專利名稱：五元環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型5元環(huán)化合物或其鹽，及其藥物用途。具體地，本發(fā)明涉及通過體 內(nèi)結(jié)合到L-蘇-3-(3，4-二羥苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]絲氨酸吡咯烷酰胺的特異 性結(jié)合位點上并抑制白細(xì)胞，包括嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils)、淋巴細(xì)胞(lymphocytes) 等的浸潤(infiltration)來有效治療各種炎癥的新型5元環(huán)化合物，或其鹽和包含其的藥 物組合物。
背景技術(shù)：
已作為支氣管哮喘(bronchial asthma)中的呼吸困難(dyspnea)的實驗?zāi)Ｐ蛯?施通過使變應(yīng)性哮喘(atopic asthma)患者吸入變應(yīng)原(allergens)以引起速發(fā)型哮喘反 應(yīng)(IAR，immediate asthmatic response)的方法。具體地，當(dāng)變應(yīng)性哮喘患者吸入變應(yīng) 原(allergens)時，該患者在給藥后大約20分鐘具有哮喘反應(yīng)(即支氣管痙攣)并在此后 大約2小時恢復(fù)。在繼續(xù)觀察患者后發(fā)現(xiàn)，在已產(chǎn)生速發(fā)型哮喘反應(yīng)的患者中，大約一半 在6至10小時后再次引起支氣管痙攣，這被稱作遲發(fā)型哮喘反應(yīng)(LAR，Late asthmatic response)。在遲發(fā)型哮喘中，支氣管痙攣反應(yīng)持續(xù)期長，與肺過度充氣相關(guān)聯(lián)，這受到類固 醇藥物的強抑制。因此，已經(jīng)承認(rèn)，由變應(yīng)原引起的支氣管哮喘已成為類固醇依賴型重癥支 氣管哮喘中的呼吸困難的重要臨床模型。也已經(jīng)承認(rèn)，速發(fā)型反應(yīng)是由于肥大細(xì)胞被IgE 抗體激活而引起的I型變應(yīng)性，遲發(fā)型反應(yīng)是T淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞變應(yīng)性(即嗜酸性 粒細(xì)胞炎癥)。已顯示，變應(yīng)性鼻炎和皮炎也引起這些速發(fā)和遲發(fā)型反應(yīng)。已經(jīng)報道，當(dāng)在 支氣管哮喘患者中由變應(yīng)原引起遲發(fā)型哮喘反應(yīng)時，嗜酸性粒細(xì)胞積聚在肺中。由于在許 多支氣管哮喘患者的血液和咳痰中已發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多，在死于哮喘的患者的肺組織 中已發(fā)現(xiàn)相當(dāng)大量的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，在患者的支氣管壁和粘液栓(mucus plugs)中已 發(fā)現(xiàn)主要堿性蛋白(MBP)(其是衍生自嗜酸性粒細(xì)胞的組織致傷蛋白)的沉積，等等，已經(jīng) 相信，衍生自嗜酸性粒細(xì)胞的產(chǎn)物在與遲發(fā)型哮喘發(fā)作相關(guān)的氣道上皮損傷中起到重要作 用。類固醇藥物是抗重癥支氣管哮喘和特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis)的唯一強效 藥，此類藥物具有強效力以及有害作用，包括高血壓、糖尿病、肥胖癥、免疫抑制、白內(nèi)障、精 神病、皮萎縮等。盡管已經(jīng)以降低全身有害作用為目的開發(fā)吸入性類固醇藥物，但由于難以 證實吸入性類固醇藥物沒有全身循環(huán)，還未排除對吸入性類固醇藥物固有的有害作用的擔(dān) 心。最近，由于在歐洲和美國已報道了吸入性類固醇藥物的有害作用，F(xiàn)DA已指示將警告有 害作用風(fēng)險的文字編入治療支氣管哮喘用的吸入性類固醇藥物和治療變應(yīng)性鼻炎用的鼻 類固醇藥物的包裝插頁中。如上所述，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤到所涉部位中在支氣管哮喘以及變應(yīng)性皮炎和鼻炎 的遲發(fā)型反應(yīng)的發(fā)展和退化中起到重要作用。但是，通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤和活化 來治療包括支氣管哮喘在內(nèi)的變應(yīng)性疾病的強效藥僅為類固醇藥物，在醫(yī)療實踐中需要可 替代類固醇藥物的具有較少有害作用的可口服抗炎藥。例如，為嘗試開發(fā)抑制嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的任何藥物，已考慮抗IL-5中和抗體(其是中和白細(xì)胞介素5的抗體，以造成嗜酸性 粒細(xì)胞前體的增殖和分化以及延長成熟嗜酸性粒細(xì)胞的存活)、嗜酸性粒細(xì)胞-特異性粘附 因子極遲抗原4 (VLA-4)的低分子抑制劑和造成嗜酸性粒細(xì)胞遷移的嗜酸性粒細(xì)胞-特異 性趨化因子eotaxin受體CCR3的低分子拮抗劑，但這些還不是類固醇藥物的替代物。另一方面，已知的是，L-蘇-3-(3，4_ 二羥苯基)-N-[3_(4-氟苯基)丙基]絲 氨酸吡咯烷酰胺對嗜酸性粒細(xì)胞遷移起抑制作用(專利文獻(xiàn)1)。L-蘇-3-(3，4- 二羥苯 基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]絲氨酸吡咯烷酰胺的體內(nèi)特異性結(jié)合位點是受體樣膜蛋白， 其也被稱作SMBS蛋白(SMBP)(專利文獻(xiàn)1)。相應(yīng)地，當(dāng)可通過結(jié)合到SMBS蛋白上來抑制嗜酸性粒細(xì)胞遷移時，就可能治療變 應(yīng)性疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病。已知的是，一些低分子化合物可通過結(jié)合到SMBS蛋白上來充當(dāng)包括哮喘在內(nèi)的 變應(yīng)性疾病的治療劑。(專利文獻(xiàn)2、3、4)。[專利文獻(xiàn)1] WO 98/26065小冊子 [專利文獻(xiàn)2] WO 02/002542小冊子 WO 2003/057693小冊子 [專利文獻(xiàn) 4] JP-A-2005-206515o

發(fā)明內(nèi)容
權(quán)利要求
1.式(1)的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽 [化學(xué)式1]
2.權(quán)利要求1的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中R2是任選被鹵素原子或C1-C3烷基 取代的噠嗪二基。
3.權(quán)利要求1的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中R2是噠嗪二基。
4.權(quán)利要求1的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中-N(R4)R5是嗎啉代。
5.權(quán)利要求1的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中R1是任選被鹵素原子取代的苯基。
6.權(quán)利要求1至5任一項的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中R3是甲基或乙基，Y2是 C2-C3亞烷基。
7.權(quán)利要求1至6任一項的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中波形線代表(Z)-配位。
8.炎癥治療劑，包含權(quán)利要求1至7任一項的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽。
9.自體免疫炎癥或變應(yīng)性炎癥的治療劑，包含權(quán)利要求1至7任一項的5元環(huán)化合物 或其可藥用鹽。
10.慢性阻塞性肺疾病的治療劑，包含權(quán)利要求1至7任一項的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽。
11.支氣管哮喘的治療劑，包含權(quán)利要求1至7任一項的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽。
12.鼻炎治療劑，包含權(quán)利要求1至7任一項的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽。
13.治療炎癥的方法，包括將權(quán)利要求1至7任一項的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽給 藥于需要其的患者。
14.權(quán)利要求1至7任一項的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽在炎癥治療劑制造中的用途。
全文摘要
提供了式(1)所示的五元環(huán)化合物或其可藥用鹽；和含有該化合物或鹽的藥物。該化合物或鹽抑制白細(xì)胞，如嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的浸潤，有效作為各種炎癥的治療劑，并如此安全以致該化合物或鹽可長期給藥。在式(1)中，R1是(被取代的)苯基或吡啶基；R2是(被取代的)吡嗪二基、嘧啶二基或噠嗪二基；R3至R5各自是烷基(條件是-N(R4)R5可以是嗎啉代)；且Y2是亞烷基。
文檔編號A61P11/02GK102076682SQ20098012408
公開日2011年5月25日 申請日期2009年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月25日
發(fā)明者今井覺己, 池田淳哉, 藤田一司 申請人:大日本住友制藥株式會社