專利名稱：用于對(duì)代謝物的血液濃度實(shí)施快速反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方法與系統(tǒng)的制作方法
用于對(duì)代謝物的血液濃度實(shí)施快速反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方法與系統(tǒng)摶術(shù)領(lǐng)域與背景摶術(shù)本發(fā)明涉及用于監(jiān)測(cè)葡萄糖或其他代謝物在血液中的濃度的方法與系統(tǒng)，尤其 是涉及使用微透析探針的系統(tǒng)。以下文檔是申請(qǐng)人在提出本專利申請(qǐng)時(shí)已知的有關(guān)現(xiàn)有技術(shù)的狀態(tài)美國(guó)專 利第5,735,832號(hào)、美國(guó)專利第5,741,284號(hào)、美國(guó)專利第5,735,832號(hào)、美國(guó)專利第 6,805,683號(hào)、美國(guó)專利第5,372,582號(hào)、美國(guó)專利第5,106,365號(hào)、美國(guó)專利第4,694,832 號(hào)、美國(guó)專利第3,830,106號(hào)、美國(guó)專利第5,706,806號(hào)、PCT專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 07/048786、美國(guó)專利第7,008,398號(hào)、美國(guó)專利第5,002,054號(hào)、美國(guó)專利第6,607,511 號(hào)、美國(guó)專利第4,755,173號(hào)、美國(guó)專利第5,372,582號(hào)、美國(guó)專利第3,359,978號(hào)、美國(guó) 專利第6,572,566號(hào)、PCT專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 2008/056363。在采用微透析探針監(jiān)測(cè)血糖的寬范圍的申請(qǐng)中的一個(gè)關(guān)鍵問題是在實(shí)際血糖 水平的改變與這些改變值的感知之間的時(shí)間滯后。在基于微透析的代謝物監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的 透析液的時(shí)間線進(jìn)展，從引入微透析探針直到獲得一個(gè)測(cè)量結(jié)果，可用以下的通用術(shù)語 來描述擴(kuò)散時(shí)間所述透析液必須被呈現(xiàn)在微透析探針上暫停一段時(shí)間，在該時(shí)間段 內(nèi)足以從圍繞身體的液體中通過半透膜來吸收該代謝物，并達(dá)到平衡。傳輸時(shí)間所述透析液必須從探針被傳輸?shù)綔y(cè)量體積，所述代謝物濃度在該處
將被測(cè)量。反應(yīng)時(shí)間該時(shí)間取自在所述透析液中的代謝物與試劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的時(shí)間， 以便于測(cè)量代謝物的濃度。在這些成分中，反應(yīng)時(shí)間可被視為一個(gè)固定的時(shí)間延遲，該延遲不能被改變。 所述擴(kuò)散時(shí)間首要的是探針與膜的特性與探針的表面體積比的函數(shù)。所述傳輸時(shí)間是在 探針和測(cè)量在探針與測(cè)量體積之間、以及該擴(kuò)散的流速的所述系統(tǒng)的傳輸體積Vtl的函 數(shù)。在現(xiàn)有的系統(tǒng)中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超多的傳輸時(shí)間，這成為主要的難解問題，妨礙基于微 透析的監(jiān)測(cè)快速反應(yīng)葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的實(shí)施。在一個(gè)連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)中，最大流速是由在該探針內(nèi)所需要的擴(kuò)散時(shí)間來限定 的，優(yōu)選是同時(shí)便于插入與用于大的表面-體積比，該流速必須是足夠小以便確保在該 探針內(nèi)的透析液所需的暫停時(shí)間。這樣會(huì)導(dǎo)致延長(zhǎng)傳輸時(shí)間，從慢流速比的傳輸富含代 謝物的透析液直到相對(duì)較大的速度Vtl，從而導(dǎo)致相當(dāng)多的在測(cè)量上的時(shí)間滯后。雖然它對(duì)于減少傳輸體積Vtl以便縮短時(shí)間滯后具有一定優(yōu)勢(shì)，但目前的系統(tǒng)在 這方面只能獲得有限的成就。特別是，因?yàn)闇y(cè)量系統(tǒng)和探針通常不能作為一個(gè)單獨(dú)單元 來制造，從該探針到該測(cè)量體積的流動(dòng)路徑總是具有相當(dāng)大的長(zhǎng)度且包括一個(gè)連接器。 該連接器的存在通常需要相對(duì)較大規(guī)格的導(dǎo)管設(shè)置在連接部分的至少一側(cè)?，F(xiàn)有連接器的另一個(gè)缺點(diǎn)是樣品的一部分或者氣泡會(huì)臨時(shí)積聚在該連接器 中，尤其是出現(xiàn)在內(nèi)直徑發(fā)生變化的地方，這些滯留的樣品和氣泡會(huì)干擾液體流動(dòng)并產(chǎn) 生“死體積”。采用同心管的系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生類似的問題，這些同心管用于正向和反向的流動(dòng)，在這些管之間的環(huán)形管道會(huì)導(dǎo)致空氣泡臨時(shí)積聚在一側(cè)，當(dāng)液體由另一側(cè)流經(jīng)時(shí)， 因而產(chǎn)生死體積。在實(shí)際的血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的發(fā)展中的一個(gè)進(jìn)一步考慮因素是透析液所需要的體 積。尤其是對(duì)于安裝在身體上的系統(tǒng)，這些系統(tǒng)意圖以最小的侵入方式而日常穿戴在使 用者的身體上，透析液和試劑的存儲(chǔ)體積是受到非常大的限制。因此，減少探針的體積 是可取的，也就是減少傳輸體積，以便盡量減少所需要的透析液流動(dòng)速率。然而，對(duì)于 微透析探針的尺寸的減少，會(huì)帶來該探針的膜的扭結(jié)或扭曲等復(fù)雜情形，因而導(dǎo)致流動(dòng) 阻塞或者不可靠的測(cè)量結(jié)果。因此，有必要開發(fā)基于微透析探針的代謝物監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，該系統(tǒng)需可提供對(duì)血液 中代謝物水平的快速測(cè)量，并減少所需的透析液和試劑的流動(dòng)速率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是一種基于微透析探針用于監(jiān)測(cè)在血液中葡萄糖或其他代謝物的濃度的 方法與系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，提供了一種用于監(jiān)測(cè)在活體的體液中代謝物濃度的方法， 該方法包括以下步驟(a)提供監(jiān)測(cè)裝置，包括ω至少部分從可滲透代謝物的膜形成 的微透析探針，所述探針限定包含透析液的探針體積；(ii)具有測(cè)量體積的測(cè)量池；以 及(iii)從所述探針體積連接到所述測(cè)量體積的流動(dòng)途徑；(b)將所述探針帶入接觸所述 體液；(C)在擴(kuò)散期間保持零流量條件以致允許所述代謝物擴(kuò)散進(jìn)入在所述微透析探針內(nèi) 的透析液中；以及(d)產(chǎn)生透析液流動(dòng)以致攜帶一定量的透析液從所述探針體積沿著所 述流動(dòng)途徑進(jìn)入所述測(cè)量體積；其中，所述產(chǎn)生透析液流動(dòng)的步驟是這樣實(shí)施的以致所 述一定量的透析液在給定的傳輸時(shí)間內(nèi)從所述探針體積流通到所述測(cè)量體積，所述傳輸 時(shí)間不超過所述擴(kuò)散期間的25%。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，還提供了一種用于監(jiān)測(cè)在活體的體液中代謝物濃度的裝 置，所述裝置包括(a)用于帶入接觸所述體液的微透析探針，所述探針是至少部分從可 滲透代謝物的膜形成的，所述探針限定包含透析液的探針體積；(b)具有測(cè)量體積的測(cè) 量池；(c)從所述探針體積連接到所述測(cè)量體積的流動(dòng)途徑；以及(d)液體流動(dòng)控制器， 設(shè)置為控制透析液流經(jīng)所述探針體積和所述流動(dòng)途徑到所述測(cè)量體積，所述液體流動(dòng)控 制器是被配置為產(chǎn)生脈沖流動(dòng)模式，該流動(dòng)模式包括(i)零流量條件的擴(kuò)散期間以致允 許所述代謝物擴(kuò)散進(jìn)入在所述探針內(nèi)的透析液中；以及Gi)透析液流動(dòng)以致攜帶一定量 的透析液從所述探針體積沿著所述流動(dòng)途徑進(jìn)入所述測(cè)量體積；其中，所述液體流動(dòng)控 制器產(chǎn)生所述的透析液流動(dòng)以致所述一定量的透析液在給定的傳輸時(shí)間內(nèi)從所述探針體 積流通到所述測(cè)量體積，所述傳輸時(shí)間不超過所述擴(kuò)散期間的25%。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，所述傳輸時(shí)間是不超過所述擴(kuò)散期間的10%。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，所述零流量條件和所述透析液流動(dòng)是作為脈沖流動(dòng) 模式而反復(fù)產(chǎn)生的，而所述脈沖流動(dòng)模式的單個(gè)流體脈沖將所述一定量的透析液從所述 探針體積傳輸?shù)剿鰷y(cè)量體積。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，所述的從所述探針體積到所述測(cè)量體積的流動(dòng)途徑 的至少一部分是以包圍在一個(gè)層狀結(jié)構(gòu)的至少兩層之間的管道的形式來形成的。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，所述層狀結(jié)構(gòu)還包括試劑入口，以流體連接所述流 動(dòng)途徑，用于從所述探針導(dǎo)入與所述透析液相混合的試劑，比所述透析液先到達(dá)所述測(cè) 量體積。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，所述測(cè)量體積是包圍在所述層狀結(jié)構(gòu)的層之間。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，至少一個(gè)所述包圍所述測(cè)量體積的層是透明的層， 且所述裝置還包括光學(xué)傳感器，用于透過所述至少一個(gè)透明層而感知在所述測(cè)量體積內(nèi) 的流體的光學(xué)參數(shù)。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，所述探針包括一定長(zhǎng)度的柔性管，該管主要是從所 述可滲透所述代謝物的膜形成，所述柔性管的每端是以流體連接在所述層狀結(jié)構(gòu)的至少 一個(gè)層內(nèi)形成的孔。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，所述層狀結(jié)構(gòu)還包括插入孔，該孔對(duì)齊所述探針， 用于插入件的插入，以致在所述探針插入對(duì)象的身體期間支撐所述探針。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，所述裝置還包括插入件，所述插入件包括(a)具有 尖端和凹坑的細(xì)長(zhǎng)軸，該凹坑用于接納所述探針的一部分；以及(b)致動(dòng)元件，設(shè)置為 與所述細(xì)長(zhǎng)軸至少部分地共同延伸；其中，所述細(xì)長(zhǎng)軸和所述致動(dòng)元件是這樣配置的， 以致在所述細(xì)長(zhǎng)軸與所述致動(dòng)元件的第一相對(duì)位置，所述插入件使所述探針保持穿過生 物屏障插入組織的狀態(tài)，并且，當(dāng)所述致動(dòng)元件被放置在相對(duì)于所述細(xì)長(zhǎng)軸的位置時(shí)， 所述探針被釋放，因而允許所述插入件從所述組織中撤回，同時(shí)所述探針仍保持插入在 所述組織中。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，所述裝置還包括(a)光學(xué)傳感器，設(shè)置用于感知在 所述測(cè)量體積內(nèi)的流體的光學(xué)參數(shù)；以及(b)濃度計(jì)算器，可操作地連接到所述光學(xué)傳 感器；所述濃度計(jì)算器包括至少一個(gè)處理器；所述濃度計(jì)算器是被這樣配置以致推導(dǎo)在 零流量條件下在所述測(cè)量體積內(nèi)的流體的光學(xué)參數(shù)的變化率，并基于所述變化率的至少 一部分?jǐn)?shù)據(jù)計(jì)算在所述體液中的代謝物的濃度。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，還提供了一種用于監(jiān)測(cè)在活體的體液中代謝物濃度的裝 置，所述裝置包括(a)用于帶入接觸所述體液的微透析探針，所述探針是至少部分從可 滲透代謝物的膜形成的，所述探針限定包含透析液的探針體積；(b)具有測(cè)量體積的測(cè) 量池；以及(C)從所述探針體積連接到所述測(cè)量體積的流動(dòng)途徑；其中，所述的從所述 探針體積到所述測(cè)量體積的流動(dòng)途徑的至少一部分是以包圍在一個(gè)層狀結(jié)構(gòu)的至少兩層 之間的管道的形式來形成的。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，所述層狀結(jié)構(gòu)還包括試劑入口，以流體連接所述流 動(dòng)途徑，用于從所述探針導(dǎo)入與所述透析液相混合的試劑，比所述透析液先到達(dá)所述測(cè) 量體積。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，所述測(cè)量體積是包圍在所述層狀結(jié)構(gòu)的層之間。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，至少一個(gè)所述包圍所述測(cè)量體積的層是透明的層， 且所述裝置還包括光學(xué)傳感器，用于透過所述至少一個(gè)透明層而感知在所述測(cè)量體積內(nèi) 的流體的光學(xué)參數(shù)。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，所述探針包括一定長(zhǎng)度的柔性管，該管主要是從所 述可滲透所述代謝物的膜形成，所述柔性管的每端是以流體連接在所述層狀結(jié)構(gòu)的至少一個(gè)層內(nèi)形成的孔。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，所述層狀結(jié)構(gòu)還包括插入孔，該孔對(duì)齊所述探針， 用于插入件的插入，以致在所述探針插入對(duì)象的身體期間支撐所述探針。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，所述裝置還包括插入件，所述插入件包括(a)具有 尖端和凹坑的細(xì)長(zhǎng)軸，該凹坑用于接納所述探針的一部分；以及(b)致動(dòng)元件，設(shè)置為 與所述細(xì)長(zhǎng)軸至少部分地共同延伸；其中，所述細(xì)長(zhǎng)軸和所述致動(dòng)元件是這樣配置的， 以致在所述細(xì)長(zhǎng)軸與所述致動(dòng)元件的第一相對(duì)位置，所述插入件使所述探針保持穿過生 物屏障插入組織的狀態(tài)，并且，當(dāng)所述致動(dòng)元件被放置在相對(duì)于所述細(xì)長(zhǎng)軸的位置時(shí)， 所述探針被釋放，因而允許所述插入件從所述組織中撤回，同時(shí)所述探針仍保持插入在 所述組織中。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，還提供了一種用于設(shè)置微透析探針的方法，所述探針是用 于監(jiān)測(cè)在活體的體液中代謝物濃度的裝置的一部分，所述方法包括以下步驟(a)提供微 透析探針，包括一定長(zhǎng)度的柔性管，該管主要是從所述可滲透所述代謝物的膜形成， 所述柔性管具有第一端，以流體連接透析液的供應(yīng)；第二端，以流體連接測(cè)量池；以 及沿著所述管的長(zhǎng)度的恒定的內(nèi)部的橫截面；(b)以插入件接合所述探針，所述插入件 包括用于穿透生物屏障的尖端；以及用于支撐所述探針的至少一部分的探針支撐物； (c)以所述插入件穿過生物屏障將所述探針導(dǎo)入組織；以及(d)從所述組織中撤回所述插 入件，而留下所述柔性管至少部分地設(shè)置在所述組織內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，所述插入件包括(a)提供所述尖端并具有凹坑的細(xì) 長(zhǎng)軸，該凹坑用于接納所述探針的一部分；以及(b)致動(dòng)元件，設(shè)置為與所述細(xì)長(zhǎng)軸至 少部分地共同延伸；其中，當(dāng)所述細(xì)長(zhǎng)軸與所述致動(dòng)元件處于第一相對(duì)位置時(shí)，保持所 述探針與所述插入件的接合，并且，所述插入件從所述組織中撤回之前，所述致動(dòng)元件 被設(shè)置在相對(duì)于所述細(xì)長(zhǎng)軸的位置以致釋放所述探針的接合。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，還提供了一種用于設(shè)置微透析探針的系統(tǒng)，所述探針是用 于監(jiān)測(cè)在活體的體液中代謝物濃度的裝置的一部分，所述系統(tǒng)包括(a)微透析探針，包 括一定長(zhǎng)度的柔性管，該管主要是從所述可滲透所述代謝物的膜形成，所述柔性管具 有第一端，以流體連接透析液的供應(yīng)；第二端，以流體連接測(cè)量池；以及沿著所述管 的長(zhǎng)度的恒定的內(nèi)部的橫截面；(b)插入件，包括ω具有尖端和凹坑的細(xì)長(zhǎng)軸，該凹 坑用于接納所述探針的一部分；以及(ii)致動(dòng)元件，設(shè)置為與所述細(xì)長(zhǎng)軸至少部分地共 同延伸；其中，所述細(xì)長(zhǎng)軸和所述致動(dòng)元件是這樣配置的，以致在所述細(xì)長(zhǎng)軸與所述致 動(dòng)元件的第一相對(duì)位置，所述插入件使所述探針保持穿過生物屏障插入組織的狀態(tài)，并 且，當(dāng)所述致動(dòng)元件被放置在相對(duì)于所述細(xì)長(zhǎng)軸的位置時(shí)，所述探針被釋放，因而允許 所述插入件從所述組織中撤回，同時(shí)所述探針仍保持插入在所述組織中。附圖簡(jiǎn)要說明本發(fā)明在這里僅通過實(shí)施例的方式結(jié)合附圖來進(jìn)行說明，在附圖中

圖1是總體框圖，顯示了根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所構(gòu)建和操作的一種基于微透析探 針的代謝物監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。圖2和圖3分別是用于本發(fā)明所述的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的層狀結(jié)構(gòu)的立體的頂視圖和底 視圖。
圖4是圖2所示的層狀結(jié)構(gòu)的部分切開的立體視圖。圖5是圖2所示的層狀結(jié)構(gòu)的橫截面的立體視圖。圖6是圖5中指示為VI的區(qū)域的放大視圖，顯示了探針的連接。圖7是圖2所示的層狀結(jié)構(gòu)的爆炸分解圖。圖8是根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的方面所構(gòu)建和操作的微透析探針插入件的第一個(gè) 實(shí)施例的立體視圖。圖9和圖10分別是圖8中的探針插入件的放大的立體視圖，顯示了在非偏斜狀 態(tài)與偏斜狀態(tài)的尖端。圖11是圖8所示的探針插入件的頂視圖。圖12和13分別是圖11所示的插入件的橫截面示意圖，顯示在非偏斜狀態(tài)與偏 斜狀態(tài)的尖端。圖14是與微透析探針一起裝載的圖8-圖13所示的插入件的橫截面示意圖。圖15是與微透析探針一起裝載的微透析探針插入件的第二個(gè)實(shí)施例的全部的立 體示意圖。圖16是圖15所示的微透析探針的立體的放大視圖，顯示該探針接合在插入件 內(nèi)。圖17和圖18分別是非鎖狀態(tài)與鎖狀態(tài)的橫截面?zhèn)纫晥D，顯示該微透析探針插入 在插入件內(nèi)。圖19-21是圖15-圖18所示的插入件和探針的立體示意圖。圖22是單一元件的插入件的立體視圖，該插入件與所述微透析探針一起裝載。圖23是圖22的插入件的部分頂視圖，顯示了沖孔和探針槽口。圖24和圖25分別是在非裝載狀態(tài)與裝載狀態(tài)的圖23所示的插入件的橫截面的 側(cè)視圖。圖26和圖27是透光度圖，顯示對(duì)于一定數(shù)量的代謝物樣品，透光度與時(shí)間的函 數(shù)關(guān)系。圖28是應(yīng)用于將透光度測(cè)量值轉(zhuǎn)換為代謝物濃度值的算法的流程圖。優(yōu)選實(shí)施方式詳述本發(fā)明是基于微透析探針用于監(jiān)測(cè)在血液中的葡萄糖或其他代謝物的濃度的方 法與系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明所述的方法與系統(tǒng)的操作和原理將通過參考附圖以及所附的說明而 得到更好的理解。本發(fā)明包括多個(gè)主要方面，每個(gè)方面都確信在其自身權(quán)利上具有可專利的意 義，且這些方面更為優(yōu)選地用于協(xié)同配合，以致提供特別具有優(yōu)勢(shì)的結(jié)合，將變得更清 晰。本發(fā)明的第一個(gè)方面涉及脈沖流動(dòng)操作的一個(gè)特殊模式，它有效地顯著減少在代謝 物濃度測(cè)量上的時(shí)間滯后。本發(fā)明的第二個(gè)方面涉及該裝置的結(jié)構(gòu)，該裝置提供了非常 小體積的從探針到測(cè)量體積的流動(dòng)途徑。本發(fā)明的第三個(gè)方面涉及一種特別優(yōu)選的低體 積的微透析探針的結(jié)構(gòu)與技術(shù)，用于這樣設(shè)置，以致探針進(jìn)入身體組織內(nèi)。本發(fā)明的第 四個(gè)方面涉及用于推導(dǎo)代謝物的濃度，基于光學(xué)參數(shù)的改變率。這些方面的每個(gè)都將依 次進(jìn)行闡述。
系統(tǒng)概述在介紹本發(fā)明的這些方面之前，需要注意的是，本發(fā)明的多個(gè)方面將可被描述 在如圖1所示的用于監(jiān)測(cè)在活體的體液內(nèi)的代謝物的濃度的微透析系統(tǒng)的有關(guān)內(nèi)容中。 總的來說，本發(fā)明的實(shí)施例包括一個(gè)微透析探針10，該探針式從可透過正被討論的代謝 物的膜的至少一部分來形成的。一個(gè)流動(dòng)途徑12從探針體積連接到具有測(cè)量體積的測(cè)量 池14。在使用時(shí)，該探針被導(dǎo)入對(duì)象的組織16中，且一定量的透析液從一個(gè)透析液貯液 器18供應(yīng)到該探針，在該處，探針透過膜從周圍的體液中吸收代謝物。該透析液是沿著 流動(dòng)途徑12被帶到測(cè)量池14，在透析液中的代謝物的濃度在測(cè)量池14中被確定，并推導(dǎo) 出在體液中的代謝物的濃度。任何合適的技術(shù)都可被用于確定到達(dá)該測(cè)量池的透析液的 代謝物含量，例如多種熟知的光學(xué)和電學(xué)技術(shù)。根據(jù)特別優(yōu)選的方式，可以基于一個(gè)光 學(xué)傳感器20來感知從透析液與試劑(來自試劑儲(chǔ)液器22)的混合導(dǎo)致的顏色改變，從而 進(jìn)行測(cè)量，但本發(fā)明并不限于采用這里所介紹的技術(shù)。所述透析液到探針10的流動(dòng)，所述試劑到流動(dòng)途徑12的流動(dòng)，用于與富含代謝 物的透析液混合，都是由流動(dòng)控制機(jī)構(gòu)24來控制的。所述透析液與試劑在流動(dòng)途徑12 內(nèi)混合，然后進(jìn)入測(cè)量池14，替換之前作為樣品的流體，這些樣品流體排出到流體傾倒 處26。流動(dòng)控制機(jī)構(gòu)24可以是任意合適的流動(dòng)控制機(jī)構(gòu)，包括但不限于本領(lǐng)域所熟知的 各種主動(dòng)容積泵系統(tǒng)，以及各種控制來自壓力儲(chǔ)存罐的流體的閥裝置。所述流動(dòng)控制機(jī) 構(gòu)的一個(gè)特別優(yōu)選但不作為限制的例子可以在PCT專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 2008/056363中找 到，該專利申請(qǐng)?jiān)诖苏w引入展示在這里。流動(dòng)控制機(jī)構(gòu)24的操作，以及來自光學(xué)傳感器20的輸出數(shù)據(jù)的處理，通常都是 由結(jié)合濃度計(jì)算器28的控制單元來控制，該計(jì)算器包括處理器30，雖然這些功能可以分 開實(shí)現(xiàn)。對(duì)裝置的控制和/或?qū)ν茖?dǎo)的代謝物濃度值的輸出，通常都是通過本地或遠(yuǎn)程 用戶界面32來進(jìn)行的。此外，可選地，該裝置可直接接上另一個(gè)裝置，例如藥物輸送裝 置，該裝置輸入所述代謝物濃度的測(cè)量值。為了簡(jiǎn)明起見，本說明書將集中描述本發(fā)明的不同方面的確信與本發(fā)明的創(chuàng)新 方面有關(guān)的特征。本領(lǐng)域所熟知的附加技術(shù)細(xì)節(jié)以及與本發(fā)明的創(chuàng)新方面并不特定直接 相關(guān)的內(nèi)容，將不再詳細(xì)描述，它們可在前面所列的專利公開文件中找到，例如前面在 本文的背景部分所提到的WO 2008/056363。脈沖操作根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，前述的由于輸送時(shí)間而導(dǎo)致的時(shí)間滯后的問題可以通 過采用脈沖的透析液流動(dòng)而改善，該脈沖體積是與所述系統(tǒng)體積相配合的。特別地，在 一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，在擴(kuò)散期間保持零流量條件以致允許代謝物擴(kuò)散進(jìn)入在微透析探針 內(nèi)的透析液中。然后，由流體流動(dòng)控制器(典型的是在控制單元28的控制下進(jìn)行操作的 流動(dòng)控制機(jī)構(gòu)24)產(chǎn)生一個(gè)透析液流動(dòng)，以便帶動(dòng)一定量的透析液從探針體積沿著流動(dòng) 途徑到達(dá)測(cè)量體積。根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面的特別優(yōu)選的實(shí)施例，該透析液流動(dòng)是以這 樣的方式產(chǎn)生的以致所需量的透析液在不超過所述擴(kuò)散期間的25%的傳輸時(shí)間內(nèi)流經(jīng)探 針體積到測(cè)量體積。典型地，該傳輸時(shí)間是占所述擴(kuò)散期間的非常小的比例，優(yōu)選是低 于10%，更優(yōu)選是低于5%。優(yōu)選地，總的傳輸時(shí)間是不超過半分鐘，更優(yōu)選地，不超 過10秒。更優(yōu)選地，所述一定量的透析液從探針10到測(cè)量池14的整體傳輸時(shí)在一個(gè)脈沖流動(dòng)模式的一個(gè)單獨(dú)脈沖中獲得的。然后，重復(fù)進(jìn)行這個(gè)脈沖流動(dòng)模式，每次脈沖增 加新鮮的透析液到探針，同時(shí)將富含代謝物的透析液從探針帶到測(cè)量體積，而每次擴(kuò)散 期間都使得代謝物擴(kuò)散進(jìn)入在探針內(nèi)的透析液中，同時(shí)確定在樣品中到達(dá)測(cè)量體積的代 謝物濃度。需要注意的是，這個(gè)方法顯著地區(qū)別于應(yīng)用于微透析探針系統(tǒng)的傳統(tǒng)方法的連 續(xù)流動(dòng)，或者假的連續(xù)流動(dòng)。正如在背景技術(shù)中詳細(xì)描述的內(nèi)容，在一個(gè)連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng) 中，流速必須是足夠小的以便確保在探針內(nèi)的透析液的足夠的停留時(shí)間。這樣天然地導(dǎo) 致樣品緩慢地傳輸?shù)綔y(cè)量池。即使在傳統(tǒng)的脈沖流動(dòng)系統(tǒng)中，脈沖體積通常是小于所述 的流通途徑體積，因而引起如同連續(xù)流動(dòng)實(shí)施方式那樣的相同局限性。與之相反，根據(jù) 本發(fā)明的這個(gè)方面，透析液的樣品室快速地從探針帶入用于代謝物含量測(cè)量的測(cè)量池， 因而使得在取樣和測(cè)量之間的延遲最小化，不依賴于在探針的透析液中從周圍組織中吸 收代謝物所需的擴(kuò)散時(shí)間。需要注意的是，所需的脈沖體積是需要取代部分的流動(dòng)體積或者所有的探針體 積，以致將所需量的透析液輸送進(jìn)入測(cè)量體積。該“所需量”是指當(dāng)以想要的比例 與試劑混合時(shí)，來自探針的至少一部分流體樣品與試劑的混合物是足以充滿該測(cè)量體積 的。本發(fā)明的這個(gè)方面的進(jìn)一步優(yōu)點(diǎn)是所采用的透析液的體積可以被減少。特別 地，在所述的脈沖系統(tǒng)中，當(dāng)需要進(jìn)行一個(gè)測(cè)量時(shí)，僅需要一個(gè)脈沖。在脈沖之間，透 析液可保留在探針內(nèi)，無論想要的擴(kuò)散期間有多長(zhǎng)，優(yōu)選地接近和/或保持與周圍體液 的平衡，準(zhǔn)備通過下一次脈沖傳輸?shù)綔y(cè)量體積。這樣與連續(xù)流動(dòng)方案形成鮮明對(duì)照，在 連續(xù)流動(dòng)方案中，測(cè)量的反應(yīng)時(shí)間與透析液的使用率是沖突的因素；只有在測(cè)量中較慢 的反應(yīng)時(shí)間的消耗的情形下，才可使透析液流速降低。關(guān)于本發(fā)明的脈沖流動(dòng)，顯然可見所需的脈沖體積可以被劃分為兩個(gè)或更多 的脈沖，以快速輪流的方式傳遞，或者具有顯著波期的延長(zhǎng)的脈沖，都不會(huì)脫離本發(fā)明 的范圍，只要總體傳輸時(shí)間是短的(優(yōu)選低于25%，更優(yōu)選低于10%，特別優(yōu)選低于 5%),與在探針內(nèi)的零流動(dòng)擴(kuò)散期間相比。這樣，本發(fā)明的這個(gè)方面的流動(dòng)模式優(yōu)選地包括在所述透析液在探針內(nèi)接近 代謝物濃度與周圍體液的平衡的期間的零流動(dòng)擴(kuò)散期間；以及在足夠流量被驅(qū)動(dòng)通過本 系統(tǒng)傳遞所需量的透析液進(jìn)入測(cè)量體積期間的傳輸流動(dòng)期間，與如果需要的合適量的試 劑相混合。該傳輸流動(dòng)期間優(yōu)選地是低于所述擴(kuò)散期間的25%，更優(yōu)選地低于10%，特 別優(yōu)選地低于5%，更優(yōu)選地不超過半分鐘，特別優(yōu)選地是在約10秒內(nèi)。如上所述，本發(fā)明在這里所描述的多種不同方面是確信為每個(gè)方面均明顯具有 可專利性。然而，這里需要指出的在這些不同方面之間的特定的相互配合的方面。首先，根據(jù)本發(fā)明的前面所述的方面，所述脈沖體積需要將一定量的透析液從 探針帶到測(cè)量池，這是所述流動(dòng)途徑的體積的直接功能。為了使所用的透析液的量最小 化，盡可能地使所述流動(dòng)途徑的體積最小化。為此，參考圖2-7的下面描述的層狀結(jié)構(gòu) 和相應(yīng)的探針結(jié)構(gòu)是特別具有優(yōu)勢(shì)的。圖2-7所示的探針結(jié)構(gòu)通常需要對(duì)應(yīng)的方法和裝置來設(shè)置該探針。這樣的方法 與裝置的不同優(yōu)選的實(shí)施方式將接著參考圖8-25來討論。
最后，需要注意的是，透析液樣品從探針到測(cè)量池的快速傳輸使得可采用基于 在測(cè)量池中的流體的光學(xué)特性的變化率的測(cè)量技術(shù)。這樣的技術(shù)通常對(duì)于連續(xù)或快速 脈沖系統(tǒng)并不是可行的。采用變化率的測(cè)量技術(shù)將允許在反應(yīng)完成之前推導(dǎo)代謝物的濃 度，或者甚至在不提供足夠試劑以完成反應(yīng)的條件下推導(dǎo)代謝物的濃度，因而進(jìn)一步降 低了所述代謝物濃度的測(cè)量的滯后。本發(fā)明的多種附加方面將依次進(jìn)行描述。層狀裝置結(jié)構(gòu)根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步方面，特定實(shí)施例提供了一種代謝物監(jiān)測(cè)裝置，在該裝置 中，將微透析探針連接到測(cè)量系統(tǒng)，獲得非常低的體積，以致在特定優(yōu)選的實(shí)施例中， 在探針導(dǎo)管與測(cè)量單元的混合管道之間的流動(dòng)途徑的體積使不超過約1毫升。為此，從 探針體積到測(cè)量體積的至少一部分流動(dòng)途徑是以包圍在一個(gè)層狀結(jié)構(gòu)的至少兩層之間的 管道來形成的。更優(yōu)選地，在探針與測(cè)量裝置之間采用不可分離的連接器?，F(xiàn)在參考圖2-7，它們顯示了標(biāo)記為34的結(jié)構(gòu)的實(shí)施例，顯示出探針10、流動(dòng) 途徑12、測(cè)量池14和光學(xué)傳感器20的結(jié)合實(shí)施方式的特別優(yōu)選的特征。特別參考圖7 的爆炸分解圖，可見，結(jié)構(gòu)34是由一定數(shù)量的層組成，在本例中是五層，它們限定了流 動(dòng)管道的模式。在這里所示的實(shí)施例中，流動(dòng)管道是由管道層36、38的至少一層內(nèi)的切 割為通槽與由封閉層40、42、44上、下封閉形成的管道。在另外的實(shí)施例中，管道可以 是僅穿過一個(gè)管道層的厚度的一部分來切割，并由單個(gè)密封層的附加來包圍，正如本領(lǐng) 域普通技術(shù)人員所能清楚了解的那樣。在這里所示的特別但不限制的實(shí)施例中，對(duì)于結(jié)構(gòu)34的流體連接是以三個(gè)端口 來提供的，每個(gè)端口帶有可穿破的隔膜封口 46(在圖5和圖7中可見)，由端口塊47支撐 在合適位置。第一端口 48是用于透析液的入口，第二端口 50是用于試劑的入口，而端 口 52提供了對(duì)于流體傾倒的出口。正如圖5所示，透析液從端口 48起，穿過在每層對(duì)齊的孔，到達(dá)探針10，這里 被實(shí)施為細(xì)長(zhǎng)中空纖維(一定長(zhǎng)度的柔性管)，主要(典型地，完全)從可滲透代謝物的 膜制成。所述柔性管的每一端是以流體密封方式直接連接到層40。通過插入超長(zhǎng)的探 針管，延伸向上穿過在層40內(nèi)的孔，并包圍帶有密封膠54(見圖6)的管的基底。在設(shè) 置該密封膠后，超長(zhǎng)的管被割下，只留下探針10的各個(gè)末端，密封到層40的對(duì)應(yīng)的孔。 提供較低的密封圈55，以便提供一定程度的支撐和對(duì)于探針10的保護(hù)。在透析液已經(jīng)在探針體積保留了合適的擴(kuò)散期間之后，下一個(gè)脈沖的透析液通 過探針10與層40在孔56 (見圖4和圖7)的連接并沿著流動(dòng)途徑12替代富含代謝物的透 析液。同時(shí)，相應(yīng)的想要比例的試劑從端口 50被導(dǎo)入，該端口 50通過對(duì)齊的孔連接到 試劑供應(yīng)管道58，該管道58輸送試劑到流動(dòng)途徑內(nèi)與透析液混合。該混合液是由正在 合并的透析液/試劑脈沖來替代的，直至它達(dá)到并充滿測(cè)量池14，包圍在密封層40和44 之間。在測(cè)量(如下所述)之后，并當(dāng)在探針中的下一個(gè)樣品的擴(kuò)散期已經(jīng)完成時(shí)，無 論是立即還是在下一個(gè)脈沖期間，下一個(gè)脈沖的流體流動(dòng)攜帶舊的樣品從測(cè)量池14沿著 流出管道50通過出口 52，該流出管道是限定在層38與在層42與層44之間的密封。正如前面所述，用于測(cè)量所述代謝物濃度的特別優(yōu)選的技術(shù)是通過光學(xué)傳感。 在優(yōu)選但不限制的實(shí)施例中，由于在代謝物與試劑之間的顏色改變而對(duì)光的吸收可被檢測(cè)到。在這里圖解的優(yōu)選實(shí)施例中，通過實(shí)施層40、44的至少一層包圍作為透明層的測(cè) 量體積14來獲得這個(gè)光學(xué)傳感，也就是，在與該顏色改變的測(cè)量相關(guān)的波長(zhǎng)的至少一個(gè) 范圍內(nèi)發(fā)射高比例的光線。在這里所示的例子中，包括層40和層44都是實(shí)施作為透明 層。照明源62 (例如，一個(gè)LED燈)被設(shè)置在對(duì)齊測(cè)量池14的層40的較低表面，而光 學(xué)傳感器20被設(shè)置在也適當(dāng)對(duì)齊的層44的較高表面。值得欣賞的是，結(jié)構(gòu)34可采用寬范圍的不同材料來被實(shí)施。所述透明層可以是 多種透明聚合物層或者玻璃層。管道層36和38可以有利地由易于加工或安裝的材料來 制成，以便提供所需要的細(xì)長(zhǎng)管道，這些材料可以是不同種類的聚合物或者金屬。簡(jiǎn)單 地說，這些材料應(yīng)該對(duì)透析液、試劑和代謝物是惰性的，并應(yīng)該適用于醫(yī)療設(shè)備中。然 而，除了用于制造所述探針自身以及其他接觸皮膚的基底面的材料之外，其他材料并不 需要時(shí)完全“生物相容性”的。正如已經(jīng)清楚說明的，在所述裝置監(jiān)測(cè)代謝物的操作過程中，探針10是被設(shè)計(jì) 為在對(duì)象的體內(nèi)組織中作為自由站立的探針來設(shè)置的。適用于在體內(nèi)設(shè)置中空纖維探針 的多種插入件，將在下面進(jìn)行討論。為了便于它們的使用，層狀結(jié)構(gòu)34優(yōu)選地提供一個(gè) 插入孔64，該孔對(duì)齊探針10，用于插入件的插入，在圖2、圖3、圖5和圖7中的插入件 顯示為針66，以便在探針插入對(duì)象的體內(nèi)期間支撐所述探針。探針插入件正如前面所討論的，這里描述的監(jiān)測(cè)代謝物的裝置的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例采用單獨(dú) 站立的柔性探針10，該探針設(shè)置在對(duì)象的組織內(nèi)。探針10通過硬插入器被插入穿過皮膚 進(jìn)入對(duì)象的皮膚中，該硬插入器在插入期間支撐該探針10，在撤出該插入機(jī)構(gòu)之后將探 針10保留插入到想要的設(shè)置深度。為便于正確的設(shè)置該探針10，本發(fā)明的特定優(yōu)選實(shí)施 例采用一種插入件，該插入件包括細(xì)長(zhǎng)的軸，該軸具有尖端以及用于容納所述探針的一 部分的凹坑，并包括致動(dòng)元件，設(shè)置為與所述細(xì)長(zhǎng)軸至少部分地共同延伸。該細(xì)長(zhǎng)軸和 致動(dòng)元件是這樣優(yōu)選地配置的，以致在該細(xì)長(zhǎng)軸與致動(dòng)元件的第一相對(duì)位置，插入件使 探針保持穿過生物屏障插入組織的狀態(tài)，并且，當(dāng)致動(dòng)元件被放置在相對(duì)于細(xì)長(zhǎng)軸的位 置時(shí)，探針被釋放，因而允許插入件從組織中撤回，同時(shí)探針仍保持插入在組織中。圖8至圖14顯示了插入機(jī)構(gòu)500的第一個(gè)非限制性示例中，該插入機(jī)構(gòu)500包 括細(xì)長(zhǎng)軸504，實(shí)施為管的形式；穿透性尖端506，用于刺透皮膚和組織；斜端508， 用于接納探針10的槽510 (在圖14中更清楚地顯示)，以及推桿512，用作致動(dòng)元件，用 于從插入管504中釋放探針10。在一個(gè)非限制性示例中，穿透性尖端506是實(shí)施為由單個(gè) 斜角形成的尖端，但需要明確的是，由兩個(gè)斜角形成的尖端或者由錐角形成的突出點(diǎn)也 都包括在本發(fā)明的任意實(shí)施例的范圍內(nèi)。槽510被設(shè)置為穿過斜端508，以致將斜端508 分成兩個(gè)斜面514和516。在一個(gè)非限制性示例中，在槽510的側(cè)面的軸504的一部分是 回復(fù)偏置以承受軸504的另一部分，以便支撐斜面516。在穿入病人的身體組織期間，這 個(gè)偏置避免組織陷入槽510中，并協(xié)助探針10在放置之前保留在槽510內(nèi)。顯然，通過 相對(duì)于第一部分偏置第二部分，或者一起偏置兩個(gè)部分，可獲得類似的效應(yīng)。槽510是 這樣設(shè)置的，以保持接頭尖端510的結(jié)構(gòu)完整性，且在非限制性示例中具有3-4毫米的深 度。推桿512被設(shè)置在插入管腔514內(nèi)，處于供軸自由運(yùn)動(dòng)的方式。在設(shè)置之前，探針10被插入槽510，通過槽510的兩側(cè)一起封閉而被保留，和/或通過在該探針纖維內(nèi)保持輕微張力而被保留。然后，手動(dòng)或者通過任意合適的自動(dòng)插 入機(jī)構(gòu)將攜帶探針10的插入機(jī)構(gòu)500插入對(duì)象的體內(nèi)。在獲得想要的設(shè)置深度之前，推桿512是相對(duì)于軸504軸向推進(jìn)的(通過推進(jìn)推 桿512，或者撤回軸504，或者通過結(jié)合這些運(yùn)動(dòng)的方式)，以致打開槽510的兩側(cè)，并促 使探針10脫離槽。因此，在探針10脫離槽510之后，軸504可進(jìn)一步縮回，并與推桿 512—起從組織中撤回，或者跟隨推桿512從組織中撤回，在它們之后不拉出探針10。需要注意的是，前述的運(yùn)動(dòng)順序可以通過對(duì)軸504和推桿512的后部進(jìn)行合適的 手動(dòng)操作，或者通過任意合適的機(jī)構(gòu)來機(jī)械化操作，這些都是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所清 楚的。在一個(gè)非限制性示例中，插入管504可以從26或27規(guī)格的不銹鋼注射針中制 成，合適地加工以制成槽510，并授予上述的回復(fù)偏置，而推桿512被實(shí)施為合適尺寸的 釘銷，典型地由類似材料制成，插入在中空針的管腔內(nèi)?，F(xiàn)在參考圖15-21，這些圖顯示了探針插入件600的第二個(gè)非限制性示例，該 插入件包括具有插入管穿透性尖端605的插入管602;以及用于保持探針10的支撐桿 612，該桿具有支撐桿穿透性尖端606。支撐桿612以供軸自由運(yùn)動(dòng)的方式被設(shè)置在管腔 608內(nèi)，并可操作地確保核釋放在管腔608內(nèi)的探針10。在放置之前，探針10的遠(yuǎn)環(huán)通過在插入管壁614的一個(gè)開口被插入管腔608 內(nèi)，正如在圖16中清晰所示。支撐桿612被放置在管腔608內(nèi)，以致確保探針10在插 入管602內(nèi)，正如圖15-17所示。支撐桿612優(yōu)選地是以所示的低摩擦力套筒的方式來 提供，有助于將支撐桿612的中心保持在插入管602內(nèi)。當(dāng)插入管602插入穿透對(duì)象的 身體到達(dá)想要的組織深度時(shí)，保持這樣的配置。在插入身體期間，探針10的剩余長(zhǎng)度將 被設(shè)置在與插入管602基本平行的方向；每個(gè)長(zhǎng)度被設(shè)置在插入管602的相對(duì)側(cè)，以使探 針拖拉產(chǎn)生的損傷可能性最小化。在插入管602已經(jīng)到達(dá)想要的組織深度時(shí)，插入管602 與支撐桿612的相對(duì)軸置換釋放出保留的探針10，正如圖20所示。然后，插入管602和 支撐桿612可被順序地撤出，而無需在它們之后拖拉探針10，因此留下探針10設(shè)置在病 人體內(nèi)的想要的位置和深度(見圖21)。需要注意的是，支撐桿612可選地被實(shí)施為一個(gè)實(shí)心軸。更優(yōu)選地，支撐桿612 的端部被實(shí)施為帶有斜的尖端，以補(bǔ)足插入管602的斜的尖端部分，因而有助于避免在 穿透期間由該插入管從組織塊中穿出。需要明確的是，支撐桿612不需要尖銳的尖端， 而不同形式的支撐桿都可被應(yīng)用以獲得類似的功能。最后關(guān)于插入件，雖然前述的帶有保留和釋放機(jī)構(gòu)的插入件的例子可被確信為 具有特別優(yōu)勢(shì)，仍需要注意的是，簡(jiǎn)單的單個(gè)元件插入件也可用于將探針10插入對(duì)象的 體內(nèi)，這樣的方式也落入本發(fā)明的不同方面的范圍之內(nèi)。圖22-25顯示了適用于根據(jù)本 發(fā)明的教導(dǎo)的用途的單個(gè)元件插入件650。帶有合適形狀的凹坑652，在插入期間將支撐 探針10，插入件650的軸旋轉(zhuǎn)可被附加協(xié)助將探針10從該凹坑中釋放出來，以致插入件 650能被撤回，留下探針10設(shè)置在該組織中。變化率測(cè)量本發(fā)明揭示了一個(gè)附加特征，基于所述代謝物與試劑的反應(yīng)速率，直接將在測(cè) 量池中流體的光學(xué)參數(shù)測(cè)量值轉(zhuǎn)換為代謝物濃度值。
需要注意的是，在該這點(diǎn)上，傳統(tǒng)系統(tǒng)必須基于最終濃度進(jìn)行上述轉(zhuǎn)換，與所 揭示的反應(yīng)速率相對(duì)。這個(gè)必要性是傳統(tǒng)的流動(dòng)配置的結(jié)果，在該配置中，系統(tǒng)的流體 是處于連續(xù)流動(dòng)的狀態(tài)，或者由重復(fù)流動(dòng)脈沖導(dǎo)致的有效的連續(xù)流動(dòng)中，盡管在每次脈 沖之間有短暫的滯后。受到在第一給出時(shí)間的照度測(cè)量影響所給出的流體體積并不等于 受到照明一段時(shí)間之后的第二照度測(cè)量的流體體積，因?yàn)槊總€(gè)體積是流經(jīng)該測(cè)量池的。 基于變化率的光學(xué)測(cè)量需要單個(gè)體積的樣品受到在兩個(gè)不同階段的反應(yīng)的照明的測(cè)量。 在脈沖之間的擴(kuò)散期間，所揭示的脈沖的流動(dòng)系統(tǒng)在測(cè)量池14中留下單個(gè)樣品，因此 在反應(yīng)進(jìn)程中允許有足夠時(shí)間來進(jìn)行多個(gè)對(duì)于透析液_試劑混合物的光學(xué)特性改變的測(cè) 量，因而允許基于反應(yīng)速率來確定代謝物的濃度。用于確定代謝物濃度的光學(xué)特性的變化率的應(yīng)用，可在一些實(shí)施例中提供明顯 的優(yōu)勢(shì)。例如，反應(yīng)速率的應(yīng)用可使得更快速地確定代謝物濃度的測(cè)量，因?yàn)樗恍枰?等待該反應(yīng)達(dá)到完成。而且，該反應(yīng)速率可被用于確定代謝物濃度，即使當(dāng)試劑并不足 夠時(shí)所說有的代謝物發(fā)生反應(yīng)時(shí)。這樣允許本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施例來應(yīng)用減少量的 試劑，與理論上指定的用于濃度測(cè)量的完全反應(yīng)的量相比，本發(fā)明所用試劑與透析液的 比例變小。如此減少的量具有極大的實(shí)際重要性，可進(jìn)一步減少流體儲(chǔ)液器的體積，對(duì) 于安裝在身體上的代謝物監(jiān)測(cè)裝置，通常要攜帶該儲(chǔ)液器。這樣，在實(shí)際條件下，本發(fā)明的這個(gè)方面的特別的非限制性示例優(yōu)選地允許在 透析液樣品與試劑混合之后進(jìn)行低于一分鐘的光學(xué)測(cè)量，因而消除了習(xí)慣上采用傳統(tǒng)系 統(tǒng)相關(guān)聯(lián)的完全代謝物反應(yīng)所需要的10分鐘。而且，因?yàn)樵摐y(cè)量是在代謝物與試劑完全 反應(yīng)之前進(jìn)行的，送入本系統(tǒng)的試劑的量減少了 100倍，樣品量減少了約25倍，因而極 大地便于將系統(tǒng)最小化。固定量的約25倍樣品體積的試劑是與樣品進(jìn)入測(cè)量池14中混合的。在一個(gè)非 限制性示例中，應(yīng)用了在約505nm波長(zhǎng)可產(chǎn)生顏色的葡萄糖顏色試劑。這樣的試劑是已 商業(yè)化的，可從RAICHEM公司(美國(guó)加州圣地亞哥)中購(gòu)得，目錄號(hào)為80038?，F(xiàn)在參考圖5，由照明源62產(chǎn)生的可見光-近紅外光(VIS-NIR)范圍內(nèi)的電磁 輻射來照射在測(cè)量池14中的流體。光學(xué)傳感器20測(cè)量穿透樣品的輻射。該透析液與試 劑的混合物的總體積以及它們的比例是恒定的，以致顯著影響顏色產(chǎn)生反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)的 非固定因素僅是在該透析液中的葡萄糖含量。在一個(gè)非限制性示例中，處理器30應(yīng)用一 個(gè)算法從透光度數(shù)據(jù)推導(dǎo)葡萄糖或者任意其他代謝物的濃度值，這將做進(jìn)一步討論。圖26和圖27都是透光度圖表，顯示了穿透所述透析液/試劑混合物的輻射能的 量與時(shí)間成函數(shù)關(guān)系，對(duì)于送入測(cè)量池14的樣品的每個(gè)離散的體積。如圖所示，在一個(gè) 非限制性示例中，每4分鐘將新樣品傳送進(jìn)入測(cè)量池14，而光學(xué)傳感器20被配置為每秒 測(cè)量透光值。當(dāng)代謝物與試劑反應(yīng)時(shí)，混合物的顏色變暗，透光度降低。該透光度的變 化率是對(duì)應(yīng)的代謝物含量的濃度的指示；更多的代謝物含量產(chǎn)生相應(yīng)更快速的變化率?？偟膩碚f，所述代謝物濃度是通過以下步驟進(jìn)行確定的識(shí)別被測(cè)量的新進(jìn)流 體樣品，推導(dǎo)有代表性的透光度值，計(jì)算透光度的變化率，將透光度的變化率轉(zhuǎn)換為葡 萄糖含量值。現(xiàn)在參考圖27和圖28，在f(0)點(diǎn)的透光度值表示在對(duì)于前一個(gè)樣品進(jìn)行一系列 測(cè)量的完成時(shí)的透光度值。由f(n)點(diǎn)表示的透光度的突然增加表明透析液/試劑混合物的新樣品已經(jīng)到達(dá)測(cè)量池14。因此，在圖28的流程圖中，算法測(cè)量該透光度(步驟 850)，以及檢測(cè)在f(0)與f(n)之間的透光度差異是否超過預(yù)定的極限(步驟855)，因而 開始新一輪測(cè)量。當(dāng)開始新一輪測(cè)量時(shí)，算法開始于定時(shí)一個(gè)延遲時(shí)間段I (步驟860)， 以確保舊樣品已經(jīng)被新樣品完全替換。在延遲時(shí)間段^的末段，該算法記錄預(yù)定數(shù)量的 透光度測(cè)量值(步驟865)，并計(jì)算和記錄它們的平均值(步驟870)，然后開始第二次定 時(shí)時(shí)間段a2 (步驟875)。在第二延時(shí)時(shí)間段a2的末段，該算法在步驟880記錄第二組預(yù) 定數(shù)量的透光度測(cè)量值，并在步驟885計(jì)算和記錄它們的平均值?；谶@兩個(gè)平均值， 該uanfa計(jì)算出透光度的變化率(步驟890)。然后，基于本領(lǐng)域已知的透光度與代謝物 的關(guān)系，該算法應(yīng)用所測(cè)量的變化率來推導(dǎo)體液中的代謝物濃度(步驟895)，典型地， 結(jié)合來自在使用之前進(jìn)行的初始校準(zhǔn)程序的數(shù)據(jù)，這也是本領(lǐng)域所熟知的。需要注意的是，前述的用于確定透光度的變化率的技術(shù)僅是一個(gè)特殊實(shí)施例， 而有其他技術(shù)也可被采用，例如對(duì)于測(cè)量值的最適合的多項(xiàng)式函數(shù)。而且，該算法對(duì)于 不同情形都可非常容易地被采用，包括反射光裝置。需要明確的是，上面所述的內(nèi)容僅是試圖作為實(shí)施例，而有許多其他實(shí)施例都 是可行的，它們都包括在本發(fā)明所附的權(quán)利要求所定義的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種用于監(jiān)測(cè)在活體的體液中代謝物濃度的方法，該方法包括以下步驟(a)提供監(jiān)測(cè)裝置，包括ω至少部分從可滲透代謝物的膜形成的微透析探針，所述探針限定包含透析液的探 針體積；(ii)具有測(cè)量體積的測(cè)量池；以及(iii)從所述探針體積連接到所述測(cè)量體積的流動(dòng)途徑；(b)將所述探針帶入接觸所述體液；(C)在擴(kuò)散期間保持零流量條件以致允許所述代謝物擴(kuò)散進(jìn)入在所述微透析探針內(nèi)的 透析液中；以及(d)產(chǎn)生透析液流動(dòng)以致攜帶一定量的透析液從所述探針體積沿著所述流動(dòng)途徑進(jìn)入 所述測(cè)量體積；其中，所述產(chǎn)生透析液流動(dòng)的步驟是這樣實(shí)施的以致所述一定量的透析液在給定的 傳輸時(shí)間內(nèi)從所述探針體積流通到所述測(cè)量體積，所述傳輸時(shí)間不超過所述擴(kuò)散期間的 25%。
2.一種用于監(jiān)測(cè)在活體的體液中代謝物濃度的裝置，所述裝置包括(a)用于帶入接觸所述體液的微透析探針，所述探針是至少部分從可滲透代謝物的膜 形成的，所述探針限定包含透析液的探針體積；(b)具有測(cè)量體積的測(cè)量池；(c)從所述探針體積連接到所述測(cè)量體積的流動(dòng)途徑；以及(d)液體流動(dòng)控制器，設(shè)置為控制透析液流經(jīng)所述探針體積和所述流動(dòng)途徑到所述測(cè) 量體積，所述液體流動(dòng)控制器是被配置為產(chǎn)生脈沖流動(dòng)模式，該流動(dòng)模式包括ω零流量條件的擴(kuò)散期間以致允許所述代謝物擴(kuò)散進(jìn)入在所述探針內(nèi)的透析液中；以及( )透析液流動(dòng)以致攜帶一定量的透析液從所述探針體積沿著所述流動(dòng)途徑進(jìn)入所述 測(cè)量體積；其中，所述液體流動(dòng)控制器產(chǎn)生所述的透析液流動(dòng)以致所述一定量的透析液在給定 的傳輸時(shí)間內(nèi)從所述探針體積流通到所述測(cè)量體積，所述傳輸時(shí)間不超過所述擴(kuò)散期間 的 25%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的發(fā)明，其特征在于所述傳輸時(shí)間是不超過所述擴(kuò)散期 間的I0%o
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的發(fā)明，其特征在于所述零流量條件和所述透析液流動(dòng) 是作為脈沖流動(dòng)模式而反復(fù)產(chǎn)生的，而所述脈沖流動(dòng)模式的單個(gè)流體脈沖將所述一定量 的透析液從所述探針體積傳輸?shù)剿鰷y(cè)量體積。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的發(fā)明，其特征在于所述的從所述探針體積到所述測(cè)量 體積的流動(dòng)途徑的至少一部分是以包圍在一個(gè)層狀結(jié)構(gòu)的至少兩層之間的管道的形式來 形成的。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的發(fā)明，其特征在于所述層狀結(jié)構(gòu)還包括試劑入口，以流 體連接所述流動(dòng)途徑，用于從所述探針導(dǎo)入與所述透析液相混合的試劑，比所述透析液 先到達(dá)所述測(cè)量體積。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的發(fā)明，其特征在于所述測(cè)量體積是包圍在所述層狀結(jié)構(gòu) 的層之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的發(fā)明，其特征在于至少一個(gè)所述包圍所述測(cè)量體積的層 是透明的層，且所述裝置還包括光學(xué)傳感器，用于透過所述至少一個(gè)透明層而感知在所 述測(cè)量體積內(nèi)的流體的光學(xué)參數(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的發(fā)明，其特征在于所述探針包括一定長(zhǎng)度的柔性管，該 管主要是從所述可滲透所述代謝物的膜形成，所述柔性管的每端是以流體連接在所述層 狀結(jié)構(gòu)的至少一個(gè)層內(nèi)形成的孔。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的發(fā)明，其特征在于所述層狀結(jié)構(gòu)還包括插入孔，該孔對(duì) 齊所述探針，用于插入件的插入，以致在所述探針插入對(duì)象的身體期間支撐所述探針。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的發(fā)明，其特征在于，所述裝置還包括插入件，所述插入件 包括(a)具有尖端和凹坑的細(xì)長(zhǎng)軸，該凹坑用于接納所述探針的一部分；以及(b)致動(dòng)元件，設(shè)置為與所述細(xì)長(zhǎng)軸至少部分地共同延伸；其中，所述細(xì)長(zhǎng)軸和所述致動(dòng)元件是這樣配置的，以致在所述細(xì)長(zhǎng)軸與所述致動(dòng)元 件的第一相對(duì)位置，所述插入件使所述探針保持穿過生物屏障插入組織的狀態(tài)，并且， 當(dāng)所述致動(dòng)元件被放置在相對(duì)于所述細(xì)長(zhǎng)軸的位置時(shí)，所述探針被釋放，因而允許所述 插入件從所述組織中撤回，同時(shí)所述探針仍保持插入在所述組織中。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的發(fā)明，其特征在于，所述裝置還包括(a)光學(xué)傳感器，設(shè)置用于感知在所述測(cè)量體積內(nèi)的流體的光學(xué)參數(shù)；以及(b)濃度計(jì)算器，可操作地連接到所述光學(xué)傳感器；所述濃度計(jì)算器包括至少一個(gè) 處理器；所述濃度計(jì)算器是被這樣配置以致推導(dǎo)在零流量條件下在所述測(cè)量體積內(nèi)的流 體的光學(xué)參數(shù)的變化率，并基于所述變化率的至少一部分?jǐn)?shù)據(jù)計(jì)算在所述體液中的代謝 物的濃度。
13.一種用于監(jiān)測(cè)在活體的體液中代謝物濃度的裝置，所述裝置包括(a)用于帶入接觸所述體液的微透析探針，所述探針是至少部分從可滲透代謝物的膜 形成的，所述探針限定包含透析液的探針體積；(b)具有測(cè)量體積的測(cè)量池；以及(c)從所述探針體積連接到所述測(cè)量體積的流動(dòng)途徑；其中，所述的從所述探針體積到所述測(cè)量體積的流動(dòng)途徑的至少一部分是以包圍在一個(gè)層狀結(jié)構(gòu)的至少兩層之間的管道的形式來形成的。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的裝置，其特征在于所述層狀結(jié)構(gòu)還包括試劑入口，以 流體連接所述流動(dòng)途徑，用于從所述探針導(dǎo)入與所述透析液相混合的試劑，比所述透析 液先到達(dá)所述測(cè)量體積。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的裝置，其特征在于所述測(cè)量體積是包圍在所述層狀結(jié) 構(gòu)的層之間。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其特征在于至少一個(gè)所述包圍所述測(cè)量體積的 層是透明的層，且所述裝置還包括光學(xué)傳感器，用于透過所述至少一個(gè)透明層而感知在 所述測(cè)量體積內(nèi)的流體的光學(xué)參數(shù)。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的裝置，其特征在于所述探針包括一定長(zhǎng)度的柔性管， 該管主要是從所述可滲透所述代謝物的膜形成，所述柔性管的每端是以流體連接在所述 層狀結(jié)構(gòu)的至少一個(gè)層內(nèi)形成的孔。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的裝置，其特征在于所述層狀結(jié)構(gòu)還包括插入孔，該 孔對(duì)齊所述探針，用于插入件的插入，以致在所述探針插入對(duì)象的身體期間支撐所述探 針。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的裝置，其特征在于所述裝置還包括插入件，所述插入 件包括(a)具有尖端和凹坑的細(xì)長(zhǎng)軸，該凹坑用于接納所述探針的一部分；以及(b)致動(dòng)元件，設(shè)置為與所述細(xì)長(zhǎng)軸至少部分地共同延伸；其中，所述細(xì)長(zhǎng)軸和所述致動(dòng)元件是這樣配置的，以致在所述細(xì)長(zhǎng)軸與所述致動(dòng)元 件的第一相對(duì)位置，所述插入件使所述探針保持穿過生物屏障插入組織的狀態(tài)，并且， 當(dāng)所述致動(dòng)元件被放置在相對(duì)于所述細(xì)長(zhǎng)軸的位置時(shí)，所述探針被釋放，因而允許所述 插入件從所述組織中撤回，同時(shí)所述探針仍保持插入在所述組織中。
20.一種用于設(shè)置微透析探針的方法，所述探針是用于監(jiān)測(cè)在活體的體液中代謝物濃 度的裝置的一部分，所述方法包括以下步驟(a)提供微透析探針，包括一定長(zhǎng)度的柔性管，該管主要是從所述可滲透所述代謝 物的膜形成，所述柔性管具有第一端，以流體連接透析液的供應(yīng)；第二端，以流體連 接測(cè)量池；以及沿著所述管的長(zhǎng)度的恒定的內(nèi)部的橫截面；(b)以插入件接合所述探針，所述插入件包括用于穿透生物屏障的尖端；以及用 于支撐所述探針的至少一部分的探針支撐物；(c)以所述插入件穿過生物屏障將所述探針導(dǎo)入組織；以及(d)從所述組織中撤回所述插入件，而留下所述柔性管至少部分地設(shè)置在所述組織內(nèi)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述插入件包括(a)提供所述尖端并具有凹坑的細(xì)長(zhǎng)軸，該凹坑用于接納所述探針的一部分；以及(b)致動(dòng)元件，設(shè)置為與所述細(xì)長(zhǎng)軸至少部分地共同延伸；其中，當(dāng)所述細(xì)長(zhǎng)軸與所述致動(dòng)元件處于第一相對(duì)位置時(shí)，保持所述探針與所述插 入件的接合，并且，所述插入件從所述組織中撤回之前，所述致動(dòng)元件被設(shè)置在相對(duì)于 所述細(xì)長(zhǎng)軸的位置以致釋放所述探針的接合。
22.一種用于設(shè)置微透析探針的系統(tǒng)，所述探針是用于監(jiān)測(cè)在活體的體液中代謝物濃 度的裝置的一部分，所述系統(tǒng)包括(a)微透析探針，包括一定長(zhǎng)度的柔性管，該管主要是從所述可滲透所述代謝物的 膜形成，所述柔性管具有第一端，以流體連接透析液的供應(yīng)；第二端，以流體連接測(cè) 量池；以及沿著所述管的長(zhǎng)度的恒定的內(nèi)部的橫截面；(b)插入件，包括ω具有尖端和凹坑的細(xì)長(zhǎng)軸，該凹坑用于接納所述探針的一部分；以及(ii)致動(dòng)元件，設(shè)置為與所述細(xì)長(zhǎng)軸至少部分地共同延伸；其中，所述細(xì)長(zhǎng)軸和所述致動(dòng)元件是這樣配置的，以致在所述細(xì)長(zhǎng)軸與所述致動(dòng)元件的第一相對(duì)位置，所述插入件使所述探針保持穿過生物屏障插入組織的狀態(tài)，并且，當(dāng)所述致動(dòng)元件被放置在相對(duì)于所述細(xì)長(zhǎng)軸的位置時(shí)，所述探針被釋放，因而允許所述 插入件從所述組織中撤回，同時(shí)所述探針仍保持插入在所述組織中。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于監(jiān)測(cè)葡萄糖或其他代謝物的濃度的方法與系統(tǒng)，通過低體積的微透析探針根據(jù)脈沖流動(dòng)模式穿過由層狀結(jié)構(gòu)所限定的流動(dòng)途徑來操作。本發(fā)明也描述了一種用于在體內(nèi)設(shè)置微透析探針的方法與系統(tǒng)，以及一種用于推導(dǎo)代謝物濃度的方法，該方法是基于光學(xué)參數(shù)的變化率。
文檔編號(hào)A61B5/155GK102014739SQ200980121363
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月5日
發(fā)明者亞伯拉罕·謝克林, 埃雷茲·約特華特, 諾姆·皮萊格 申請(qǐng)人:G-感覺有限公司