專利名稱：決奈達隆在制備用于預防因心血管疾病住院或死亡的藥物中的用途的制作方法
決奈達隆在制備用于預防因心血管疾病住院或死亡的藥物
中的用途本發(fā)明涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在用于制備預防因心血管疾病住院 和/或死亡的藥物中的用途。2-正丁基-3-[4-(3- 二 -正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲基磺酰氨基苯并 呋喃，或決奈達隆，及其藥學上可接受的鹽在歐洲專利EP 0 471 609 Bl中描述。決奈達隆阻斷鉀、鈉和鈣通道，而且具有抗腎上腺素能性質。決奈達隆為抗心律失常藥，其有效維持出現(xiàn)心房纖維性顫動或心房撲動的患者的
竇性心律。本申請人已經在臨床上證明了決奈達隆顯著降低具有心房纖維性顫動或心房撲 動病史的患者的因心血管疾病住院和/或死亡，因為其以安全和有效的方式調節(jié)血鉀水平 的能力。事實上，由專利申請WO 98/40067和WO 97/34597可知，苯并呋喃衍生物具有下述 用途，其降低下述患者梗塞后的死亡且沒有需要抗心律失常治療的任何節(jié)律紊亂，所述患 者為心肌梗塞后左心室功能降低的患者。然而，這些申請未公開也未建議決奈達隆降低具有心房纖維性顫動或心房撲動病 史的患者的因心血管疾病住院和死亡的用途，特別是通過其調節(jié)血鉀水平的能力。鉀是重要的細胞內離子，且在生理上起著重要的作用。具體地，該離子為重要的具有滲透壓活性的細胞內離子，并在調節(jié)細胞內容量方 面起著重要的作用。恒定和穩(wěn)定的鉀濃度對酶系統(tǒng)的功能、良好的生長和細胞分裂至關重要。鉀促進建立細胞膜的靜息電位，因此，鉀濃度的改變，尤其在細胞外室中鉀濃度的 改變，對在神經、肌肉和心系中細胞興奮性具有作用。已知鉀濃度的降低將增加在心室水平的心臟興奮性過度，其可導致嚴重的、可能 致命的節(jié)律紊亂。已經在不同的臨床情況下證明了鉀濃度降低的有害作用。例如，在罹患心力衰竭的患者中，鉀濃度的降低可導致致命的節(jié)律紊亂；已經證明 具有"保鉀"作用的利尿劑在該人群中的有益作用。劇烈的體育鍛煉的突然停止后而發(fā)生的快速鉀濃度降低還可成為某些猝死的原 因。在使用抗精神病藥治療的患者的猝死中和在急性戒酒綜合征中，已經提到了鉀濃 度降低的可能作用。具有低鉀攝入的飲食習慣可能導致易感個體猝死，甚至沒有任何結構性心臟病 狀。致命的心臟興奮性過度的風險在接受抗心律失常藥如索他洛爾(Sotalex )治 療的患者中尤其顯著，所述藥物延長了細胞復極化的持續(xù)時間。這些藥物可能事實上誘導 扭轉型室性心動過速(torsade de pointes)，其為嚴重的和可能致命的室性心動過速。扭轉型室性心動過速通過鉀濃度降低促發(fā)。最后，已經顯示鉀濃度的降低誘導心房纖維性顫動(Manoach M.，J. MoI. Cell. Cardiol. , 1998,30(6) :A4[8])。使用了利尿劑治療的患者代表了另一個可能致命的心臟節(jié)律紊亂的高風險臨床 情況，這些藥物除了"保鉀"利尿劑外，將患者暴露在鉀濃度降低的風險中，且所述藥物廣 泛處方用于許多適應癥，最常見的為動脈高血壓，還可見于心力衰竭、腎功能不全、腎病綜 合征、肝硬化和青光眼。使用了利尿劑治療而繼發(fā)的鉀濃度降低并發(fā)癥可為猝死，尤其在心臟收縮功能受 損或左心室功能紊亂或心肌梗塞后的患者中。因此調節(jié)鉀濃度起到重要的有益作用，尤其在需要抗心律失常治療(用于心房纖 維性顫動)和可能具有其它風險因子的患者人群中。至今，治療中尚無抗心律失常藥顯示調節(jié)血鉀水平的作用。心房纖維性顫動(AF)侵襲大約230萬北美人群和450萬歐盟人群，并因為人群的 老齡化而成為緊迫的日益增長的公眾健康關注點。AF是這樣的病癥，其中心臟的上部心房跳動共濟失調和紊亂，導致非常不規(guī)律和 快速的節(jié)律(即不規(guī)則的心跳)。當血液不能完全泵出心房時，其可能蓄積和結塊。如果在 心房形成的血液結塊離開心臟和阻斷腦中動脈時，即導致中風。結果，大約15%的中風來自 AF。AF隨著年齡增長愈加頻繁，并通常由心臟中與年齡相關的變化、生理或心理壓力、 刺激心臟的藥物如咖啡因導致，或作為心血管疾病的結果?；颊邤?shù)量預期在接下來20年內 翻番。缺乏合適的管理，AF可導致嚴重的并發(fā)癥，例如中風和充血性心力衰竭。已知心房纖維性顫動自身可導致已知為電重構的心臟電參數(shù)改變，以及已知為結 構重構的心室結構改變，其傾向于降低患者恢復正常竇性心律的機會。該惡性循環(huán)其中" 心房纖維性顫動導致心房纖維性顫動"已經從1990年代起得到了充分證明(Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA. Atrialfibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation. 1995 Oct 1 ；92 (7) :1%4-68)。其解釋了為什么當患者長時間具有心房纖維性顫動時，會發(fā)展為 永久性心房纖維性顫動，且很小機會或沒有機會從該成為慢性的心律失常中恢復。因此，本發(fā)明的一個主題為決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在用于制備藥物中的 用途，其中所述的藥物用于預防因心血管疾病住院和/或死亡。所述預防因心血管疾病住院和/或死亡是提供給具有心房纖維性顫動或心房撲 動病史的患者。因此，本發(fā)明的一個主題為決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防因心 血管疾病住院和/或死亡的藥物中的用途，尤其在具有心房纖維性顫動或心房撲動病史的 患者中。本發(fā)明的一個主題特別為決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在制備用于通過調節(jié) 血鉀水平來預防因心血管疾病住院和/或死亡的藥物中的用途，尤其在具有心房纖維性顫 動或心房撲動病史的患者中。需要特別注意心血管病死亡，和更需要特別注意猝死，也稱為心源性猝死或因心血管原因猝死。本發(fā)明的一個主題還為決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在用于制備藥物中的用 途，其每日兩次，伴餐給藥，用于預防死亡和/或因心血管疾病住院，尤其在具有心房纖維 性顫動或心房撲動病史的患者中。更特別的，本發(fā)明的一個主題為決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在制備用于通過 調節(jié)血鉀水平來預防具有心房纖維性顫動或心房撲動病史的患者中的大約的因心血 管疾病住院和/或死亡的藥物中的用途。本發(fā)明的一個主題還為決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在制備通過調節(jié)血鉀水 平來預防具有心房纖維性顫動或心房撲動病史的患者中的大約25%的因心血管疾病住院 和/或心血管病死亡的藥物中的用途。本發(fā)明的一個主題還為決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在制備通過調節(jié)血鉀水 平來預防具有心房纖維性顫動或心房撲動病史的患者中的大約26%的因心血管疾病住院 和/或猝死的藥物中的用途。本發(fā)明的一個主題還為決奈達隆或其藥學上可接受的鹽用于制備在具有心房纖 維性顫動或心房撲動病史的患者中預防以下情況的藥物中的用途-預防因心血管疾病住院，更具體的預防大約25%因心血管疾病住院，和/或-預防死亡，具體的預防大約15%死亡，更特別的預防大約16%死亡，和/或-預防因心血管病死亡，更特別的預防大約30%因心血管病死亡，和/或-預防因心律失常死亡，更特別的預防大約45%因心律失常死亡，和/或-預防猝死，更特別的預防大約59%猝死。本發(fā)明的另一個主題為決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備用于預防因 心血管疾病住院和/或死亡的藥物中的用途，尤其在具有永久性心房纖維性顫動或心房撲 動的患者中。更具體的，本發(fā)明涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備用于預防大約 33%因心血管疾病住院和/或死亡的藥物中的用途，尤其在具有永久性心房纖維性顫動或 心房撲動的患者中。本發(fā)明的另一個主題為決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備用于預防因 心血管疾病住院和/或死亡的藥物中的用途，尤其在具有心房纖維性顫動或心房撲動病史 和結構性心臟病(特別是在穩(wěn)定的血液動力學情況下的結構性心臟病)的患者中。更具體的，本發(fā)明涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備用于預防大約 因心血管疾病住院和/或死亡的藥物中的用途，尤其在具有心房纖維性顫動或心房撲
動病史和在穩(wěn)定的血液動力學情況下的結構性心臟病的患者中。更具體的，本發(fā)明涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備用于預防大約 因心血管疾病住院的藥物中的用途，尤其在具有心房纖維性顫動或心房撲動病史和在
穩(wěn)定的血液動力學情況下的結構性心臟病的患者中。更具體的，本發(fā)明涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備用于預防大約 死亡的藥物中的用途，尤其在具有心房纖維性顫動或心房撲動病史和在穩(wěn)定的血液動
力學情況下的結構性心臟病的患者中。更具體的，本發(fā)明涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備用于預防大約33%心血管病死亡的藥物中的用途，尤其在具有心房纖維性顫動或心房撲動病史和在穩(wěn)定 的血液動力學情況下的結構性心臟病的患者中。所述結構性心臟病可為冠心病和/或局部缺血擴張的心肌病和/或非-局部缺血 擴張的心肌病和/或風濕性瓣膜心臟病和/或非-風濕性瓣膜心臟病和/或肥大性心肌病 和/或LVEF < 45%和/或充血性心力衰竭病史，其中充血性心力衰竭可定義為例如NYHA III級或減少的左心室射血分數(shù)低于0. 35。NYHA 是指紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association)。請注意充血性心力衰竭為心力衰竭的亞群。因此，本發(fā)明的主題還為決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備用于預防因 心血管疾病住院和/或死亡的藥物中的用途，尤其在具有心房纖維性顫動或心房撲動病史 和在穩(wěn)定的血液動力學情況下的充血性心力衰竭的患者中。在一個實施方式中，本發(fā)明的主題為決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備 用于預防因心血管疾病住院和/或死亡的藥物中的用途，尤其在具有心房纖維性顫動或心 房撲動病史和在穩(wěn)定的血液動力學情況下的定義為NYHA III級的充血性心力衰竭的患者 中。在一個實施方式中，本發(fā)明的主題為決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備 用于預防因心血管疾病住院和/或死亡的藥物中的用途，尤其在具有心房纖維性顫動或心 房撲動病史和在穩(wěn)定的血液動力學情況下的定義為減少的左心室射血分數(shù)低于0. 35的充 血性心力衰竭的患者中。更具體的，本發(fā)明涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備用于預防大約 44%因心血管疾病住院和/或死亡的藥物中的用途，尤其在具有心房纖維性顫動或心房撲 動病史和在穩(wěn)定的血液動力學情況下的定義為NYHA III級的充血性心力衰竭的患者中。更具體的，本發(fā)明涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備用于預防大約 32 %因心血管疾病住院和/或死亡的藥物中的用途，尤其在具有心房纖維性顫動或心房撲 動病史和在穩(wěn)定的血液動力學情況下的定義為減少的左心室射血分數(shù)低于0. 35的充血性 心力衰竭的患者中。在一個實施方式中，本發(fā)明涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備用于 預防死亡的藥物中的用途，尤其在具有心房纖維性顫動或心房撲動病史和在穩(wěn)定的血液動 力學情況下的充血性心力衰竭的患者中。更具體的，本發(fā)明涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備用于預防大約 34%死亡的藥物中的用途，尤其在具有心房纖維性顫動或心房撲動病史和在穩(wěn)定的血液動 力學情況下的定義為NYHA III級的充血性心力衰竭的患者中。更具體的，本發(fā)明涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備用于預防大約 45%患者死亡的藥物中的用途，所述患者具有心房纖維性顫動或心房撲動病史和在穩(wěn)定的 血液動力學情況下的定義為減少的左心室射血分數(shù)低于0. 35的充血性心力衰竭。在一個實施方式中，本發(fā)明涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備用于 預防充血性心力衰竭惡化或發(fā)展的藥物中的用途，尤其在具有心房纖維性顫動或心房撲動 病史的患者中。更具體的，本發(fā)明涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一在制備用于預防具有心房纖維性顫動或心房撲動病史的患者中的大約22%的NYHA IV級充血性心力衰竭惡化 或發(fā)展的藥物中的用途。在穩(wěn)定的血液動力學情況下的心力衰竭患者可定義為在不穩(wěn)定的血液動力學情 況下不具有心力衰竭的患者。一般而言，在不穩(wěn)定的血液動力學情況下具有心力衰竭的患者可定義為具有嚴重 的心力衰竭的患者，所述嚴重的心力衰竭可定義為以下任一項-在靜息狀態(tài)或最輕微活動時心力衰竭癥狀惡化，或-具有在靜息狀態(tài)時充血性心力衰竭的病史或當前癥狀，或-在上個月內即開始治療前一個月內，具有在最輕微活動時心力衰竭的癥狀，或-在上個月內即開始治療前一個月內，因心力衰竭住院，-NYHA IV 級，-上個月內NYHAIII級，-最近失代償，其由通過需要住院或靜脈內治療來表示，例如靜脈注射強心劑或利 尿劑治療，-最近失代償，其要求用于治療心力衰竭的住院或靜脈內治療。因此，本發(fā)明還涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在制備用于在不具有嚴重的 心力衰竭的患者中治療心房纖維性顫動或撲動或用于預防死亡和/或因心血管疾病住院 的藥物中的用途。本發(fā)明的一個主題還涉及用于治療在不具有嚴重的心力衰竭患者中的心房纖維 性顫動或撲動的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一，給予治療量的決奈達隆或其藥學上 可接受的鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療在不具有嚴重的心力衰竭患者中的心房 纖維性顫動或撲動的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一，所述嚴重的心力衰竭由以下一 項或多項表示a)充血性心力衰竭病史或當前癥狀；b)在上個月內，具有在最輕微活動時心力衰竭的癥狀；c)在上個月內，患者因心力衰竭住院；d)患者因NYHA IV級心力衰竭住院；e)在上個月內，患者因NYHA III級心力衰竭住院，和f)患者因心力衰竭住院，該心力衰竭伴隨有最近失代償，該失代償由需要住院或 靜脈內治療來表示，g)患者因心力衰竭住院，該心力衰竭伴隨有最近失代償，該失代償要求用于治療 心力衰竭的住院或靜脈內治療。在另一個實施方式中，本發(fā)明涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一用于治療 在不具有嚴重的心力衰竭患者中的心房纖維性顫動或撲動，所述嚴重的心力衰竭由患者因 NYHA IV級心力衰竭住院來表示。在另一個實施方式中，本發(fā)明涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一用于治療 在不具有嚴重的心力衰竭患者中的心房纖維性顫動或撲動，所述嚴重的心力衰竭由在上個 月內(即給予決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之一前的一個月內)患者因NYHA III級心力衰竭住院來表示。本發(fā)明的另一個主題通過提供決奈達隆或其藥學上可接受的鹽而進行，其中所述 的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽與信息一起提供，所述信息指示，決奈達隆或其藥學上 可接受的鹽適用于具有心房纖維性顫動或撲動病史或當前的心房纖維性顫動或撲動、并且 不具有嚴重的心力衰竭的患者。在一個實施方案中，所述信息指示，心房纖維性顫動或撲動是非永久性的。在另一 個實施方式中，所述信息指示，心房纖維性顫動或撲動與至少一種風險因子相關。在另一個 實施方式中，所述信息指示，嚴重的心力衰竭由在上個月內具有在最輕微活動時心力衰竭 的癥狀來表示。在另一個實施方式中，所述信息指示，嚴重的心力衰竭由在上個月內因心力 衰竭住院來表示。在另一個實施方式中，所述信息指示，嚴重的心力衰竭由具有在靜息狀態(tài) 時充血性心力衰竭病史或當前癥狀來表示。在另一個實施方式中，所述信息指示，嚴重的心 力衰竭由患者因NYHA IV級心力衰竭住院來表示。在另一個實施方式中，所述信息指示，嚴 重的心力衰竭由患者在上個月內因NYHA III級心力衰竭住院來表示。在另一個實施方式 中，所述信息指示，嚴重的心力衰竭由患者因心力衰竭住院來表示，所述心力衰竭伴隨有最 近失代償，所述失代償由需要住院或靜脈內治療所示。在本發(fā)明的一個實施方式中，所述信息包括印刷品，該印刷品告知決奈達隆或其 藥學上可接受的鹽適用于具有心房纖維性顫動或撲動的病史或當前的心房纖維性顫動或 撲動的患者，所述患者伴隨有風險因子但不具有嚴重的心力衰竭。在另一個實施方式中，所 述印刷材料為標簽。術語"提供"包括銷售、分配、運輸、許諾銷售、進口等。請注意"用于治療的決奈達隆"可理解為決奈達隆在制備用于治療的藥物中的 用途。使用決奈達隆或其藥學上可接受的鹽治療心房纖維性顫動或撲動可能禁忌用于 具有由以下任一項所示的嚴重的心力衰竭的患者-在靜息狀態(tài)或最輕微活動時心力衰竭癥狀惡化，或-具有在靜息狀態(tài)時充血性心力衰竭的病史或當前癥狀，或-在上個月內即開始治療前一個月內，具有在最輕微活動時心力衰竭的癥狀，或-在上個月內即開始治療前一個月內，因心力衰竭住院，-NYHA IV 級，-上個月內NYHAIII級，-最近失代償，其由需要住院或靜脈內治療來表示，例如靜脈注射強心劑或利尿劑 治療，-最近失代償，其要求用于治療心力衰竭的住院或靜脈內治療。本發(fā)明還涉及決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療心房纖維性顫動 或撲動或用于預防死亡和/或因心血管疾病住院的藥物中的用途，其中所述的藥物禁忌用 于具有由下述任一項所示的嚴重的心力衰竭的患者-在靜息狀態(tài)或最輕微活動時心力衰竭癥狀惡化，或-具有在靜息狀態(tài)時充血性心力衰竭的病史或當前癥狀，或-在上個月內即開始治療前一個月內，具有在最輕微活動時心力衰竭的癥狀，或
-在上個月內即開始治療前一個月內，因心力衰竭住院，-NYHA IV 級，-上個月內NYHAIII級，-最近失代償，由需要住院或靜脈內治療來表示，例如靜脈注射強心劑或利尿劑治 療，-最近失代償，其要求用于治療心力衰竭的住院或靜脈內治療。本發(fā)明還涉及促進決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的用途的方法，所述方法包括 向接受者傳達至少一個選自以下的信息的步驟(a)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽應處方用于未被診斷為具有嚴重心力衰竭的 患者；(b)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有充血性心力衰竭病史或當前癥 狀的患者；(C)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者；(d)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于在上個月內在最輕微活動時具有心 力衰竭的癥狀的患者；和(e)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于在上個月內因心力衰竭住院的患 者，(f)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于因NYHA IV級心力衰竭住院的患 者，(g)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于在上個月內因NYHA III級心力衰 竭住院的患者，(h)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于因心力衰竭住院的患者，所述心力 衰竭伴隨有最近失代償，所述失代償由需要住院或靜脈內治療來表示，例如靜脈注射強心 劑或利尿劑治療，(i)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于因心力衰竭住院的患者，所述心力 衰竭伴隨有最近失代償，所述失代償要求用于治療心力衰竭的住院或靜脈內治療。本發(fā)明還涉及促進決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的用途的方法，所述方法包括 向接受者傳達至少一個選自以下的信息的步驟a)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的主要終點為至第一次心血管原因住 院或因任何原因死亡的時間；和b)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為因任何原因死亡；c)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至因任何原因死亡的時 間；d)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為因心血管疾病死亡的時 間；e)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至第一次因心血管原因 住院的時間；f)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至因心房纖維性顫動和 其它室上性心律失常第一次住院的時間；
g)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為第一次因心力衰竭惡化 住院的時間；h)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至第一次因心肌梗塞住 院的時間；i)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至第一次因心肌梗塞住 院的時間；j)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至因短暫性缺血事件或 腦中風第一次住院的時間；和k)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至猝死的時間；1)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的組 合終點降低大約M% ；m)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的組 合終點降低24. 2% ；η)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽通過降低因心血管疾病住院，使因心血管疾病 住院或因任何原因死亡的組合終點降低24. 2% ；和ο)在參加決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的患者中，有70%不具有心力衰竭。在一個實施方案中，所述信息提供在標簽或包裝說明書中。本發(fā)明還關注制造品，其包括a)包裝材料；b)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽，和c)包含在包裝材料中的標簽或包裝說明書，其指示，決奈達隆或其藥學上可接受 的鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者。在一些實施方式中，所述包裝材料指示，決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用 于具有由以下一項或多項所示的嚴重的心力衰竭的患者a)充血性心力衰竭病史或當前癥狀；b)在上個月內，具有在最輕微活動時心力衰竭的癥狀；c)在上個月內，患者因心力衰竭住院；d)患者因NYHA IV級心力衰竭住院；e)在上個月內，患者因NYHA III級心力衰竭住院，和f)患者因心力衰竭住院，所述心力衰竭伴隨有最近失代償，所述失代償由需要住 院或靜脈內治療來表示，g)患者因心力衰竭住院，所述心力衰竭伴隨有最近失代償，所述失代償需要用于 治療心力衰竭的住院或靜脈內治療。本發(fā)明還涉及包括決奈達隆或其藥學上可接受的鹽和標簽的藥物包，所述標簽包 括印刷聲明，該印刷聲明告知預期的使用者，決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具 有嚴重的心力衰竭的患者。在一些實施方式中，所述印刷材料告知預期的使用者以下一項或多項a)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者，所述嚴重的心力衰竭由充血性心力衰竭病史或當前癥狀來表示；b)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者，所述嚴 重的心力衰竭由在上個月內具有在最輕微活動時心力衰竭的癥狀來表示；和c)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者，所述嚴 重的心力衰竭由在上個月內因心力衰竭住院來表示，d)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者，所述嚴 重的心力衰竭由IV級NHYA來表示，e)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者，所述嚴 重的心力衰竭由上個月內NYHA III級來表示，f)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者，所述嚴 重的心力衰竭由最近失代償來表示，所述失代償由需要住院或靜脈內治療來表示，例如靜 脈注射強心劑或利尿劑治療，g)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于因心力衰竭住院的患者，所述心力衰 竭伴隨有最近失代償，所述失代償要求用于治療心力衰竭的住院或靜脈內治療。本發(fā)明還涉及包括決奈達隆或其藥學上可接受的鹽和標簽的藥物包，所述標簽包 括至少一個選自以下的信息a)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的主要終點為至第一次因心血管原因 住院或因任何原因死亡的時間；和b)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為因任何原因死亡；c)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至因任何原因死亡的時 間；d)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至因心血管疾病死亡的 時間；e)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為第一次因心血管原因住 院的時間；f)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至因心房纖維性顫動和 其它室上性心律失常第一次住院的時間；g)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至第一次因心力衰竭惡 化住院的時間；h)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至第一次因心肌梗塞住 院的時間；i)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至第一次因心肌梗塞住 院的時間；j)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至因短暫性缺血事件或 腦中風第一次住院的時間；和k)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至猝死的時間，1)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的組 合終點降低大約M% ；m)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的組合終點降低24.2% ；η)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽通過降低因心血管疾病住院，使因心血管疾病 住院或因任何原因死亡的組合終點降低24. 2% ；和ο)在參加決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的患者中，有70%不具有心力衰竭。本發(fā)明的另一個方法包括治療具有心房纖維性顫動或撲動最近病史的患者，或具 有當前的心房纖維性顫動或撲動的患者，所述方法包括給予所述患者治療有效量的決奈達 隆或其藥學上可接受的鹽，其中所述的患者不具有嚴重的心力衰竭。在一個實施方案中，所述患者不具有由選自下述一項或多項所示的嚴重的心力衰 竭a)在休息時具有充血性心力衰竭病史或最近的癥狀；b)在上個月內具有在最輕微活動時心力衰竭的癥狀；和c)在上個月內因心力衰竭住院，d)NYHA IV 級，e)上個月內 NYHA III 級，f)最近失代償，由需要住院或靜脈內治療來表示，例如靜脈注射強心劑或利尿劑 治療，g)最近失代償，其要求用于治療心力衰竭的住院或靜脈內治療。本發(fā)明的另一個方法涉及通過降低患者因心血管疾病住院或死亡的風險來來轉 變具有心房纖維性顫動或撲動最近病史的患者或具有當前的心房纖維性顫動或撲動的患 者，其包括給予所述患者治療有效量的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽，其中所述的患者 不具有嚴重的心力衰竭。本發(fā)明的一個主題為在具有心房纖維性顫動或心房撲動病史的患者中降低因心 血管疾病住院或死亡的風險的方法，所述方法包括向需要的患者伴餐給予決奈達隆或其藥 學上可接受的鹽，每日兩次，其中所述的患者不具有嚴重的心力衰竭。在臨床研究的術語中，預防"因心血管疾病住院或死亡"或"因心血管疾病住院 或因心血管病死亡"或"因心血管疾病住院或猝死"構成所謂的復合標準或組合終點。上文給出的所有百分率對應于平均值。由于利尿劑用于治療各種病癥有效，例如動脈高血壓、充血性心力衰竭、腎功能不 全、腎病綜合征、肝硬化或青光眼，而廣泛處方使用。除了保鉀利尿藥外，根據(jù)利尿劑治療的一個主要結果為鉀排泄增加，其可導致低 鉀血癥?，F(xiàn)在，已知低鉀血癥增加心臟興奮性，導致某些患者中室性心律失常和猝死 (Cooper et al. , Circulation,1999,100, pages 1311-1315)。有利地，本發(fā)明的一個主題還為決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防 因心血管疾病住院和/或死亡的藥物中的用途，所述藥物用于具有心房纖維性顫動或心房 撲動病史并且接受利尿劑為基礎的治療的患者中，尤其基于非-保鉀利尿藥的治療。本發(fā)明的一個主題還為決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在制備用于調節(jié)血鉀水 平的藥物中的用途，尤其用于預防低鉀血癥，特別在具有心房纖維性顫動或心房撲動的病史的患者和/或接受利尿劑為基礎的治療的患者中。尤其基于非-保鉀利尿藥的治療。所述利尿劑選自以Img/天至2g/天的治療有效劑量給予。在決奈達隆的藥學上可接受的鹽之中，可注意其鹽酸鹽。術語"非-保鉀利尿藥"意指增加鉀排泄的利尿劑。術語〃因心血管疾病住院〃是指通過至少一個以下病狀導致的住院(Hohnloser et al.，Journal of cardiovascular electrophysiology, January 2008，vol. 19，No. 1， pages 69-73)-與動脈粥樣硬化相關，-心肌梗塞或不穩(wěn)定型心絞痛，-穩(wěn)定型心絞痛或非典型胸痛，-暈厥，-短暫性缺血事件或腦中風(除了顱內出血)，-心房纖維性顫動和其它室上性心律失常，-非致命的心臟停搏，-室性心律失常，-心血管手術，除了心臟移植，-心臟移植，-植入心臟刺激器(起搏器)、可植入性除顫器(“I⑶〃)或其它心臟裝置，-經皮的冠狀血管、腦血管或外周血管介入手術，-動脈壓的改變(低血壓、高血壓，除了暈厥)，-心血管感染，-大出血/出血(要求兩個或更多血細胞塊(bloodcell pellets)或任何顱內出 血)，-肺栓塞或深部靜脈血栓形成，-充血性心力衰竭惡化，包括心源性急性肺水腫或呼吸困難。因此，預防因心血管疾病住院可理解為預防因至少一個上述病狀的心血管疾病住院?？勺⒁忸A防因心房纖維性顫動和/或其它室上性心律失常的心血管疾病住院。還可注意預防因短暫性缺血事件或腦中風的心血管疾病住院。因此，本發(fā)明的一個主題還為決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防因 至少一個上述病狀如心房纖維性顫動和/或其它室上性心律失常和/或中風的心血管疾病 住院的藥物中的用途。術語〃死亡(mortality)“或〃死亡(death)“是等同的，并覆蓋由于任何原因 的死亡，不論是因心血管或非-心血管或未知的原因。術語〃因心血管病死亡〃在本發(fā)明的上下文內覆蓋由于任何心血管原因導致的 死亡(除了由于非-心血管原因死亡的任何死亡)，尤其由心律失常原因的死亡，也稱為心 律失常死亡，且更特別地，由心血管原因的猝死，也稱為猝死或心源性猝死。因心血管病死亡可由于例如-主動脈壁夾層形成/動脈瘤
-心臟壓塞-心源性休克-充血性心力衰竭-心血管經皮介入手術過程或心血管外科手術過程中的死亡-出血(除了心臟壓塞)-心肌梗塞或不穩(wěn)定的心絞痛(包括心肌梗塞并發(fā)癥，除了心律失常)-肺或外周栓塞-中風-心源性猝死(例如未察覺到的死亡或記錄的心搏暫停)-室性心律失常，再分類為扭轉型室性心動過速、室性早搏、心室纖維性顫動、室性 心動過速(非-持續(xù)性和持續(xù)性室性心動過速)，或其它室性心律失常-未知的原因術語"猝死"一般是指在出現(xiàn)新癥狀的小時內、或在出現(xiàn)新癥狀后少于1小時， 發(fā)生死亡，或無警告的意外死亡。還具體規(guī)定下述表述“具有心房纖維性顫動或心房撲動病史的患者"、“具有 心房纖維性顫動或撲動病史的患者或具有當前的心房纖維性顫動或撲動的患者"或"具 有心房纖維性顫動或撲動最近病史的患者或具有當前的心房纖維性顫動或撲動的患者" 或"具有陣發(fā)性或持續(xù)性心房纖維性顫動或撲動的患者"或"具有陣發(fā)性或持續(xù)性心房 纖維性顫動或撲動病史的患者或具有當前的陣發(fā)性或持續(xù)性心房纖維性顫動或撲動的患 者"或"具有陣發(fā)性或持續(xù)性心房纖維性顫動或撲動最近病史的患者或具有當前的陣發(fā) 性或持續(xù)性心房纖維性顫動或撲動的患者"或"具有陣發(fā)性或間歇性心房纖維性顫動或 心房撲動并且具有心房纖維性顫動或心房撲動最近發(fā)作的患者，其為竇性心律或將復律 的"或"具有陣發(fā)性或持續(xù)性心房纖維性顫動或心房撲動并且心房纖維性顫動或心房撲 動最近發(fā)作的患者，其為竇性心律或將復律的"是指下述患者，所述患者在過去出現(xiàn)過一 次或多次心房纖維性顫動或撲動發(fā)作，和/或在使用決奈達隆或其藥學上可接受的鹽時， 正在罹患心房纖維性顫動或心房撲動。更具體地，該表述是指下述患者，有證據(jù)表明所述患 者在開始治療之前6個月內，既具有心房纖維性顫動或撲動也具有竇性心律。在開始使用 決奈達隆或其藥學上可接受的鹽時，患者可能為竇性心律，或為心房纖維性顫動或撲動。還將特別規(guī)定術語〃持續(xù)性〃和〃間歇性〃是等同的。罹患"永久性心房纖維性顫動或撲動"的患者為，在整個給予決奈達隆或其藥學 上可接受的鹽的期間內，具有以該節(jié)律的所有預定的ECG(心電圖)的患者。術語〃冠心病(coronary disease)“或〃冠心病(coronary heart disease)“ 是指1)冠狀動脈疾病記錄的急性心肌梗塞和/或顯著(>=70% )冠狀動脈狹窄的 病史和/或血管形成術(經皮冠狀動脈腔內成形術、在冠狀動脈支架植入、冠狀動脈旁路搭 橋術等)和/或陽性運動測試和/或陽性心臟灌注的核素掃描(positive nuclear scan of cardiac perfusion)白勺病史2)缺血性擴張型心肌病繼發(fā)于冠狀動脈疾病的臨床上顯著的左心室擴張當然，可以理解為〃預防因心血管疾病住院和/或死亡〃導致因心血管疾病住院
22和/或死亡的風險降低，或因心血管疾病住院的需要和/或死亡降低。在具有心房纖維性顫動或心房撲動最近病史的患者或具有當前的心房纖維性顫 動或心房撲動的患者中，可注意具有非永久性心房纖維性顫動或撲動最近病史的患者或具 有當前的非永久性心房纖維性顫動或撲動的患者。在所述患者中，尤其在具有心房纖維性顫動或心房撲動病史的患者中，還可注意 還表現(xiàn)出至少一種以下風險因子的患者-年齡尤其等于或超過70歲，或甚至超過75歲，-高血壓，-糖尿病，-腦中風或全身性栓塞的病史，即，既往腦血管意外，-左心房直徑大于或等于50mm，例如通過超聲心動圖測量，-左心室射血分數(shù)小于40%，例如通過二維超聲圖像測量?，F(xiàn)在已經在臨床上證明了決奈達隆在具有上述的相關風險因子的患者中降低因 心血管疾病住院或死亡的有效性。上述風險因子可定義為心血管風險因子，其與心房纖維性顫動相關。在所述患者，尤其在具有心房纖維性顫動或心房撲動病史的患者中，還可注意還 表現(xiàn)出其它風險因子的患者，即至少一種以下病狀-高血壓，-潛在的結構性心臟病，-心動過速，-冠心病，-非風濕性心臟瓣膜疾病，-缺血導致的擴張型心肌病，-心房纖維性顫動或撲動的消融，例如導管消融或心內膜心肌消融，-室上性心動過速而非心房纖維性顫動或撲動，-心臟瓣膜手術病史，-非-缺血性擴張型心肌病，-肥大性心肌病，-風濕性瓣膜疾病，-持續(xù)性室性心動過速，-先天性心臟病，-消融，例如用于心動過速而非心房纖維性顫動或撲動的導管消融，-心室纖維性顫動，和/或至少一個心臟裝置，其選自-心臟刺激器，-可植入性除顫器(“ICD")。表述"調節(jié)血鉀水平"是指防止在所述水平的降低或可能的升高。非-保鉀利尿藥的主要分類為-噻嗪類利尿劑，
-髓袢利尿劑，-近端利尿劑(proximaldiuretics)(滲透性，碳酸酐酶抑制劑)。對于其治療用途，決奈達隆和其藥學上可接受的鹽一般被置入藥物組合物中。這些藥物組合物包含有效量的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥 學上可接受的賦形劑。所述藥物組合物可伴隨食物每日給予一次或兩次。決奈達隆每天口服給予的劑量可以達到800mg，分一次或多次服用，例如一次或兩次。更具體地，決奈達隆給予的劑量可伴隨食物而攝取。更具體地，決奈達隆每天口服給予的劑量可達到800mg，分兩次伴餐服用。決奈達隆每天口服給予的劑量可以每天兩次的速度，伴餐服用，例如伴隨早餐和晚餐。更具體地，兩次攝取可包括相同量的決奈達隆?？赡艽嬖谔厥馇闆r，其中更高或更低劑量是合適的；這樣的劑量不背離本發(fā)明的 內容。根據(jù)常規(guī)實踐，醫(yī)生根據(jù)給藥方法、所述患者的體重、病狀、體表面積、心輸出量和響 應確定適合各患者的劑量。所述賦形劑根據(jù)藥用劑型和所需的給藥方法，從對本領域熟練技術人員已知的常 規(guī)賦形劑中選擇。在所述用于口服、舌下、皮下、肌內、靜脈注射、局部(topical)、局部(local)、氣 管內、鼻內、經皮或直腸給藥的藥物組合物，決奈達隆或其鹽可以單位給藥劑型給予，如與 常規(guī)的藥用賦形劑混合，在上述情況下給予動物和人。合適的單位給藥劑型包括用于口服給藥如片劑、軟和硬凝膠膠囊、粉劑、顆粒劑和 口服溶液或懸浮液，舌下、含服、氣管內、眼內或鼻內給藥劑型，通過吸入的給藥劑型，局部、 經皮、皮下、肌內或靜脈注射給藥劑型，直腸給藥劑型，和植入劑。對于局部給藥，決奈達隆 和其藥學上可接受的鹽可用于霜劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑中。通過實施例的方式，以片劑形式的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的單位給藥劑 型可對應于以下實施例之一
權利要求
1.決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的用途，其中所述藥物伴隨食物而攝 入，用于預防死亡和/或因心血管疾病住院。
2.根據(jù)權利要求1的用途，其用于制備通過調節(jié)血鉀水平預防具有心房纖維性顫動或 心房撲動病史的患者死亡和/或因心血管疾病住院的藥物。
3.根據(jù)權利要求1和2中任一項的用途，其中所述預防死亡和/或因心血管疾病住院 是提供給具有心房纖維性顫動或心房撲動病史的患者、或具有當前的心房纖維性顫動或心 房撲動的患者。
4.根據(jù)權利要求2和3中任一項的用途，其特征在于，所述患者具有非永久性心房纖維 性顫動或心房撲動病史，或具有當前的、非永久性心房纖維性顫動或心房撲動。
5.根據(jù)權利要求2和3中任一項的用途，其特征在于，所述患者具有陣發(fā)性或持續(xù)性心 房纖維性顫動或心房撲動最近病史，或具有當前的、陣發(fā)性或持續(xù)性心房纖維性顫動或心 房撲動。
6.根據(jù)權利要求2、3、4和5中任一項的用途，其用于制備用于預防因心血管疾病住院 的藥物。
7.根據(jù)權利要求2、3、4和5中任一項的用途，其用于制備用于預防死亡的藥物。
8.根據(jù)權利要求2、3、4、6和7中任一項的用途，其特征在于所述死亡為因心血管病死亡。
9.根據(jù)權利要求2、3、4、6、7和8中任一項的用途，其特征在于所述死亡為猝死。
10.根據(jù)上述權利要求中任一項的用途，其特征在于患者具有永久性心房纖維性顫動 或心房撲動。
11.根據(jù)上述權利要求中任一項的用途，其特征在于患者具有結構性心臟病。
12.根據(jù)上述權利要求中任一項的用途，其特征在于患者具有在穩(wěn)定的血液動力學情 況下的充血性心力衰竭。
13.根據(jù)上述權利要求中任一項的用途，其中所述的在穩(wěn)定的血液動力學情況下的充 血性心力衰竭定義為NYHA III級。
14.根據(jù)上述權利要求中任一項的用途，其中所述的在穩(wěn)定的血液動力學情況下的充 血性心力衰竭定義為減少的左心室射血分數(shù)低于0. 35。
15.根據(jù)上述權利要求中任一項的用途，其用于制備用于預防在具有心房纖維性顫動 或心房撲動病史的患者中充血性心力衰竭惡化或發(fā)展的藥物。
16.根據(jù)上述權利要求中任一項的用途，其特征在于患者不具有嚴重的心力衰竭。
17.根據(jù)權利要求1的用途，其中所述藥物禁忌用于具有以下任一項所示的嚴重心力 衰竭的患者-在靜息狀態(tài)或最輕微活動時心力衰竭癥狀惡化，或-具有在靜息狀態(tài)時充血性心力衰竭的病史或當前癥狀，或-在上個月內即在開始治療前一個月，具有在最輕微活動時心力衰竭的癥狀，或-在上個月內即在開始治療前一個月，因心力衰竭住院，-NYHA IV 級，-在上個月內NYHA III級，-最近失代償，其由需要住院或靜脈內治療來表示，-最近失代償，其要求用于治療心力衰竭的住院或靜脈內治療。
18.根據(jù)上述權利要求中任一項的用途，其用于制備用于預防冠心病的藥物。
19.根據(jù)上述權利要求中任一項的用途，其特征在于患者接受利尿劑為基礎的治療。
20.根據(jù)上述權利要求中任一項的用途，其特征在于所述利尿劑為非-保鉀利尿藥。
21.根據(jù)上述權利要求中任一項的用途，其特征在于所述患者還表現(xiàn)出相關的風險因子。
22.根據(jù)上述權利要求中任一項的用途，其特征在于所述患者還表現(xiàn)出至少一種以下 風險因子-年齡， -糖尿病，-腦中風或全身性栓塞的病史， -通過超聲心動術測量，左心房直徑大于或等于50mm， -通過二維超聲術測量，左心室射血分數(shù)低于40 %。
23.根據(jù)上述權利要求中任一項的用途，其特征在于所述患者還表現(xiàn)出另外的風險因 子，即還表現(xiàn)出至少一種以下病狀-高血壓，-潛在的結構性心臟病， -心動過速， -冠心病，-非-風濕性心臟瓣膜疾病，-缺血導致的擴張型心肌病，-心房纖維性顫動或撲動的導管消融，-室上性心動過速而非心房纖維性顫動或撲動，-瓣膜手術病史，-非-缺血性擴張型心肌病，-肥大性心肌病，-風濕性瓣膜疾病，-持續(xù)性室性心動過速，-先天性心臟病，-心動過速而非心房纖維性顫動或撲動的導管消融， -心室纖維性顫動， 和/或至少一種心臟裝置，其選自 -心臟刺激器，-可植入性除顫器(“ICD")。
24.根據(jù)上述權利要求中任一項的用途，其特征在于決奈達隆每天給予的口服劑量可 達800mg，分一次或多次服用。
25.藥物組合物，其具有有效量的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學 上可接受的賦形劑，其用于預防死亡和/或因心血管疾病住院，其中所述的組合物伴隨食 物攝入。
26.決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在用于制備藥物中的用途，其中所述的藥物伴隨 食物攝入，用于預防具有心房纖維性顫動或撲動病史的患者、或具有當前的心房纖維性顫 動或撲動的患者中的心房纖維性顫動/撲動。
27.決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在用于制備藥物中的用途，其中所述的藥物伴隨 食物攝入，用于預防具有相關風險因子的患者中的心房纖維性顫動或撲動。
28.決奈達隆或其藥學上可接受的鹽，其通過給藥有效量的決奈達隆或藥學上可接受 的鹽，用于治療不具有嚴重的心力衰竭的患者中的心房纖維性顫動或撲動。
29.根據(jù)權利要求觀的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽，其中所述的嚴重的心力衰竭 通過以下一項或多項來表示a)充血性心力衰竭病史或當前癥狀；b)在上個月內，具有在最輕微活動時心力衰竭的癥狀；c)在上個月內，患者因心力衰竭住院；d)患者因NYHAIV級心力衰竭住院；e)在上個月內，患者因NYHAIII級心力衰竭住院，和f)患者因心力衰竭住院，該心力衰竭伴隨有最近失代償，該失代償由需要住院或靜脈 內治療來表示。
30.根據(jù)權利要求觀的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽，其中所述的嚴重的心力衰竭 由患者因NYHA IV級心力衰竭住院來表示。
31.根據(jù)權利要求觀的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽，其中所述的嚴重的心力衰竭 由患者在上個月內因NYHA III級心力衰竭住院來表示。
32.提供決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的方法，其中所述的決奈達隆或其藥學上可 接受的鹽與以下信息一起提供，該信息指示，決奈達隆或其藥學上可接受的鹽適用于具有 心房纖維性顫動或撲動最近病史且不具有嚴重的心力衰竭的患者，或者具有當前的心房纖 維性顫動或撲動且不具有嚴重的心力衰竭的患者。
33.根據(jù)權利要求32的方法，其中所述信息指示所述心房纖維性顫動或撲動為非永久 性的。
34.根據(jù)權利要求32或權利要求33中任一項的方法，其中所述信息指示所述心房纖維 性顫動或撲動與至少一種風險因子相關。
35.根據(jù)權利要求32至34中任一項的方法，其中所述信息指示嚴重的心力衰竭通過以 下一項或多項來表示a)充血性心力衰竭病史或當前癥狀；b)在上個月內，具有在最輕微活動時心力衰竭的癥狀；c)在上個月內，患者因心力衰竭住院；d)患者因NYHAIV級心力衰竭住院；e)在上個月內，患者因NYHAIII級心力衰竭住院，和f)患者因心力衰竭住院，該心力衰竭伴隨有最近失代償，該失代償由需要住院或靜脈 內治療來表示。
36.根據(jù)權利要求32至34中任一項的方法，其中所述信息指示，嚴重的心力衰竭由患 者因NYHA IV級心力衰竭住院來表示。
37.根據(jù)權利要求32至34中任一項的方法，其中所述信息指示，嚴重的心力衰竭由患 者在上個月內因NYHA III級心力衰竭住院來表示。
38.根據(jù)權利要求32至37中任一項的方法，其中所述信息包括印刷品，其告知決奈達 隆或其藥學上可接受的鹽適用于具有心房纖維性顫動或撲動最近病史且具有相關風險因 子但不具有嚴重的心力衰竭的患者，或具有當前的心房纖維性顫動或撲動且具有風險因子 但不具有嚴重的心力衰竭的患者。
39.根據(jù)權利要求38的方法，其中所述的印刷品為標簽。
40.促進決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的用途的方法，所述方法包括向接受者傳達 至少一個以下信息的步驟(a)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽應處方用于未被診斷為具有嚴重的心力衰竭的患者；(b)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有充血性心力衰竭病史或當前癥狀的 患者；(c)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者；(d)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于在上個月內在最輕微活動時具有心力衰 竭的癥狀的患者；和(e)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于在上個月內因心力衰竭住院的患者，(f)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于因NYHAIV級心力衰竭住院的患者，(g)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于在上個月內因NYHAIII級心力衰竭住 院的患者，(h)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于因心力衰竭而住院的患者，該心力衰竭 伴隨有最近失代償，該最近失代償由需要住院或靜脈內治療來表示，(i)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于因心力衰竭而住院的患者，該心力衰竭 伴隨有最近失代償，該失代償要求用于治療心力衰竭的住院或靜脈內治療。
41.制造品，其包括a)包裝材料；b)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽，和c)包含在包裝材料內的標簽或包裝說明書，其指示決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁 忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者。
42.根據(jù)權利要求41的制造品，其中所述包裝材料指示決奈達隆或其藥學上可接受的 鹽禁忌用于具有以下一項或多項所示的嚴重心力衰竭的患者a)充血性心力衰竭病史或當前癥狀；b)在上個月內，具有在最輕微活動時心力衰竭的癥狀；c)在上個月內，患者因心力衰竭住院；d)患者因NYHAIV級心力衰竭住院；e)在上個月內，患者因NYHAIII級心力衰竭住院，和f)患者因心力衰竭住院，該心力衰竭伴隨有最近失代償，該失代償由需要住院或靜脈 內治療來表示，g)患者因心力衰竭住院，該心力衰竭伴隨有最近失代償，該失代償要求用于治療心力衰竭的住院或靜脈內治療。
43.根據(jù)權利要求41的制造品，其中所述包裝材料指示決奈達隆或其藥學上可接受的 鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者，該嚴重的心力衰竭由患者因NYHA IV級心力衰竭 住院來表示。
44.根據(jù)權利要求41的制造品，其中所述包裝材料指示決奈達隆或其藥學上可接受的 鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者，該嚴重的心力衰竭由患者在上個月內因NYHA III 級心力衰竭住院來表示。
45.包括決奈達隆或其藥學上可接受的鹽和標簽的藥物包，所述標簽包括印刷聲明，其 告知預期的使用者決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者。
46.根據(jù)權利要求45的藥物包，其中所述印刷聲明告知預期的使用者以下一項或多項a)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者，該嚴重的心 力衰竭由充血性心力衰竭病史或當前癥狀來表示；b)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者，該嚴重的心 力衰竭由在上個月內具有在最輕微活動時心力衰竭的癥狀來表示；和c)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者，該嚴重的心 力衰竭由在上個月內因心力衰竭住院來表示，d)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者，該嚴重的心 力衰竭由IV級NHYA來表示，e)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者，該嚴重的心 力衰竭由在上個月內NYHA III級來表示，f)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于具有嚴重的心力衰竭的患者，該嚴重的心 力衰竭由最近失代償來表示，該失代償由需要住院或靜脈內治療來表示，g)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽禁忌用于因心力衰竭住院的患者，該心力衰竭伴隨 有最近失代償，該失代償要求用于治療心力衰竭的住院或靜脈內治療。
47.降低患者風險的方法，所述風險為死亡、因心臟疾病住院或其組合，所述方法包括 向所述患者伴隨食物給藥有效量的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽。
48.根據(jù)權利要求47的方法，其中所述的患者具有心房纖維性顫動或撲動病史或當前 的心房纖維性顫動或撲動。
49.調節(jié)具有心房纖維性顫動或撲動病史或當前的心房纖維性顫動或撲動的患者的血 鉀水平的方法，所述方法包括向所述患者伴隨食物給藥決奈達隆或其藥學上可接受的鹽。
50.根據(jù)權利要求47至49中任一項的方法，其中所述的患者具有非永久性心房纖維性 顫動或心房撲動病史，或當前的非永久性心房纖維性顫動或心房撲動。
51.根據(jù)權利要求47至49中任一項的方法，其中所述的患者具有陣發(fā)性或持續(xù)性心房 纖維性顫動或心房撲動的最近病史，或當前的、陣發(fā)性或持續(xù)性心房纖維性顫動或心房撲 動。
52.根據(jù)權利要求47至51中任一項的方法，其中決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的給 藥預防因心血管疾病住院。
53.根據(jù)權利要求47至51中任一項的方法，其中所述死亡為因心血管病死亡。
54.根據(jù)權利要求47至51和53中任一項的方法，其中所述死亡為猝死。
55.根據(jù)權利要求47至49和52至M中任一項的方法，其中所述的患者具有永久性心 房纖維性顫動或心房撲動。
56.根據(jù)權利要求47至55中任一項的方法，其中所述的患者具有結構性心臟病。
57.根據(jù)權利要求47至56中任一項的方法，其中所述的患者具有在穩(wěn)定的血液動力學 情況下的充血性心力衰竭。
58.根據(jù)權利要求57的方法，其中所述充血性心力衰竭定義為在穩(wěn)定的血液動力學情 況下的NYHA III級。
59.根據(jù)權利要求57的方法，其中所述充血性心力衰竭定義為在穩(wěn)定的血液動力學情 況下的減少的左心室射血分數(shù)低于0. 35。
60.預防在具有心房纖維性顫動或心房撲動病史的患者或當前的心房纖維性顫動或心 房撲動的患者中的充血性心力衰竭惡化或發(fā)展的方法，所述方法包括給藥所述患者治療有 效量的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽。
61.預防在具有心房纖維性顫動或心房撲動病史的患者或當前的心房纖維性顫動或心 房撲動的患者中的冠心病的方法，所述方法包括給藥所述患者治療有效量的決奈達隆或其 藥學上可接受的鹽。
62.根據(jù)權利要求47至61中任一項的方法，其中所述的患者還接受以利尿劑為基礎的治療。
63.根據(jù)權利要求62的方法，其中所述的利尿劑為非-保鉀利尿藥。
64.根據(jù)權利要求47至63中任一項的方法，其中所述患者還表現(xiàn)出相關的風險因子。
65.根據(jù)權利要求47至64中任一項的方法，其中所述患者還表現(xiàn)出至少一種選自以下 的風險因子-年齡， -糖尿病，-腦中風或全身性栓塞的病史，-通過超聲心動術測量，左心房直徑大于或等于50mm，和 -通過二維超聲術測量，左心室射血分數(shù)低于40 %。
66.根據(jù)權利要求47至65中任一項的方法，其中所述患者還表現(xiàn)出至少一種選自以下 的風險因子-高血壓，-潛在的結構性心臟病， -心動過速， -冠心病，-非風濕性心臟瓣膜疾病，-缺血導致的擴張型心肌病，-心房纖維性顫動或撲動的導管消融，-室上性心動過速而非心房纖維性顫動或撲動，-瓣膜手術病史，-非-缺血性擴張型心肌病，-肥大性心肌病， -風濕性瓣膜疾病， -持續(xù)性室性心動過速， -先天性心臟病，-心動過速而非心房纖維性顫動或撲動的導管消融，和 -心室纖維性顫動， 和/或至少一種心臟裝置，其選自 -心臟刺激器，-和可植入除顫器(“ICD")。
67.根據(jù)權利要求47至66中任一項的方法，其中以堿形式測量，決奈達隆每天口服給 藥的劑量小于或等于800mg，且分一次或多次服用。
68.治療具有心房纖維性顫動或心房撲動最近病史的患者或當前的心房纖維性顫動或 心房撲動的患者的方法，所述方法包括給藥所述患者治療有效量的決奈達隆或其藥學上可 接受的鹽，其中所述的患者不具有嚴重的心力衰竭。
69.根據(jù)權利要求68的方法，其中所述的嚴重的心臟病通過以下一項或多項來表示a)具有在靜息狀態(tài)時充血性心力衰竭病史，或當前的癥狀；b)在上個月內，具有在最輕微活動時心力衰竭的癥狀；和c)在上個月內因心力衰竭住院，d)NYHAIV 級，e)上個月內NYHAIII級，f)最近失代償，其由需要住院或靜脈內治療來表示，g)最近失代償，其要求用于治療心力衰竭的住院或靜脈內治療。
70.通過降低具有心房纖維性顫動或撲動的最近病史的患者或具有當前的心房纖維性 顫動或撲動的患者的因心血管疾病住院或死亡的風險來轉變所述患者的方法，該方法包括 給藥所述患者治療有效量的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽，其中所述的患者不具有嚴重 的心力衰竭。
71.降低患者的因心血管疾病住院或死亡的風險的方法，所述患者具有心房纖維性顫 動或撲動病史，所述方法包括向需要的患者伴餐給予決奈達隆或其藥學上可接受的鹽，每 日兩次，其中所述的患者不具有嚴重的心力衰竭。
72.促進決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的用途的方法，所述方法包括向接受者傳達 至少一個選自以下的信息的步驟a)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的主要終點為至第一次因心血管原因住院 或因任何原因死亡的時間；和b)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為因任何原因死亡；c)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至因任何原因死亡的時間；d)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至因心血管疾病死亡的時間；e)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至第一次因心血管原因住院 的時間；f)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至因心房纖維性顫動和其它 室上性心律失常第一次住院的時間；g)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至第一次因心力衰竭惡化住 院的時間；h)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至第一次因心肌梗塞住院的 時間；i)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至第一次因心肌梗塞住院的 時間；j)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至第一次因短暫性缺血事件 或腦中風住院的時間；和k)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至猝死的時間。
73.促進決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的用途的方法，所述方法包括向接受者傳達 至少一個選自以下的信息的步驟a.決奈達隆或其藥學上可接受的鹽使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的組合終 點降低大約；b.決奈達隆或其藥學上可接受的鹽使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的組合終 點降低24. 2% ；c.決奈達隆或其藥學上可接受的鹽通過降低因心血管疾病住院，使因心血管疾病住院 或因任何原因死亡的組合終點降低24. 2% ；d.當與使用安慰劑相比較時，使用決奈達隆的住院總持續(xù)時間較短；e.具有基線水平的NYHAIII級心力衰竭的患者顯示，因心血管疾病住院或死亡降低；f.當與安慰劑組相比較時，決奈達隆或其藥學上可接受的鹽組因心力衰竭住院的風險 較低。
74.根據(jù)權利要求72或73中的方法，其中所述信息在標簽或包裝說明書中提供。
75.包括決奈達隆或其藥學上可接受的鹽和標簽的藥物包，所述標簽包括至少一個選 自以下的信息a)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的主要終點為至第一次因心血管原因住院 或因任何原因死亡的時間；和b)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為因任何原因死亡；c)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至因任何原因死亡的時間；d)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至因心血管死亡的時間；e)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至第一次因心血管原因住院 的時間；f)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至因心房纖維性顫動和其它 室上性心律失常第一次住院的時間；g)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至第一次因心力衰竭惡化住 院的時間；h)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至第一次因心肌梗塞住院的 時間；i)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至第一次因心肌梗塞住院的 時間；j)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至第一次因短暫性缺血事件 或腦中風住院的時間；和k)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽的研究的次要終點為至猝死的時間。
76.包括決奈達隆或其藥學上可接受的鹽和標簽的藥物包，所述標簽包括至少一個選 自以下的信息a)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的組合終 點降低大約；b)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的組合終 點降低24. 2% ；c)決奈達隆或其藥學上可接受的鹽通過降低因心血管疾病住院，使因心血管疾病住院 或因任何原因死亡的組合終點降低24. 2% ；d)當與使用安慰劑相比較時，使用決奈達隆的住院總持續(xù)時間較短；e)具有基線水平的NYHAIII級心力衰竭的患者顯示，因心血管疾病住院或死亡降低；f)當與安慰劑組相比較時，決奈達隆或其藥學上可接受的鹽組因心力衰竭住院的風險 較低。
全文摘要
決奈達隆或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防因心血管疾病住院或死亡的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/343GK102065855SQ200980122924
公開日2011年5月18日 申請日期2009年4月16日 優(yōu)先權日2008年4月17日
發(fā)明者克里斯托夫·高丁, 戴維·拉德齊克, 納西拉·哈姆達尼, 馬丁·范艾克爾斯 申請人:賽諾菲-安萬特