專利名稱：通過調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)治療阿茨海默病和相關(guān)病癥的新治療手段的制作方法
通過調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)治療阿茨海默病和相關(guān)病癥的新治
療手段本發(fā)明涉及用于治療阿爾茨海默病(AD)和相關(guān)病癥的組合物和方法。AD是原型皮層性癡呆，其特征為可歸因于與皮層相關(guān)區(qū)域有關(guān)的記憶損傷并伴有 言語困難(語言障礙，其中存在語言和語言理解受損)、運(yùn)動障礙(在不存在運(yùn)動或感覺缺 損的情況下不能協(xié)調(diào)和執(zhí)行某些有意的運(yùn)動和姿勢)以及認(rèn)識失能(不能識別物體、人、聲 音、形狀或氣味)。也可能涉及特殊癥狀例如痙攣性截癱(影響下肢的虛弱癥)(1-4)。阿爾茨海默病的發(fā)病率隨著年齡急劇增加。目前，AD是最常見的癡呆癥病因。它 的臨床特征是認(rèn)知功能的整體下降，其緩慢發(fā)展，并最終使患者臥床不起、失禁并依賴于監(jiān) 護(hù)護(hù)理。平均來說，死亡發(fā)生在診斷后9年(5)。阿爾茨海默病的發(fā)病率隨著年齡急劇增加。聯(lián)合國人口規(guī)劃項目估計，到2050年 超過80歲的人口數(shù)量將達(dá)到3億7千萬。目前，據(jù)估計年齡超過85歲的人中有50%患有 AD。因此，在50年內(nèi)，全世界將有超過1億人患有癡呆癥。需要經(jīng)常性護(hù)理和其他服務(wù)的 人口的巨大數(shù)量，將嚴(yán)重影響醫(yī)療、財政和人力資源(6)。記憶損傷是疾病的早期特點(diǎn)，并涉及情景記憶(日常事件的記憶)。在疾病后期涉 及語義記憶(言語和視覺意義的記憶)。相比較而言，工作記憶(涉及用于暫時儲存和操作 信息的結(jié)構(gòu)和過程的短期記憶)和程序記憶(無意識記憶，是技術(shù)和過程的長期記憶)保 留到更晚。隨著疾病發(fā)展，出現(xiàn)了語言受損、視覺和空間缺損、認(rèn)識失能和運(yùn)用失能等其他 特征。阿爾茨海默病的經(jīng)典描述具有足夠的特征性，允許鑒定約80%的病例(7)。然而， 確實存在著臨床異質(zhì)性，這不僅對于臨床管理來說是重要的，而且為功能不同形式的特異 性藥物治療提供了進(jìn)一步的暗示(8)。AD的病理標(biāo)志物包括含有β -淀粉樣蛋白(Αβ )的淀粉樣蛋白斑塊、含有Tau的 神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)以及神經(jīng)元和突觸機(jī)能障礙和喪失(9-11)。最近十年，關(guān)于AD的 病因已經(jīng)提出了兩種主要假說“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”，其陳述神經(jīng)變性過程是由淀粉樣 蛋白前體蛋白(APP)的異常加工所觸發(fā)的一系列事件(12)，以及“神經(jīng)元細(xì)胞骨架退化假 說”(13)，其提出細(xì)胞骨架改變是觸發(fā)事件。解釋AD發(fā)展的最廣泛接受的理論仍然是淀粉 樣蛋白級聯(lián)假說(14-16)，AD研究人員主要聚焦于確定成為與A β蛋白相關(guān)的毒性的基礎(chǔ) 的機(jī)制。相比之下，由于基礎(chǔ)和實踐兩方面的考慮，與淀粉樣蛋白相比，Tau蛋白受到的制 藥工業(yè)的關(guān)注要少得多。此外，突觸密度改變與其他兩者相比是與認(rèn)知受損最相關(guān)的病理 損傷。研究顯示，淀粉樣蛋白病理學(xué)似乎以神經(jīng)遞質(zhì)特異性的方式發(fā)展，其中膽堿能末梢表 現(xiàn)得最易受傷害，其次是谷氨酸能末梢，最后是GABA能末梢(11)。發(fā)明簡述本發(fā)明的目的是提供用于治療AD和相關(guān)病癥的新的治療手段。本發(fā)明人已經(jīng)鑒定到參與AD發(fā)生的分子途徑，并為開發(fā)改善AD和相關(guān)病癥的新 療法、特別是開發(fā)使用新的或以前在其他適應(yīng)癥中使用過的已有分子的組合療法，提供了 新的靶。更具體來說，本發(fā)明人已經(jīng)鑒定了幾種藥物，其單獨(dú)或組合時能夠有效影響這種途徑，并代表了用于治療AD和相關(guān)病癥的新的和有效的療法因此，本發(fā)明提供了用于治療AD疾病和相關(guān)病癥的新的組合物和方法。更具體來說，本發(fā)明涉及適合用于在需要的對象中治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的 組合物，其中所述組合物包含抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物。本發(fā)明的另一個目的涉及適合用于在需要的對象中治療阿茨海默病或相關(guān)病癥 的組合物，其中所述組合物包含至少兩種抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物的組合，用于組合、單獨(dú) 或順序給藥。更具體來說，抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的一種或多種藥物與由選自下列的基因編碼的蛋 白結(jié)合或調(diào)節(jié)該蛋白的活性ACCN1、ADRA1A、ADRB2、AFADIN、AKT、ALDH2、ALOXl2, AMPK, APBA1、APBA2BP、APG1、APG12、AP0ER2、ATG5、ATG7、ATM、ATPIA1、ATP2A3、ATP2B1、ATP6V1C1、 ATR、BACEl、BAD、ΒΑΧ、BCARl、BCL2、BECLIN1、BK 通道(KCNMAU KCNMB1)、BRCAl、CACNA1C、 鈣調(diào)磷酸酶、CD36、CD44、CDHl、CDH2、CDK5、CDKN1A、CHKl、CHRMl、CHRM2、CHRM3、CHRM4、 CHRM5、CKl、CTNNA2、CTNNBl、CULLIN1、CYCLINE、DCC, DGKB, DGKH、DNAJB9、D0CK3、DRD2、 EDNRA、ELAVL2、ERKl、ERK2、埃茲蛋白(EZRIN) ,FAS,FKBP12,FKBP12. 6、F0X03A、FZ2、GADD45、 GNPTAB、GPC5、GRK2、GRK5、GRP170、GRIN2B、GRIN3A、GSK3B、HAS1、HAS2、HAS3、HIPK2、HSPAS、 HSP90B1、HSPA5、HTR1A、IDE、IMPDHl、IMPDH2、INS、INSR、IRFl、ITBl、ITGAl、ITGBl、ITPRl、 JNK1、LAMA 1、MAD 1L1、MAO、MCC1、MDM1、MME、膜突蛋白(MOESIN)、MTOR、NADPH 氧化酶、NEDD9、 NETRIN1、NFKB1、NHERF、N0S1、N0S2A、N0S3、PAELR、PAK1、PARK2、PCAF、PDE11A、PDE3A、PDE4D、 PDE5、PDE6D、P13K、PIK3C3、PKCA、PLCB1、PLD2、PLN、PML、P0P2、PRDX5、PRDX6、PRKG1、PTPRG、 PTPRM、PVRL1、RAC1、RACK1、根蛋白(RADIXIN)、RH0A、R0R2、RTN1、RYR3、SAPK3、SCN1A、SCN1B、 SCNN1D、SCNN1G、SH3BP5、SIL1、SLC8A1、SLC8A2、SLC8A3、SLN、SNCA、SNCAIP、S0RBS2、S0RCS2、 SRC、SYNUTHBS2, TP53、TP63、TRPC3、TRPC4, TRPC5、UNC5C、VPS15、WNT1A、WNT5A、WWOX、黃 嘌呤氧化酶和YESl。這些藥物的具體和優(yōu)選實例包括但不限于選自阿坎酸、沙丁胺醇、阿侖膦酸鹽、氨 氯地平、阿拉伯糖醇、西洛他唑、達(dá)沙替尼、磷苯妥英、來氟米特、甘露醇、間羥胺、甲巰咪唑、 米力農(nóng)、硝普納、奧美拉唑、苯乙雙胍、苯丁酸鈉、丙胺卡因、雷帕霉素、利福布汀、磺胺異噁 唑、他達(dá)拉非、特比萘芬、硫鳥嘌呤、海藻糖、阿糖腺苷和唑尼沙胺或其組合的化合物。在具體實施方案中，本發(fā)明的組合物進(jìn)一步包含至少一種調(diào)節(jié)血管發(fā)生的藥物， 用于組合、單獨(dú)或順序使用?？商孢x地或此外，本發(fā)明的組合物還可以包含至少一種調(diào)節(jié)突觸功能的藥物，用 于組合、單獨(dú)或順序使用。典型情況下，本發(fā)明的組合物進(jìn)一步包含可藥用的載體或賦形劑。本發(fā)明的另一個目的在于用于治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的藥物的生產(chǎn)方法，所 述方法包括測試候選藥物對細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的活性以及篩選抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的候選藥物 的步驟。本發(fā)明還涉及用于治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的組合物的生產(chǎn)方法，所述方法包 括制備抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物與調(diào)節(jié)血管發(fā)生或突觸功能的藥物的組合，以及配制所述 藥物組合，用于將其同時、獨(dú)立或順序給藥于需要的對象。本發(fā)明還涉及治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的方法，所述方法包括向需要的對象同
6時、獨(dú)立或順序給藥抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的一種或多種藥物的組合。本發(fā)明還涉及治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的方法，所述方法包括向需要的對象同 時、獨(dú)立或順序給藥抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物和調(diào)節(jié)血管發(fā)生的藥物和/或調(diào)節(jié)突觸功能 的藥物。本發(fā)明還涉及抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物用于制造治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的 藥物的用途。本發(fā)明還涉及至少兩種抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物的組合用于制造治療阿茨海默 病或相關(guān)病癥的藥物的用途，其中所述至少兩種藥物一起、獨(dú)立或順序給藥。正如在本申請中討論的，上述療法以及組合療法為在人類對象中治療AD提供了 新的和有效的手段。


圖1 所選藥物對NGF-分化的PC12在β -淀粉樣蛋白毒殺中毒后存活力的影響。
格丨:ρ < 0. 00001 與介質(zhì)顯著不同。** :ρ < 0. 01 ；*** φ < 0. 0001 與A β 2Μ5顯著不同。 雙側(cè)Mudent' s t檢驗。A β 25_3510 μ M產(chǎn)生顯著中毒，與介質(zhì)處理的神經(jīng)元相比高于25% (圖I-A和B，紅色)。這種中毒被有效地阻止。這種中毒被丙胺卡因(圖1Α)或氨氯地平 (圖1Β)顯著阻止。圖2 所選藥物對淀粉樣蛋白中毒的原代大鼠皮層神經(jīng)元培養(yǎng)物中LDH釋放 的影響。ΦΦΦΦΙ:Ρ < 0. 000001 與介質(zhì)顯著不同。* :ρ < 0. 05 ；** φ < 0. 01 ；*** :ρ < 0. 001 ；
:ρ < 0. 00001 與 Αβ25_Μ 顯著不同。雙側(cè) Mudent' s t 檢驗。A β 25_3520 μ M 產(chǎn)生顯著 中毒，與介質(zhì)處理的神經(jīng)元相比高于25% (圖2-Α和B，紅色)。這種中毒被lOng/ml BDNF 有效地阻止，其被當(dāng)作神經(jīng)保護(hù)作用的陽性對照。這種中毒也被唑尼沙胺(圖2A)或磺胺 異噁唑(圖2B)或來氟米特(圖2C)藥物顯著阻止。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于治療AD或相關(guān)病癥的新的治療手段。本發(fā)明公開了藥物或藥 物組合物的新用途，它們允許有效校正所述疾病，并可以用于患者治療。術(shù)語“AD相關(guān)病癥”是指阿茨海默病(AD)、AD型老年癡呆(SDAT)、帕金森病、路易 體癡呆、血管性癡呆、輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)、年齡相關(guān)記憶缺損(AAMI)以及與衰老相關(guān) 的問題、腦炎后帕金森病候群、ALS和唐氏綜合征。在本文中使用時，障礙的“治療”包括由障礙引起的癥狀的治療、阻止、預(yù)防、延遲 或減少。術(shù)語治療具體來說包括疾病進(jìn)展和相關(guān)癥狀的控制。術(shù)語“抑制”當(dāng)指稱細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)(“CSR”)時，包括與對象中現(xiàn)有的活性相比CSR 的任何降低。這樣的降低可以包括足以改善患者狀況的部分減小、例如5-20%，以及更顯著 的減小例如20-50%或更完全的抑制例如超過50%。抑制可以使用已知的生物學(xué)測試來評 估或驗證，正如在實驗部分中描述的。此外，在本發(fā)明的文本中特定化合物的名稱意味著不僅包括具體命名的分子，而 且包括其任何可藥用的鹽、水合物、酯、醚、異構(gòu)體、外消旋物、綴合物或前體藥物。術(shù)語“組合”是指其中至少兩種或更多種藥物被共同給藥于對象以引起生物學(xué)效 應(yīng)的療法。在本發(fā)明的組合療法中，至少兩種藥物可以一起或單獨(dú)地、在同時或順序給藥。此外，至少兩種藥物可以通過不同的途徑和方案給藥。因此，組合的藥物盡管可以配制在一 起，但它們也可以單獨(dú)配制。正如上面所討論的，本發(fā)明涉及使用抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物或藥物組合，在需 要的對象中治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的組合物和方法。通過全面整合覆蓋了描述阿爾茨海默病的不同方面的細(xì)胞生物學(xué)研究、表達(dá)情況 實驗和遺傳關(guān)聯(lián)性研究結(jié)果的實驗數(shù)據(jù)，以及細(xì)胞信號傳導(dǎo)和功能途徑中存在的聯(lián)系，本 發(fā)明人已經(jīng)揭示，突觸功能代表了在患有AD的對象中發(fā)生改變的重要機(jī)制。位于所述功能 網(wǎng)絡(luò)中并與阿爾茨海默病有關(guān)的基因通過下述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇(1)-與作為原因造成了阿爾茨海默病的家族性病例的基因(APP、ApoE、早老素、 tau蛋白)直接相互作用，(2)_通過標(biāo)準(zhǔn)(1)選擇的基因的功能性配偶體，(3)_通過標(biāo)準(zhǔn)(2)選擇的基因的最接近的功能性配偶體。通過該過程，本發(fā)明人能夠確定，負(fù)責(zé)突觸功能的網(wǎng)絡(luò)是在阿爾茨海默病中起作 用的主要功能網(wǎng)絡(luò)。更具體來說，本發(fā)明人確定細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)是阿茨海默病的功能性相關(guān)的標(biāo)志。正 如下面討論的，本發(fā)明人已經(jīng)在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中鑒定到三個蛋白家族，它們與阿茨海 默病的發(fā)生和控制功能性相關(guān)，并代表了用于(組合)療法的有價值的靶。這些組蛋白更 具體來說是參與鈣體內(nèi)平衡、蛋白質(zhì)折疊和凋亡執(zhí)行的蛋白。在具體實施方案中，更具體來說，本發(fā)明涉及組合物和方法，其使用了調(diào)節(jié)參與鈣 體內(nèi)平衡的蛋白的活性的藥物或藥物組合。鈣是最重要的細(xì)胞內(nèi)信使之一，它在神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞兩者中介導(dǎo)多效的細(xì)胞過 程，包括突觸可塑性、血管發(fā)生和凋亡。早老素、APP和tau蛋白的突變、異常折疊或過磷酸 化影響鈣體內(nèi)平衡。反過來，細(xì)胞內(nèi)鈣信號傳導(dǎo)的破壞加劇了阿茨海默病的特征性病損，導(dǎo) 致β -淀粉樣蛋白聚集體的加速積累和tau蛋白的過磷酸化，表明在鈣體內(nèi)平衡與AD特異 性細(xì)胞病理學(xué)之間存在調(diào)節(jié)性反饋。細(xì)胞內(nèi)鈣水平受到質(zhì)膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中一系列可透過鈣的通道、鈣泵和鈣交換器的協(xié) 同作用的精確調(diào)控。例如，鈣在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Ε 中大量儲存，由于CZSERCA泵的活性，內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 能夠積累非常高的Ca2+水平，達(dá)到毫摩爾濃度(17)。Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的釋放受到兩種類型的 Ca2+釋放通道控制，即蘭尼堿受體(RYR)和IP3受體(ITPR)。它們能夠被多種信號傳導(dǎo)信 使、包括Ca2+濃度或IP3的局部細(xì)胞質(zhì)波動直接激活，并在功能上受到幾種調(diào)控蛋白例如 PKA、PRKGU mTOR、鈣調(diào)磷酸酶、FKBP、受磷蛋白等的調(diào)節(jié)(18)。SERCA泵受到ER內(nèi)部Ca2+ 濃度的調(diào)控，當(dāng)降低鈣的ER含量時增加SERCA活性。在細(xì)胞質(zhì)膜水平上，鈣的體內(nèi)平衡主 要受到負(fù)責(zé)Ca2+進(jìn)入的鈣池操縱和電壓門控鈣通道、鈣驅(qū)出AIPase泵、Na+/Ca2+交換器和 電壓門控Na+通道的調(diào)控。我們鑒定到了參與鈣體內(nèi)平衡途徑的基因網(wǎng)絡(luò)，其功能可能受到突變的早老素蛋 白或毒性β-淀粉樣蛋白的修飾。其中，IP3R(IIPR1)和RYR3受體、在ER水平上調(diào)控鈣體 內(nèi)平衡的ATP2A3 (SERC A3 Ca2+ATPase)、從真核細(xì)胞逆濃度梯度排出鈣離子的質(zhì)膜AIPase ATP2B1、以及電壓門控Na+通道表現(xiàn)得特別重要。已經(jīng)顯示，ΑΡΡ、Α β 42和突變的PSl能夠調(diào) 節(jié)蘭尼堿受體和SERCA泵的活性。A β 42和PSl的FAD變體增加RYR3表達(dá)和活性(19-21)，導(dǎo)致神經(jīng)元對谷氨酸興奮毒性攻擊的易損性增強(qiáng)0幻。此外，抑制鈣通過SERCA泵的重新 攝取與Αβ釋放的減少相關(guān)，而促進(jìn)SERCA活性增加了 Aβ生產(chǎn)0；3)。此外，在質(zhì)膜的水平 上，早老素和BACE-I參與電壓門控鈉通道的β -亞基的加工，所述鈉通道調(diào)節(jié)并能夠在病 理條件下逆轉(zhuǎn)Na7Ca2+交換器的活性，激起過量的細(xì)胞內(nèi)鈣積累04)。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明更具體來說涉及組合物和方法，其使用了調(diào)節(jié) 參與蛋白折疊或聚集的蛋白的活性的藥物或藥物組合。蛋白聚集是AD中的中心細(xì)胞病理現(xiàn)象。阿茨海默病的兩個主要細(xì)胞學(xué)標(biāo)志表現(xiàn) 為神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)的發(fā)生和淀粉樣蛋白斑的沉積，其分別由聚集的過磷酸化tau蛋 白和APP蛋白的Αβ片段構(gòu)成。另一種傾向于聚集的蛋白——α-synuclein，盡管被識別 為帕金森氏病的特定標(biāo)志，但是可以在大多數(shù)阿茨海默病的偶發(fā)和家族性形式的病例中， 在淀粉樣蛋白斑中檢測到0546)。我們鑒定了參與調(diào)節(jié)阿茨海默病相關(guān)蛋白聚集的每種主要組分的折疊、翻譯 后修飾和加工的幾種基因的途徑。該發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了錯誤折疊的tau、Αβ和synuclein蛋 白的組合病理效應(yīng)對阿茨海默病發(fā)展的重要性。例如，我們鑒定了胰島素降解酶IDE， 它也參與Αβ (27)和與APP相互作用并調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性和功能的APBAl和ΑΡΒΑ2ΒΡ蛋白 (28-29)的蛋白水解作用。此外，數(shù)據(jù)開采揭示了 α-SynucIein(SNCA)、其相互作用配偶體 Synphilin(SNCAIP)和PARK2，一種參與SNCA清除和保護(hù)神經(jīng)元對抗α -synuclein毒性的 泛素-蛋白連接酶，作為阿茨海默病發(fā)生的風(fēng)險因子(30)。調(diào)節(jié)tau蛋白的磷酸化水平的激酶例如GSK3 β、CDK5和MARK(31-32)以及磷酸 酶活性的不平衡，可能有助于并加強(qiáng)tau蛋白聚集。由于早老素在功能上也受GSK_3i3依 賴性磷酸化的調(diào)控，因此GSK-3 β激酶可能在阿茨海默病的病理發(fā)生中發(fā)揮特別重要的作 用。該結(jié)論得到了我們的發(fā)現(xiàn)的加強(qiáng)，即幾個調(diào)節(jié)GSK-3 β激酶活性或其與tau蛋白的直 接相互作用的信號傳導(dǎo)模塊——WWOX (33)、透明質(zhì)酸⑶44受體、Wnt受體i^2/R0R2和胰島 素受體/PTPRG磷酸酶復(fù)合物(34)——可能與阿茨海默病的發(fā)生有關(guān)。在其他具體實施方案中，本發(fā)明涉及組合物和方法，其中使用了抑制凋亡的藥物 或藥物組合。凋亡被認(rèn)為是阿茨海默病中造成細(xì)胞喪失的主要細(xì)胞機(jī)制，它能夠由典型地與阿 茨海默病發(fā)生相伴的細(xì)胞傷害有效地觸發(fā)，所述傷害包括由淀粉樣肽(Αβ)的有毒聚 集物所刺激的鈣體內(nèi)平衡的破壞和反應(yīng)性氧物質(zhì)(R0Q的生產(chǎn)增加。正如通過我們的分析所鑒定到的，在阿茨海默病的情況下，凋亡最可能通過典型 的Ρ53依賴性途徑執(zhí)行。ρ53是一種DNA結(jié)合蛋白，其起到轉(zhuǎn)錄因子的作用，控制抑制腫瘤 細(xì)胞生長和侵入的靶基因的表達(dá)。因此，Ρ53被當(dāng)作腫瘤抑制蛋白，并在細(xì)胞周期進(jìn)展的調(diào) 節(jié)、特別是在從GO到Gl期的轉(zhuǎn)變和G2/M DNA損傷校驗點(diǎn)以及凋亡誘導(dǎo)中發(fā)揮至關(guān)重要的 作用。后者似乎是通過前凋亡蛋白例如Bax表達(dá)的刺激或通過抗凋亡蛋白例如Bcl-2表達(dá) 的阻遏來介導(dǎo)。p53蛋白可以通過翻譯后修飾并通過與正和負(fù)調(diào)控因子的相互作用進(jìn)行調(diào)控。我 們已經(jīng)鑒定到幾種這樣的調(diào)控蛋白——WffOX, MDMU HIPK2和PML，證實了關(guān)于p53蛋白在 阿茨海默病中執(zhí)行細(xì)胞死亡中的關(guān)鍵作用的提議。含有與P53相互作用的Wff結(jié)構(gòu)域的氧 化還原酶(WOXW)是TNFa細(xì)胞毒性的重要介導(dǎo)物，并與p53協(xié)同介導(dǎo)凋亡(35)。與同源異型結(jié)構(gòu)域相互作用的核絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(HIH(2)在義！· 46處磷酸化p53，并與 P53合作激活p53依賴性轉(zhuǎn)錄和凋亡途徑(36)。最后，PML蛋白抵消了 MDM2蛋白促進(jìn)p53 被蛋白酶體降解的效應(yīng)，并通過將P53召集到被稱為PML-核體的多蛋白復(fù)合物上來激活 p53(37)。在阿茨海默病的情況下，在可能直接并特異性參與凋亡的誘導(dǎo)的受體系統(tǒng)中，參 與軸突導(dǎo)向和血管發(fā)生的UNC5C(Unc-5同系物C)和DCC (在結(jié)腸直腸癌中缺失的)netrin 受體，表現(xiàn)得特別重要。這些受體被稱為推測的條件式腫瘤抑制因子，因為它們的行為與在 不存在配體的情況下誘導(dǎo)凋亡的netrin依賴性受體相似(38)。netrin-Ι與這些受體的結(jié) 合抑制了腫瘤抑制因子P53依賴性的凋亡，并且p53直接參與及其受體的轉(zhuǎn)錄調(diào)控(39)。 此外，DCC受體被早老素加工，產(chǎn)生了具有轉(zhuǎn)錄活性的細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)域00)。因此，我們 的數(shù)據(jù)開采表明，除了由鈣體內(nèi)平衡的破壞和過量ROS生產(chǎn)所刺激的相當(dāng)非特異性的前凋 亡程序之外，由netrin受體介導(dǎo)的和p53依賴性的凋亡可能是參與阿茨海默病情況下病理 性細(xì)胞喪失的特異性前凋亡途徑之一。在特定實施方案中，本發(fā)明更具體來說涉及組合物和方法，其中使用了抑制至少 兩種參與鈣體內(nèi)平衡、蛋白折疊和凋亡執(zhí)行的不同蛋白的活性的藥物組合。在本發(fā)明中，本發(fā)明人提出了新的組合物，其可用于抑制在阿茨海默病和其他神 經(jīng)變性疾病中誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。在特定實施方案中，本發(fā)明的組合物和方法使用了藥物，所述藥物通過它們與如 上列出的一個基因或蛋白的相互作用或調(diào)節(jié)如上列出的一個基因或蛋白來抑制細(xì)胞應(yīng)激 反應(yīng)。更具體來說，本發(fā)明的組合物包含一種或多種藥物，它們通過結(jié)合由選自下列 的基因編碼的蛋白或調(diào)節(jié)這些蛋白的活性來抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)ACCN1、ADRA1A、ADRB2、 AFADIN、AKT、ALDH2、AL0X12、AMPK、APBAl、APBA2BP、APGl、APG12、AP0ER2、ATG5、ATG7、ATM、 ATPlAl、ATP2A3、ATP2B1、ATP6V1C1、ATR、BACEl、BAD、ΒΑΧ、BCARl、BCL2、BECLIN1、BK 通道 (KCNMA1、KCNMB1)、BRCAl、CACNA1C、鈣調(diào)磷酸酶、CD36、CD44、CDHl、CDH2、CDK5、CDKN1A、 CHKl、CHRMl、CHRM2、CHRM3、CHRM4、CHRM5、CKl、CTNNA2、CTNNBl、CULLIN1、CYCLINE、DCC, DGKB, DGKH、DNAJB9、D0CK3、DRD2、EDNRA, ELAVL2、ERKU ERK2、±矣茲蛋白、FAS、FKBP12、 FKBP12.6、F0X03A、FZ2、GADD45、GNPTAB、GPC5、GRK2、GRK5、GRP170、GRIN2B、GRIN3A、GSK3B、 HAS1、HAS2、HAS3、HIPK2、HSPAS, HSP90B1、HSPA5、HTR1A、IDE、IMPDHl、IMPDH2、INS、INSR、 IRFl、ITBl、ITGAl、ITGBl、ITPRl、JNKl、LAMAl、MADlLl、MAO、MCCl、MDMl、MME、膜突蛋白、 MTOR、NADPH 氧化酶、NEDD9、NETRIN1、NFKBl、NHERF、NOSl、N0S2A、N0S3、PAELR、PAKl、PARK2、 PCAF、PDE1IA、PDE3A、PDE4D、PDE5、PDE6D、P13K、PIK3C3、PKCA、PLCB1、PLD2、PLN、PML、P0P2、 PRDX5、PRDX6、PRKGU PTPRG, PTPRM、PVRLl、RACl、RACK1、根蛋白、RHOA、R0R2、RTNl、RYR3、 SAPK3、SCN1A、SCN1B、SCNNlD, SCNN1G、SH3BP5、SILl、SLC8A1、SLC8A2、SLC8A3、SLN、SNCA, SNCAIP、S0RBS2、S0RCS2、SRC、SYNl、THBS2、TP53、TP63、TRPC3、TRPC4、TRPC5、UNC5C、VPS15、 WNT1A、WNT5A、WffOX、黃嘌呤氧化酶和 YESl。所有上面列出的基因和蛋白的序列可以從基因文庫獲得，并可以通過本技術(shù)領(lǐng)域 已知的技術(shù)分離。此外，這些基因和蛋白的活性可以通過其本身在本技術(shù)領(lǐng)域中已知的技 術(shù)來評估，正如在實驗部分中討論的。
本發(fā)明還描述了可用于調(diào)節(jié)這些靶基因和蛋白的藥物。本發(fā)明公開了單獨(dú)但優(yōu)選 組合地調(diào)節(jié)上述途徑并可用于治療所述疾病的特定藥物的鑒定和活性。具體來說，我們鑒 定了在文獻(xiàn)中已經(jīng)存在但在人類對象中正用于治療其他疾病的小分子。就此而言，在最優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物至少包含AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選 選自苯乙雙胍和阿糖腺苷)、ATP1A1的抑制劑(優(yōu)選為奧美拉唑)、CACNA1C的抑制劑(優(yōu) 選為氨氯地平)、EDNRA內(nèi)皮素受體的拮抗劑(優(yōu)選為磺胺異噁唑)、GABA能和谷氨酸能 GRIN2B和GRIN3A受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為阿坎酸)>GSK3B活性的抑制劑(優(yōu)選選自沙丁胺 醇和間羥胺)、HAS1-3透明質(zhì)酸合酶的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為來氟米特)、IMPDHl和IMPDH2的抑 制劑(優(yōu)選為硫鳥嘌呤)、MTOR的抑制劑(優(yōu)選為雷帕霉素)、PDEl 1A、PDE4A和PDE5A磷 酸二酯酶的抑制劑(優(yōu)選為他達(dá)拉非)、PDE3A的抑制劑(優(yōu)選為西洛他唑)、PDE4D的抑制 劑(優(yōu)選為米力農(nóng))>PRDX5和PRD)(6的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為甲巰咪唑),PRKGl的活化劑(優(yōu)選 選自硝普納、他達(dá)拉非和西洛他唑)、RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自阿侖膦酸鹽和特比萘芬)、 RYR3的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為丙胺卡因)、SCNlA的抑制劑和BK通道的活化劑(優(yōu)選為唑尼沙 胺)、SCN1A/B的抑制劑(優(yōu)選選自唑尼沙胺和磷苯妥英)、YESl和SRC的抑制劑(優(yōu)選為 達(dá)沙替尼)、自體吞噬的活化劑(優(yōu)選為海藻糖)和/或化學(xué)伴侶(優(yōu)選選自苯丁酸鈉、利 福布汀、阿拉伯糖醇和甘露醇)。正如上面所討論的，本發(fā)明具體提出了設(shè)計針對AD和相關(guān)病癥的機(jī)制的組合療 法。就此而言，最優(yōu)選的靶和藥物組合的實例在下文公開。更優(yōu)選情況下，組合物包含下述藥物組合中的至少一種，用于組合、單獨(dú)或順序給 藥-AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯乙雙胍)和鈉通道SCNlA的抑制劑和BK通道的活化劑 (優(yōu)選為唑尼沙胺)，-GABA能和谷氨酸能受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為阿坎酸)和RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特 比萘芬)，-鈉通道SCNlA的抑制劑和BK通道的活化劑(優(yōu)選為唑尼沙胺)和RYR3蘭尼堿 受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為丙胺卡因)，-AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯乙雙胍)和RYR3蘭尼堿受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為丙胺卡 因)，-AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯乙雙胍)和RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)，-鈉通道SCNlA的抑制劑和BK通道的活化劑(優(yōu)選為唑尼沙胺)和RHOA的調(diào)節(jié) 劑(優(yōu)選為特比萘芬)，-RYR3蘭尼堿受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為丙胺卡因)和RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘 芬)，-AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯乙雙胍)和化學(xué)伴侶(優(yōu)選為利福布汀)，-鈉通道SCNlA的抑制劑和BK通道的活化劑(優(yōu)選為唑尼沙胺)和化學(xué)伴侶(優(yōu) 選為利福布汀)，-RYR3蘭尼堿受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為丙胺卡因)和化學(xué)伴侶(優(yōu)選為利福布汀)，-RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)和化學(xué)伴侶(優(yōu)選為利福布汀)，或-AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯乙雙胍)和PDEllA和PDE4A、PDE5A磷酸二酯酶的抑制劑(優(yōu)選為他達(dá)拉非)。本發(fā)明的組合物的最優(yōu) 選的實例包括選自阿坎酸、沙丁胺醇、阿侖膦酸鹽、氨氯地 平、阿拉伯糖醇、西洛他唑、達(dá)沙替尼、磷苯妥英、來氟米特、甘露醇、間羥胺、甲巰咪唑、米力 農(nóng)、硝普納、奧美拉唑、苯乙雙胍、苯丁酸鈉、丙胺卡因、雷帕霉素、利福布汀、磺胺異噁唑、他 達(dá)拉非、特比萘芬、硫鳥嘌呤、海藻糖、阿糖腺苷和唑尼沙胺或其組合的化合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少一種化合物，所述化合物選 自阿坎酸、西洛他唑、甲巰咪唑、苯乙雙胍、丙胺卡因、他達(dá)拉非、特比萘芬、唑尼沙胺和利福 布汀，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放制劑，用于同時、獨(dú)立或順序給藥。在更優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少兩種化合物的組合，所述化合物 選自阿坎酸、西洛他唑、甲巰咪唑、苯乙雙胍、丙胺卡因、他達(dá)拉非、特比萘芬、唑尼沙胺和利 福布汀，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放制劑，用于同時、獨(dú)立或順序給藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少兩種化合物的組合，所述化合物 選自阿坎酸、西洛他唑、甲巰咪唑、苯乙雙胍、丙胺卡因、他達(dá)拉非、特比萘芬、唑尼沙胺和利 福布汀，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放制劑，其中所述組合物抑制在神經(jīng)變性疾 病中誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，所述神經(jīng)變性疾病選自阿茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎 縮性側(cè)索硬化(ALQ和多發(fā)性硬化(MS)。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少兩種化合物的組合，所述化 合物選自阿坎酸、西洛他唑、甲巰咪唑、苯乙雙胍、丙胺卡因、他達(dá)拉非、特比萘芬、唑尼沙胺 和利福布汀，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放制劑，用于治療阿茨海默病(AD)。優(yōu)選情況下，用于在需要的對象中治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的組合物，包含下 述藥物組合中的至少一種，用于組合、單獨(dú)或順序給藥-苯乙雙胍和唑尼沙胺，-阿坎酸和特比萘芬，-唑尼沙胺和丙胺卡因，-苯乙雙胍和丙胺卡因，-苯乙雙胍和特比萘芬，-唑尼沙胺和特比萘芬，-丙胺卡因和特比萘芬，-苯乙雙胍和利福布汀，-唑尼沙胺和利福布汀，-丙胺卡因和利福布汀，-特比萘芬和利福布汀，或-苯乙雙胍和他達(dá)拉非。在最優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物至少包含氨氯地平和丙胺卡因，或其鹽或 前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放制劑，用于同時、獨(dú)立或順序給藥。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物至少包含氨氯地平和/或丙胺卡因， 或其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放制劑，用于治療阿茨海默病或相關(guān)病癥。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明的組合物進(jìn)一步包含至少一種抑制細(xì)胞應(yīng)激反 應(yīng)的藥物，用于組合、單獨(dú)或順序使用。
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優(yōu)選情況下，附加的抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物選自AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為阿糖腺 苷),ATPlAl的抑制劑(優(yōu)選為奧美拉唑)、GSK!3B活性的抑制劑(優(yōu)選選自沙丁胺醇和間羥 胺)、IMPDHl和IMPDH2的抑制劑(優(yōu)選為硫鳥嘌呤)、MT0R的抑制劑(優(yōu)選為雷帕霉素)、 PDE4D的抑制劑(優(yōu)選為米力農(nóng))、PRKG1的活化劑(優(yōu)選為西洛他唑)、RH0A的調(diào)節(jié)劑(優(yōu) 選為阿侖膦酸鹽)、SCN1A/B的抑制劑(優(yōu)選為磷苯妥英)、YESl和SRC的抑制劑(優(yōu)選為 達(dá)沙替尼)、自體吞噬的活化劑(優(yōu)選為海藻糖)和/或化學(xué)伴侶(優(yōu)選選自苯丁酸鈉、阿 拉伯糖醇和甘露醇)。在其他具體實施方案中，附加的抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物選自與由選自下列的基 因編碼的蛋白結(jié)合或調(diào)節(jié)該蛋白的活性的一種或多種藥物ACCN1、ADRA1A、ADRB2、AFADIN、 AKT、ALDH2、ALOX12、AMPK、APBA1、APBA2BP、APG1、APG12、AP0ER2、ATG5、ATG7、ATM、ATPIA1、 ATP2A3、ATP2B1、ATP6V1C1、ATR、BACEl、BAD、ΒΑΧ、BCARl、BCL2、BECLIN1、BK 通道(KCNMA1、 KCNMB1)、BRCAl、CACNA1C、鈣調(diào)磷酸酶、CD36、CD44、CDHl、CDH2、CDK5、CDKN1A、CHKl、CHRMl、 CHRM2、CHRM3、CHRM4、CHRM5、CKl、CTNNA2、CTNNBl、CULLIN1、CYCLINE、DCC、DGKB, DGKH、 DNAJB9、D0CK3、DRD2、EDNRA、ELAVL2、ERK1、ERK2、埃茲蛋白、FAS、FKBP12、FKBP12. 6,F0X03A、 FZ2、GADD45、GNPTAB、GPC5、GRK2、GRK5、GRP170、GRIN2B、GRIN3A、GSK3B、HAS1、HAS2、HAS3、 HIPK2、HSPAS、HSP90B1、HSPA5、HTR1A、IDE、IMPDHl、IMPDH2、INS、INSR、IRFl、ITBl、ITGAl、 ITGBl、IIPR1、JNKl、LAMAl、MADlLl、MAO、MCCl、MDMl、MME、膜突蛋白、MTOR、NADPH 氧化酶、 NEDD9、NETRIN1、NFKB1、NHERF、N0S1、N0S2A、N0S3、PAELR、PAK1、PARK2、PCAF、PDE11A、PDE3A、 PDE4D、PDE5、PDE6D、P13K、PIK3C3、PKCA、PLCB1、PLD2、PLN、PML、P0P2、PRDX5、PRDX6、PRKG1、 PTPRG, PTPRM、PVRLl、RACl、RACK1、根蛋白、RHOA、R0R2、RTNl、RYR3、SAPK3、SCN1A、SCN1B、 SCNN1D、SCNN1G、SH3BP5、SIL1、SLC8A1、SLC8A2、SLC8A3、SLN、SNCA、SNCAIP、S0RBS2、S0RCS2、 SRC、SYNUTHBS2, TP53、TP63、TRPC3、TRPC4、TRPC5、UNC5C、VPS15、WNT1A、WNT5A、WWOX、黃 嘌呤氧化酶和YESl。本發(fā)明人已經(jīng)確立，上述藥物和藥物組合提供了改進(jìn)和協(xié)同的生物學(xué)效應(yīng)，使得 引起AD和相關(guān)病癥的功能性調(diào)節(jié)異常得到有效校正或正?；?。上面提到的化合物名稱與它們的CAS編號一起列于下面的表中。正如前面討論過 的，應(yīng)該理解，本發(fā)明涵蓋了上述化合物及其任何可藥用鹽、水合物、酯、醚、異構(gòu)體、外消旋 物、綴合物或前體藥物的使用?？梢灾苽淝绑w藥物(例如通過將藥物與適合的載體偶聯(lián)) 以提供對治療的藥物動力學(xué)參數(shù)的更好的控制。表權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含至少兩種化合物的組合，所述化合物選自阿坎酸、氨氯地平、西 洛他唑、來氟米特、甲巰咪唑、苯乙雙胍、丙胺卡因、磺胺異噁唑、他達(dá)拉非、特比萘芬、唑尼 沙胺和利福布汀，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放制劑，用于同時、獨(dú)立或順序給藥。
2.一種組合物，其包含至少兩種化合物的組合，所述化合物選自阿坎酸、氨氯地平、 西洛他唑、來氟米特、甲巰咪唑、苯乙雙胍、丙胺卡因、磺胺異噁唑、他達(dá)拉非、特比萘芬、唑 尼沙胺和利福布汀，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放制劑，其中所述組合物抑制在 神經(jīng)變性疾病中誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，所述神經(jīng)變性疾病選自阿茨海默病(AD)、帕金森病 (PD)、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALQ和多發(fā)性硬化(MS)。
3.權(quán)利要求1的組合物，其包含至少兩種化合物的組合，所述化合物選自阿坎酸、氨氯 地平、西洛他唑、來氟米特、甲巰咪唑、苯乙雙胍、丙胺卡因、磺胺異噁唑、他達(dá)拉非、特比萘 芬、唑尼沙胺和利福布汀，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù)釋放制劑，用于治療阿茨海默 病(AD)。
4.一種組合物，其包含下述藥物組合中的至少一種，用于組合、單獨(dú)或順序給藥 -AMH(的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯乙雙胍)和鈉通道SCNlA的抑制劑和BK通道的活化劑(優(yōu)選為唑尼沙胺)，-GABA能和谷氨酸能受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為阿坎酸)和RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)，-鈉通道SCNlA的抑制劑和BK通道的活化劑(優(yōu)選為唑尼沙胺)和RYR3蘭尼堿受體 的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為丙胺卡因)，-AMH(的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯乙雙胍)和RYR3蘭尼堿受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為丙胺卡因)， -AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯乙雙胍)和RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)， -鈉通道SCNlA的抑制劑和BK通道的活化劑(優(yōu)選為唑尼沙胺)和RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu) 選為特比萘芬)，-RYR3蘭尼堿受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為丙胺卡因)和RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)， -AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯乙雙胍)和化學(xué)伴侶(優(yōu)選為利福布汀)， -鈉通道SCNlA的抑制劑和BK通道的活化劑(優(yōu)選為唑尼沙胺)和化學(xué)伴侶(優(yōu)選為 利福布汀)，-RYR3蘭尼堿受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為丙胺卡因)和化學(xué)伴侶(優(yōu)選為利福布汀)， -RHOA的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為特比萘芬)和化學(xué)伴侶(優(yōu)選為利福布汀)， -AMPK的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為苯乙雙胍)和PDEllA和PDE4A、PDE5A磷酸二酯酶的抑制劑 (優(yōu)選為他達(dá)拉非)。
5.權(quán)利要求1的組合物，其用于在需要的對象中治療阿茨海默病或相關(guān)病癥，其中所 述組合物包含下述藥物組合中的至少一種，用于組合、單獨(dú)或順序給藥-苯乙雙胍和唑尼沙胺， -阿坎酸和特比萘芬， -唑尼沙胺和丙胺卡因， -苯乙雙胍和丙胺卡因， -苯乙雙胍和特比萘芬，-唑尼沙胺和特比萘芬， -丙胺卡因和特比萘芬， -苯乙雙胍和利福布汀， -唑尼沙胺和利福布汀， -丙胺卡因和利福布汀， -特比萘芬和利福布汀， -苯乙雙胍和他達(dá)拉非。
6.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含至少一種抑制細(xì)胞應(yīng)激 反應(yīng)的藥物，用于組合、單獨(dú)或順序使用。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述至少一種抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物選自AMPK的調(diào) 節(jié)劑(優(yōu)選為阿糖腺苷)、ATPlAl的抑制劑(優(yōu)選為奧美拉唑)、GSK3B活性的抑制劑(優(yōu) 選選自沙丁胺醇和間羥胺)、IMPDHl和IMPDH2的抑制劑(優(yōu)選為硫鳥嘌呤)、MT0R的抑制 劑(優(yōu)選為雷帕霉素)、PDE4D的抑制劑(優(yōu)選為米力農(nóng))、PRKGl的活化劑(優(yōu)選為西洛 他唑)、RH0A的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選為阿侖膦酸鹽)、SCN1A/B的抑制劑(優(yōu)選為磷苯妥英)、YES1 和SRC的抑制劑(優(yōu)選為達(dá)沙替尼)、自體吞噬的活化劑(優(yōu)選為海藻糖)和/或化學(xué)伴侶 (優(yōu)選選自苯丁酸鈉、阿拉伯糖醇和甘露醇)。
8.權(quán)利要求6的組合物，其中所述至少一種抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物選自與由選自下 列的基因編碼的蛋白結(jié)合或調(diào)節(jié)該蛋白的活性的一種或多種藥物ACCN1、ADRA1A、ADRB2、 AFADIN、AKT、ALDH2、AL0X12、AMPK、APBAl、APBA2BP、APGl、APG12、AP0ER2、ATG5、ATG7、ATM、 ATPlAl、ATP2A3、ATP2B1、ATP6V1C1、ATR、BACEl、BAD、ΒΑΧ、BCARl、BCL2、BECLIN1、BK 通道 (KCNMA1、KCNMB1)、BRCAl、CACNA1C、鈣調(diào)磷酸酶、CD36、CD44、CDHl、CDH2、CDK5、CDKN1A、 CHKl、CHRMl、CHRM2、CHRM3、CHRM4、CHRM5、CKl、CTNNA2、CTNNBl、CULLIN1、CYCLINE、DCC, DGKB, DGKH、DNAJB9、D0CK3、DRD2、EDNRA, ELAVL2、ERKU ERK2、±矣茲蛋白、FAS、FKBP12、 FKBP12.6、F0X03A、FZ2、GADD45、GNPTAB、GPC5、GRK2、GRK5、GRP170、GRIN2B、GRIN3A、GSK3B、 HAS1、HAS2、HAS3、HIPK2、HSPAS, HSP90B1、HSPA5、HTR1A、IDE、IMPDHl、IMPDH2、INS、INSR、 IRFl、ITBl、ITGAl、ITGBl、ITPRl、JNKl、LAMAl、MADlLl、MAO、MCCl、MDMl、MME、膜突蛋白、 MTOR、NADPH 氧化酶、NEDD9、NETRIN1、NFKBl、NHERF、NOSl、N0S2A、N0S3、PAELR、PAKl、PARK2、 PCAF, PDEl 1A、PDE3A、PDE4D、PDE5、PDE6D、PI3K、PIK3C3、PKCA, PLCB 1、PLD2、PLN、PML, P0P2、PRDX5、PRDX6、PRKGU PTPRG, PTPRM、PVRLl、RACl、RACK1、根蛋白、RHOA、R0R2、RTNl、 RYR3、SAPK3、SCN1A、SCN1B、SCNNlD, SCNN1G、SH3BP5、SILl、SLC8A1、SLC8A2、SLC8A3、SLN、 SNCA, SNCAIP, S0RBS2、S0RCS2、SRC、SYN1、THBS2、TP53、TP63、TRPC3、TRPC4、TRPC5、UNC5C、 VPS15、WNT1A、WNT5A、WffOX、黃嘌呤氧化酶和 YESl。
9.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含至少一種調(diào)節(jié)突觸功能 的藥物，用于組合、單獨(dú)或順序使用。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述至少一種調(diào)節(jié)突觸功能的藥物選自阿芬太尼、阿米 洛利、氨氯地平、氨曲南、巴氯芬、布克力嗪、布美他尼、丁丙諾啡、利多卡因、氯唑沙宗、西那 卡塞、二羥丙茶堿、依來曲普坦、麥角胺、氟硝西泮、伊馬替尼、酮替芬、哌加他尼、噴他佐辛、 苯巴比妥、普瑞巴林、丙硫氧嘧啶、替馬西泮、噻加賓、托吡酯、氨苯蝶啶和氨己烯酸。
11.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含至少一種調(diào)節(jié)細(xì)胞血管發(fā)生的藥物，用于組合、單獨(dú)或順序使用。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述至少一種調(diào)節(jié)血管發(fā)生的藥物選自安貝生坦、氨 基己酸、阿加曲班、巴柳氮、貝卡普勒明、卡麥角林、氯吡格雷、地西盧定、雙氫麥角胺、依普 利酮、非諾多泮、氟氫可的松、吉非羅齊、橙皮素、來氟米特、L-組氨酸、碘賽羅寧、馬立馬司 他、美洛昔康、米帕林、醋甲唑胺、孟魯司特、奈替米星、硝酸甘油、乙胺嘧啶、磺胺異噁唑、舒 尼替尼、硫乙拉嗪、替羅非班、拓?fù)涮婵岛腿A法林。
13.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其包含可藥用的載體或賦形劑。
14.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述組合物重復(fù)地給藥于對象。
15.一種生產(chǎn)用于治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的藥物的方法，所述方法包括測試候選 藥物對細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的活性以及選擇抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物的步驟。
16.權(quán)利要求15的方法，其包括確定所述藥物是否與權(quán)利要求8所述的蛋白或基因結(jié) 合或調(diào)節(jié)所述蛋白或基因的活性的步驟。
17.—種生產(chǎn)用于治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的組合物的方法，所述方法包括制備調(diào) 節(jié)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物和調(diào)節(jié)突觸功能或血管發(fā)生的藥物的組合，以及配制所述組合，用 于向需要的對象同時、獨(dú)立或順序給藥。
18.一種治療阿茨海默病或相關(guān)病癥的方法，所述方法包括向需要的對象同時、獨(dú)立或 順序給藥調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物和調(diào)節(jié)突觸功能或血管發(fā)生的藥物。
19.一種組合物，其至少包含氨氯地平和丙胺卡因或其鹽或前體藥物或衍生物或持續(xù) 釋放制劑，用于同時、獨(dú)立或順序給藥。
20.一種組合物，其至少包含氨氯地平和/或丙胺卡因或其鹽或前體藥物或衍生物或 持續(xù)釋放制劑，用于治療阿茨海默病或相關(guān)病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療阿茨海默病和相關(guān)病癥的組合物和方法。更具體來說，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)以治療所述疾病的組合療法。
文檔編號A61P25/28GK102065897SQ200980122705
公開日2011年5月18日 申請日期2009年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月29日
發(fā)明者丹尼爾·科恩, 伊利亞·楚馬科夫, 奧克薩納·蓋拉斯門科, 謝爾蓋·納比羅欽 申請人:法奈科斯公司