礙，動(dòng)脈粥樣硬化，穩(wěn)定或不穩(wěn)定 型心絞痛，血栓，心肌梗塞，勃起功能障礙，腎病，腎炎，糖尿病，代謝性綜合癥等等。具有sGC 活化作用的化合物使它們正常化，并且提供治療和預(yù)防效果。在高血壓癥、糖尿病和與其有關(guān)的各種疾病中，血管內(nèi)皮機(jī)能減弱(例如，內(nèi)皮依 賴(lài)性血管舒張，血小板活化的抑制，細(xì)胞增殖的抑制，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的抑制，抑制致炎物質(zhì) 產(chǎn)生，等等)在導(dǎo)致這種疾病的過(guò)程中起重要作用。由于降低了一氧化氮(其是內(nèi)原性的 sGC活化物質(zhì))的產(chǎn)生，和sGC活化能力減弱，出現(xiàn)內(nèi)皮功能的減弱。因此，sGC活化使血管 內(nèi)皮和血管平滑肌的功能正?；?，恢復(fù)向周?chē)M織的循環(huán)和代謝功能，保護(hù)組織免于器官 障礙，和實(shí)現(xiàn)病變的改善和預(yù)防。通過(guò)sGC活化，產(chǎn)生cGMP，并且血管平滑肌通過(guò)胞內(nèi)鈣的降低、各種蛋白質(zhì)磷酸化 等等而得到松馳。由此，具有sGC活化作用的化合物在高血壓癥病變中顯示出降血壓作用。 另外，在缺血性心臟疾病中，它增加冠狀動(dòng)脈血流量，并且顯示了抗心絞痛作用、預(yù)防心肌 梗塞發(fā)作和提高心肌梗塞預(yù)測(cè)效果。在例如高血壓癥、心臟病、腎病、糖尿病、代謝性綜合癥等等疾病中，胰島素抵抗性 與病變的年年個(gè)和組織障礙有深入的關(guān)系。胰島素通過(guò)NO-cGMP信號(hào)而引起各種生物反 應(yīng)，但在上述病變中，胰島素信號(hào)衰減。sGC活化導(dǎo)致胰島素信號(hào)的正?；?，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 體向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)移，等等。具有sGC活化作用的化合物，通過(guò)改善胰島素抵抗性、通過(guò)促進(jìn) 周?chē)M織對(duì)糖的吸收改善代謝功能、校正高血糖、使脂質(zhì)異常正?；?、胰腺保護(hù)作用等等， 在上述疾病的發(fā)作和進(jìn)展方面顯示出了預(yù)防性效果。在例如高血壓癥、心臟病、腎病、肥胖癥、糖尿病等等疾病中，血壓升高伴有的腎臟 利尿作用減弱中與sGC功能低下有關(guān)。作為對(duì)血壓升高的反應(yīng)，由于腎臟灌注壓力的提高 而引起的剪應(yīng)力，產(chǎn)生N0，通過(guò)sGC的活化而產(chǎn)生cGMP，鈉在腎小管中的再吸收降低，鈉利尿作用引起血壓降低。在先前提及的病變中，NO-cGMP信號(hào)減弱。因此，在這些病變中，sGC 活化促進(jìn)利鈉作用，出現(xiàn)降壓和腎小球內(nèi)壓力的降低，由此具有腎臟保護(hù)作用。相應(yīng)地，具有sGC活化作用的化合物于預(yù)防和治療高血壓癥，缺血性心臟病，心力 衰竭，腎病，動(dòng)脈硬化疾病(包括動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中、周?chē)鷦?dòng)脈阻塞癥等等)、心房纖顫、 糖尿病、糖尿病性并發(fā)癥和與代謝性綜合癥有關(guān)的心血管或代謝疾病等是極其可用的。US-B-6335334描述了下式代表的化合物
權(quán)利要求
1.sGC活化劑，其包含式(I)代表的化合物或其鹽、或其前體藥物作為有效成分
2.按照權(quán)利要求1的sGC活化劑，其中，在式(I)中，當(dāng)&和Y1二者鍵合時(shí)，環(huán)D1的任 選取代的芳烴環(huán)的取代基或任選取代的5或6元芳香雜環(huán)的取代基選自鹵素原子、被鹵素 原子取代的烷基和被鹵素原子取代的烷氧基。
3.式(II)代表的化合物或其鹽
4.按照權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中環(huán)A2是任選進(jìn)一步被選自下列的取代基取代 的吡唑環(huán)任選被鹵素原子取代的CV6烷基和CV6烷氧基。
5.按照權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中環(huán)A2是吡唑。
6.按照權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中環(huán)化是任選取代的5元芳香雜環(huán)。
7.按照權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中環(huán)化是任選取代的噻唑環(huán)，任選取代的-惡唑 環(huán)，任選取代的呋喃環(huán)，任選取代的噻吩環(huán)，任選取代的1^.二唑環(huán)，或任選取代的噻二唑環(huán)。
8.按照權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中環(huán)化是任選取代的噻唑環(huán)。
9.按照權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中環(huán)&是任選取代的芳烴環(huán)。
10.按照權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中環(huán)&是任選取代的苯環(huán)。
11.按照權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中環(huán)D2是被CV6烷基取代的苯環(huán)，其中所述CV6 烷基任選被商素原子取代，所述苯環(huán)任選進(jìn)一步被取代。
12.按照權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中環(huán)&是被取代基取代的苯環(huán)，取代基選自鹵 素原子和任選被鹵素原子取代的Cp6烷基。
13.按照權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中&是羧基。
14.按照權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中&存在于吡唑環(huán)的4位。
15.按照權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中\(zhòng)是Cp6亞烷基。
16.按照權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中\(zhòng)是鍵或任選取代的Cp6亞烷基。
17.按照權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中\(zhòng)是鍵。
18.按照權(quán)利要求3的化合物，其中環(huán)A2是任選進(jìn)一步被選自下列的取代基取代的吡唑環(huán)任選被鹵素原子取代的CV6烷基和Cp6烷氧基； R2是羧基；環(huán)D2是被鹵素原子和Cp6烷基取代的苯環(huán)，其中Cp6烷基任選被鹵素原子取代。
19.1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑_2_基}甲基)-IH-吡唑-4-羧酸或其Τττ . ο
20.1_( {4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-IH-吡唑-4-羧酸 或其鹽。
21.1-({2-[2_氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑_4_基}甲基)_1Η_吡 唑-4-羧酸或其鹽。
22.1-({2-[3_氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)_1Η_吡 唑-4-羧酸或其鹽。
23.式(III)代表的化合物或其鹽
24.按照權(quán)利要求23的化合物或其鹽，其中環(huán)A3是任選進(jìn)一步被鹵素原子取代的苯環(huán)。
25.按照權(quán)利要求23的化合物或其鹽，其中環(huán)A3是苯環(huán)。
26.按照權(quán)利要求23的化合物或其鹽，其中環(huán) 是任選取代的噻唑環(huán)。
27.按照權(quán)利要求23的化合物或其鹽，其中環(huán)D3是被三鹵代(C1J烷基取代的苯環(huán)， 該苯環(huán)任選進(jìn)一步被取代。
28.按照權(quán)利要求23的化合物或其鹽，其中R31是羧基，R32是氫原子或鹵素原子。
29.按照權(quán)利要求23的化合物或其鹽，其中是亞甲基。
30.4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸或其鹽。
31.4-114-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸或其鹽。
32.4-({4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑_2_基}甲基)苯甲酸或其鹽。
33.按照權(quán)利要求3至32中任一項(xiàng)的化合物或其鹽的前體藥物。
34.包含按照權(quán)利要求3至32中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或它們的前體藥物作為有效成 分的藥物。
35.按照權(quán)利要求34的藥物，其是sGC活化劑。
36.按照權(quán)利要求34的藥物，其是預(yù)防或治療至少一種選自下列疾病的預(yù)防或治療 劑高血壓癥、缺血性心臟疾病、心力衰竭、腎病、動(dòng)脈硬化疾病、心房纖顫、肺動(dòng)脈高血壓、 糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、代謝綜合癥、周?chē)鷦?dòng)脈阻塞癥和勃起功能障礙。
37.按照權(quán)利要求3至33的任一項(xiàng)的化合物或其鹽或它們的前體藥物在制備預(yù)防或治 療劑中的用途，該預(yù)防或治療劑用于預(yù)防或治療至少一種選自下列的疾病高血壓癥、缺血 性心臟疾病、心力衰竭、腎病、動(dòng)脈硬化疾病、心房纖顫、肺動(dòng)脈高血壓、糖尿病、糖尿病并發(fā) 癥、代謝綜合癥、周?chē)鷦?dòng)脈阻塞癥和勃起功能障礙。
38.按照權(quán)利要求3至33的任一項(xiàng)的化合物或其鹽或它們的前體藥物，其用作預(yù)防或 治療至少一種選自下列疾病的預(yù)防或治療劑高血壓癥，缺血性心臟疾病，心力衰竭，腎病， 動(dòng)脈硬化疾病，心房纖顫，肺動(dòng)脈高血壓，糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，代謝綜合癥，周?chē)鷦?dòng)脈阻 塞癥和勃起功能障礙。
39.預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物中的至少一種選自下列疾病的方法高血壓癥、缺血性心臟 疾病、心力衰竭、腎病、動(dòng)脈硬化疾病、心房纖顫、肺動(dòng)脈高血壓、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、代 謝綜合癥、周?chē)鷦?dòng)脈阻哺乳動(dòng)物和勃起功能障礙，該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的按照 權(quán)利要求3至33的任一項(xiàng)化合物或其鹽或它們的前體藥物。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)越藥理作用、物理化學(xué)性質(zhì)等等和用作sGC活化藥物尤其是用于對(duì)于例如下列疾病的預(yù)防和/或治療有用的化合物高血壓癥、缺血性心臟病、心力衰竭、腎病、動(dòng)脈硬化疾病、心房纖顫、肺動(dòng)脈高血壓、糖尿病、糖尿病性并發(fā)癥、代謝性綜合癥、周?chē)鷦?dòng)脈阻塞癥、勃起功能障礙等等。本發(fā)明還提供包含式(II)代表的化合物或其鹽作為有效成分的sGC活化藥物，式(II)中每個(gè)符號(hào)如說(shuō)明書(shū)所定義。
文檔編號(hào)A61P11/08GK102056907SQ20098012108
公開(kāi)日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月4日
發(fā)明者中川秀行, 中田善久, 大場(chǎng)雄介, 松永伸之 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社