專利名稱：胰島素鼻用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胰島素鼻腔給藥的方法和制劑。
背景技術(shù)：
胰島素是一種誘導(dǎo)葡萄糖從血液向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的激素，在細(xì)胞內(nèi)葡萄糖提供能量 的來源。I型和II型糖尿病患者經(jīng)常需要接受外源性胰島素給藥來控制血糖。大量研究表 明嚴(yán)格控制血糖對(duì)于控制糖尿病的許多主要并發(fā)癥的發(fā)病率和嚴(yán)重程度很關(guān)鍵(Skyler. Clinical Diabetes 22(4) 162-166 Q004)。維持血糖控制的一個(gè)關(guān)鍵因素——特別是在 I型糖尿病中，其胰島素的產(chǎn)生有限或不存在——是及時(shí)遞送劑量與飯后血糖增加量相匹 配的胰島素。如果遞送過多的胰島素或是遞送的胰島素的時(shí)機(jī)并沒有恰當(dāng)?shù)嘏c需要相匹配 時(shí)，就會(huì)發(fā)生低血糖癥。相反，如果遞送過少的胰島素，可能就會(huì)發(fā)生高血糖癥。這兩種情況 都可以導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥。胰島素治療最普遍的用藥法是在飯前皮下注射短效但起效 快的胰島素，并結(jié)合給予較長(zhǎng)效但起效慢的胰島素制劑。當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)控時(shí)，短效和長(zhǎng)效胰島素 聯(lián)合給藥的最終結(jié)果一般是適當(dāng)?shù)?；然而，在處于血糖控制的個(gè)體之間存在相當(dāng)大的差異。 這個(gè)差異部分地是由于注射位點(diǎn)處胰島素釋放的差異。注射位點(diǎn)上胰島素的攝取對(duì)皮膚溫 度、血管分布以及下面的肌肉是否正在運(yùn)動(dòng)都是敏感的。隨著時(shí)間的推移，多次注射的副作 用如注射位點(diǎn)處的瘢痕形成和組織超敏性，也可以導(dǎo)致注射位點(diǎn)處胰島素的攝取差異。胰島素也可以通過吸入的方式給藥。然而，這一給藥途徑是有缺點(diǎn)的。由于胰島 素的促生長(zhǎng)和免疫原特性，已經(jīng)提出了對(duì)于長(zhǎng)期使用吸入性胰島素的潛在肺毒性的擔(dān)心。 而且，已有報(bào)道稱I型和II型糖尿病患者的肺功能衰減(Mori et al, Internal Medicine, 31 :189-93 (1992))。吸入性胰島素對(duì)肺功能的安全性是其臨床發(fā)展中的主要關(guān)心的問題。19世紀(jì)80年代以來，人們一直對(duì)于經(jīng)鼻遞送胰島素的可能性給予了極大的關(guān)注。 這種給藥方法的優(yōu)點(diǎn)在于胰島素通過粘膜直接吸收，即在遞送位點(diǎn)和循環(huán)之間只有最小的 阻礙。而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些在注射給藥時(shí)會(huì)產(chǎn)生抗原效應(yīng)的試劑，在鼻內(nèi)給藥時(shí)沒有產(chǎn)生這 種效應(yīng)。鼻噴霧器尺寸小，因此比那些用于肺部給藥的制劑更加方便。使用方便可導(dǎo)致順 應(yīng)性的提高，尤其是對(duì)青少年患者?！愕兀莾?nèi)給藥的胰島素的生物利用度很低(1_2%)。即使向所述制劑中添 加吸收增強(qiáng)劑，絕對(duì)生物利用度仍然在5到15% (Hinchcliffe et al, Drug Delivery Reviews, 35 199-234 (1999))。努力促進(jìn)鼻內(nèi)制劑的發(fā)展的過程中，大量的試劑被提議用作 吸收增強(qiáng)劑。這些包括膽鹽及其衍生物、表面活性劑、脂肪酸及其衍生物，還有多種生物粘 附分子(Hinchcliffe et al,Drug Delivery Reviews, 35 199-234 (1999))。然而，低的生 物利用度依然在鼻內(nèi)遞送中普遍存在，通過這一途徑吸收的胰島素時(shí)的較高個(gè)體間差異度使得這一情況更加復(fù)雜。除了改善鼻內(nèi)胰島素制劑之外，迫切需要通過確定患者經(jīng)鼻吸收 胰島素的能力來優(yōu)化胰島素給藥技術(shù)和改善胰島素療法的安全性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于達(dá)到治療有效的胰島素血漿水平的方法，通過 相繼在單獨(dú)一個(gè)鼻孔給予至少約兩個(gè)劑量的胰島素藥物制劑進(jìn)行。每一個(gè)劑量的胰島素藥 物制劑包含每100微升至少約10個(gè)國(guó)際單位⑶到約100U的胰島素。所述劑量也包含每 100微升約15U到約75U、約20U到約50U、或者約25U胰島素。血漿胰島素的測(cè)量是在給予 第二個(gè)劑量后O到約45分鐘的時(shí)間段內(nèi)，或是在約25分鐘到約30分鐘時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行。在 所述第二個(gè)藥物劑量之后，在選定的給藥間隔中測(cè)得的血漿胰島素最大濃度(Cmax)至少 是約70microU/ml。在所述第二個(gè)藥物劑量之后，血漿胰島素的血漿濃度-時(shí)間曲線下面 積(AUC)至少是約1800miCrOU/(ml*min)。當(dāng)血漿胰島素的測(cè)量是在給予所述第二個(gè)劑量 后0到約45分鐘的時(shí)間段內(nèi)，或是在約25分鐘到約30分鐘時(shí)間段內(nèi)時(shí)，在所述第二個(gè)劑 量之后血漿胰島素的Cmax (或AUC)為在給予第一個(gè)劑量后血漿胰島素的Cmax (或AUC)的 約二倍到約十倍、約三倍到八倍、約四倍到約五倍、或是約五倍。相繼在同一個(gè)鼻孔給予第 二個(gè)劑量之后，血漿胰島素的Cmax (或AUC)為相繼在兩個(gè)不同鼻孔給予第二個(gè)劑量之后觀 察到的血漿胰島素的Cmax (或AUC)的約兩倍。胰島素的藥物制劑可包含治療有效量的胰 島素、滲透促進(jìn)劑和液體載體。本發(fā)明還提供一種用于鑒別能夠吸收治療有效量的胰島素的患者的方法，包括經(jīng) 鼻給予在藥物制劑中的范圍為約20U到約200U的一個(gè)劑量的胰島素，以及，然后在給予所 述劑量后約10到約30分鐘測(cè)量胰島素血漿水平。所述劑量可分解為多個(gè)更小的劑量，例 如4X25U/劑。所述胰島素劑量的范圍可能是在約25U到約150U、約50U到約125U或約 75U到約110U。所述胰島素劑量也可為約100U。吸收治療有效量胰島素的患者的血漿胰島 素 Cmax 范圍為約 15 到約 400microU/ml、約 30 到約 250microU/ml、約 50 到約 150microU/ ml、約70到約100microU/ml或約15到約20microU/ml。吸收治療有效量的胰島素的患者 的Cmax的優(yōu)選范圍為高于約70microU/ml。本發(fā)明還提供了一種制品，包含用于鼻腔給藥的胰島素藥物制劑和印刷品，所述 印刷品指出為達(dá)到治療有效的胰島素血漿水平，應(yīng)相繼在單獨(dú)一個(gè)鼻孔給予至少約兩個(gè)劑 量的胰島素藥物制劑。所述印刷品記載了所述劑量包含每100微升至少約IOU到約100U的 胰島素。所述劑量也可包含每100微升約15U到約75U、約20U到約50U、或約25U胰島素。 所述胰島素的藥物制劑可包含治療有效量的胰島素、滲透促進(jìn)劑和液體載體。所述印刷品 記載了，當(dāng)在給藥后約0到約45分鐘或是約25分鐘到約30分鐘的時(shí)間段內(nèi)測(cè)量血漿胰島 素時(shí)，給予第二個(gè)劑量后的胰島素的Cmax至少是約70microU/ml。所述印刷品還記載了，第 二個(gè)劑量后血漿胰島素的AUC是至少約1800miCrOU/(ml*min)。所述印刷品記載了，給予 第二個(gè)劑量之后血漿胰島素的Cmax (或AUC)為給予第一個(gè)劑量后血漿胰島素的Cmax (或 AUC)的約二倍到約十倍、約三倍到約八倍、約四倍到約五倍、或約五倍。所述印刷品可能還指出在通過經(jīng)鼻制劑給予胰島素之前，應(yīng)該評(píng)估患者以確定他 們是否能經(jīng)鼻吸收治療有效量的胰島素。所述步驟包含，經(jīng)鼻給予在藥物制劑中的范圍為 約20U到約200U的一個(gè)劑量的胰島素，以及，隨后在給予所述劑量約10到約30分鐘測(cè)量胰島素血漿水平。所述胰島素劑量的范圍可為約25U到約150U、約50U到約125U或約75U到 約110U。所述胰島素劑量可為約100U。吸收治療有效量胰島素的患者的血漿胰島素Cmax 范圍為約 15 到約 400microU/ml、約 30 到約 250microU/ml、約 50 到約 150microU/ml、約 70 到約100microU/ml或約15到約20microU/ml。吸收治療有效量的胰島素的患者的Cmax的 優(yōu)選范圍為高于70microU/ml。所述印刷品記載了，所述胰島素藥物制劑的給藥并不依賴于 鼻內(nèi)噴霧器插入鼻孔的深度，患者是否在吸氣或所述鼻腔噴霧器插入的角度。本發(fā)明還提供了一種用于鑒別吸收治療有效量的胰島素的患者的方法，包括經(jīng)鼻 給予在藥物制劑中的劑量范圍為約20U到約200U的一個(gè)劑量的胰島素，提供熱量刺激并隨 后在給予所述劑量后約15到約120分鐘測(cè)量葡萄糖血漿水平的升高。所述胰島素劑量也 可在約25U到約150U范圍、約50U到約125U范圍或約75U到約IlOU范圍。所述胰島素劑 量可為約100U。在那個(gè)時(shí)間段中葡萄糖增加量低于約60mg/dl的患者被認(rèn)為是能夠經(jīng)鼻 吸收治療有效量的胰島素的患者。對(duì)葡萄糖增加的反應(yīng)范圍可為低于約60mg/dl、低于約 40mg/dl 或低于約 20mg/dl。


圖IA示出了相繼在單獨(dú)一個(gè)鼻孔給予一、二或三個(gè)劑量的胰島素的劑量-藥物暴 露的關(guān)系。圖IB示出了在同一鼻孔給予三個(gè)不同劑量胰島素之間的全身暴露比率。圖2示出了在同一鼻孔給予第二個(gè)劑量的胰島素與相繼在第一個(gè)劑量對(duì)側(cè)鼻孔 給藥相比，達(dá)到了更高的全身藥物暴露。圖2A和2B分別示出了，在給予第二個(gè)劑量后約0 到約45分鐘的時(shí)間段內(nèi)測(cè)量血漿胰島素水平后，血漿胰島素的Cmax和AUC。圖3示出了個(gè)體之間在吸收鼻腔給藥的胰島素方面的高差異性。圖4示出了葡萄糖代謝發(fā)生在高于70micrOU/ml的峰值胰島素濃度處的血糖鉗研
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了一種用于達(dá)到治療有效的胰島素血漿水平的方法，通過相繼在同一 的鼻孔給予至少兩個(gè)劑量的胰島素藥物制劑進(jìn)行。在同一的鼻孔給予第二個(gè)劑量與相繼在 兩個(gè)不同的鼻孔給予藥物劑量相比，胰島素血漿水平要高得多。本發(fā)明的方法和制劑也包 括在一個(gè)鼻孔中單次給予一個(gè)劑量的胰島素。不局限于任何具體的生理機(jī)制，認(rèn)為第一個(gè) 劑量的胰島素作為鼻粘膜的負(fù)荷劑量。這個(gè)負(fù)荷劑量要求達(dá)到使用隨后劑量時(shí)所觀察到的 胰島素血漿水平。當(dāng)在給予所述第二個(gè)劑量后約0到約45分鐘的時(shí)間段內(nèi)測(cè)量血漿胰島 素時(shí)，通過本發(fā)明的方法和制劑達(dá)到的血漿胰島素的Cmax可至少是約70microU/ml。達(dá)到 的AUC可至少是約1800microU/(ml*min)。本文使用的“U”等同于“ IU”。當(dāng)在同一鼻孔相繼給藥時(shí)，第二個(gè)劑量后根據(jù)基線調(diào)整的血漿胰島素的Cmax為 所述第一個(gè)劑量后觀察到的血漿胰島素Cmax的約五倍；應(yīng)注意，血漿胰島素的測(cè)量是在給 予所述第二個(gè)劑量后約0到約45分鐘的時(shí)間段內(nèi)或約25分鐘到約30分鐘的時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行 的。當(dāng)在同一鼻孔相繼給藥時(shí)，當(dāng)是在給予所述第三個(gè)劑量后約0到約45分鐘的時(shí)間段內(nèi) 或約25分鐘到約30分鐘的時(shí)間段內(nèi)測(cè)量血漿胰島素時(shí)，第三個(gè)劑量后血漿胰島素的Cmax 為第一個(gè)劑量后觀察到的血漿胰島素Cmax的約六倍到約七倍。類似的，第二個(gè)劑量后血漿
權(quán)利要求
1.一種達(dá)到治療有效的胰島素血漿水平的方法，包含在單獨(dú)一個(gè)鼻孔相繼給予至少約 兩個(gè)劑量的胰島素藥物制劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中一個(gè)劑量包含每100微升至少約10個(gè)國(guó)際單位(U)到約 100U的胰島素。
3.權(quán)利要求2的方法，其中當(dāng)在給予第二個(gè)劑量后約0到約45分鐘測(cè)量血漿胰島素 時(shí)，血漿胰島素的Cmax為至少約70microU/ml。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述第二個(gè)劑量后的血漿胰島素AUC是至少約 1800microU/(ml*min)。
5.權(quán)利要求1或2的方法，其中當(dāng)在給予第二個(gè)劑量后約0到約45分鐘測(cè)量血漿胰島 素時(shí)，第二個(gè)劑量后的血漿胰島素Cmax為第一個(gè)劑量后的血漿胰島素Cmax的約二倍到約 十倍。
6.權(quán)利要求5的方法，其中第二個(gè)劑量后的血漿胰島素Cmax為第一個(gè)劑量后的血漿胰 島素Cmax的約三倍到約八倍。
7.權(quán)利要求6的方法，其中第二個(gè)劑量后的血漿胰島素Cmax為第一個(gè)劑量后的血漿胰 島素Cmax的約五倍。
8.權(quán)利要求5的方法，其中第二個(gè)劑量后的血漿胰島素AUC為第一個(gè)劑量后的血漿胰 島素AUC的約二倍到約十倍。
9.權(quán)利要求8的方法，其中第二個(gè)劑量后的血漿胰島素AUC為第一個(gè)劑量后的血漿胰 島素AUC的約三倍到約八倍。
10.權(quán)利要求9的方法，其中第二個(gè)劑量后的血漿胰島素AUC為第一個(gè)劑量后的血漿胰 島素AUC的約五倍。
11.權(quán)利要求1的方法，其中在同一鼻孔相繼給予第二個(gè)劑量后血漿胰島素Cmax為在 兩個(gè)不同鼻孔相繼給予第二個(gè)劑量時(shí)觀察到的血漿胰島素Cmax的至少約兩倍，其中血漿 胰島素是在給予所述第二個(gè)劑量胰島素后約0到約45分鐘測(cè)量。
12.權(quán)利要求11的方法，其中在同一鼻孔相繼給予所述第二個(gè)劑量后血漿胰島素AUC 為在兩個(gè)不同鼻孔相繼給予第二個(gè)劑量時(shí)觀察到的血漿胰島素AUC的至少約兩倍。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述胰島素的藥物制劑包含治療有效量的胰島素、一種 滲透促進(jìn)劑和一種液體載體，所述滲透促進(jìn)劑是具有下列結(jié)構(gòu)的一種Hsieh促進(jìn)劑
14.一種鑒別能夠吸收治療有效量的胰島素的的患者的方法，包含經(jīng)鼻給予在藥物制 劑中的范圍為約20U到約200U的一個(gè)劑量的胰島素，以及，之后在給予所述劑量后約10到 約30分鐘測(cè)量胰島素血漿水平。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述胰島素劑量的范圍為約25U到約150U。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述胰島素劑量的范圍為約50U到約125U。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述胰島素劑量的范圍為約75U到約110U。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述胰島素劑量為約100U。
19.權(quán)利要求14的方法，其中血漿胰島素Cmax的范圍為約15micr0U/ml到約 400microU/mlo
20.權(quán)利要求19的方法，其中血漿胰島素Cmax的范圍為約30micrOU/ml到約 250microU/ml。
21.權(quán)利要求20的方法，其中血漿胰島素Cmax的范圍為約50micrOU/ml到約 150microU/ml。
22.權(quán)利要求19的方法，其中血漿胰島素Cmax高于約70micrOU/ml。
23.一種制品，包含用于鼻腔給藥的胰島素藥物制劑和印刷品，所述印刷品指出為達(dá)到 治療有效的胰島素血漿水平，應(yīng)該在單獨(dú)一個(gè)鼻孔相繼給予至少約兩個(gè)劑量的胰島素藥物 制劑。
24.權(quán)利要求23的制品，其中所述胰島素藥物制劑包含治療有效量的胰島素、一種滲 透促進(jìn)劑和一種液體載體，所述滲透促進(jìn)劑是具有下列結(jié)構(gòu)的一種Hsieh促進(jìn)劑
25.權(quán)利要求23的制品，其中所述印刷品記載了一個(gè)劑量包含每100微升至少約IOU 到約100U的胰島素。
26.權(quán)利要求25的制品，其中所述劑量包含每100微升約15U到約75U的胰島素。
27.權(quán)利要求25或沈制品，其中所述劑量包含每100微升約25U的胰島素。
28.權(quán)利要求23制品，其中所述印刷品記載了當(dāng)在約0到約45分鐘測(cè)量血漿胰島素 時(shí)，第二個(gè)劑量后的胰島素Cmax為至少約70micrOU/ml。
29.權(quán)利要求洲的制品，其中所述印刷品記載了所述第二個(gè)劑量后血漿胰島素AUC為 至少約 1800microU/(ml*min)。
30.權(quán)利要求23的制品，其中所述印刷品記載了給予第二個(gè)劑量后血漿胰島素Cmax為 給予第一個(gè)劑量后血漿胰島素Cmax的約二倍到約十倍。
31.權(quán)利要求30的制品，其中所述印刷品記載了所述第二個(gè)劑量后胰島素AUC為所述 第一個(gè)劑量后胰島素AUC的約二倍到約十倍。
32.—種制品，包含用于鼻腔給藥的胰島素藥物制劑和印刷品，所述印刷品指出在給予 所述藥物制劑之前，患者應(yīng)該被評(píng)估以確定患者是否能夠吸收治療有效量的胰島素，包含 經(jīng)鼻給予在藥物制劑中的范圍為約20U到約200U的一個(gè)劑量胰島素，以及之后在給予所述 劑量后約10到約30分鐘測(cè)量胰島素血漿水平。
33.權(quán)利要求32的制品，其中所述胰島素劑量的范圍為約25U到約150U。
34.權(quán)利要求33的制品，其中所述胰島素劑量的范圍為約50U到約125U。
35.權(quán)利要求34的制品，其中所述胰島素劑量的范圍為約75U到約110U。
36.權(quán)利要求35的制品，其中所述胰島素劑量為約100U。
37.權(quán)利要求32的制品，其中所述胰島素Cmax的范圍為約15micr0U/ml到約 400microU/mlo
38.權(quán)利要求37的制品，其中所述胰島素Cmax的范圍為約30micrOU/ml到約 250microU/ml。
39.權(quán)利要求38的制品，其中所述胰島素Cmax范圍為約50micrOU/m到約150microU/ml ο
40.權(quán)利要求32的制品，其中所述Cmax高于約70micrOU/ml。
41.權(quán)利要求32或40的制品，其中所述胰島素藥物制劑包含治療有效量的胰島素、 一種滲透促進(jìn)劑和一種液體載體，所述滲透促進(jìn)劑是具有下列結(jié)構(gòu)的一種Hsieh促進(jìn)劑
42.權(quán)利要求32的制品，其中所述印刷品進(jìn)一步記載了所述藥物制劑的給藥不依賴于 鼻內(nèi)噴霧器插入鼻孔的深度、患者是否在吸氣或所述鼻內(nèi)噴霧器插入的角度。
43.一種鑒別能夠吸收治療有效量的胰島素的患者的方法，包含經(jīng)鼻給予在藥物制劑 中的范圍為約20U到約200U的一個(gè)劑量的胰島素，提供熱量刺激并且之后在給予所述劑量 后約15到約120分鐘測(cè)量血漿葡萄糖水平的升高。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述胰島素劑量的范圍為約25U到約150U。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述胰島素劑量的范圍為約50U到約125U。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述胰島素劑量的范圍為約75U到約110U。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述胰島素劑量為約100U。
48.權(quán)利要求43的方法，其中所述血漿葡萄糖糖的升高小于約60mg/dl。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述升高小于約40mg/dl。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述升高小于約20mg/dl。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于達(dá)到治療有效的胰島素血漿水平的方法，通過在同一鼻孔相繼給予至少兩個(gè)劑量的胰島素藥物制劑進(jìn)行。與在兩個(gè)不同鼻孔相繼給藥相比時(shí)，在同一鼻孔中給予的第二個(gè)劑量可以達(dá)到高得多的胰島素血漿水平。不局限于任何具體的生理機(jī)制，認(rèn)為第一個(gè)劑量的胰島素作為負(fù)荷劑量。這個(gè)負(fù)荷劑量要求達(dá)到隨后劑量中所觀察到的隨后的胰島素血漿水平。當(dāng)在給予第二個(gè)劑量后約0到45分鐘測(cè)量血漿胰島素時(shí)，通過本發(fā)明的方法和制劑所達(dá)到的血漿胰島素的Cmax至少是約70microU/ml。所達(dá)到的AUC至少是約1800microU/(ml*min)。
文檔編號(hào)A61K38/28GK102056593SQ200980121227
公開日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2009年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月5日
發(fā)明者P·斯特蘭奇, R·斯多特 申請(qǐng)人:Cpex藥品公司