專利名稱：編程釋放的用于刺激組織再生用細胞植入的納米結構生物構建體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及生物工程化構建體的應用，所述生物工程化構建體將在其被植入體內 的組織、血管或腔結構之后用于組織再生和受控的藥物遞送。
背景技術：
每年有上百萬的患者經受醫(yī)學裝置或醫(yī)藥遞送體系在體內的眼、血管、器官、骨、 軟骨、肌肉、導管和/或腔結構內的植入，以用于治療各種疾病和與這些疾病相關的并發(fā) 癥。然而，這些植入物的細胞相容性仍然有瑕疵。植入往往伴有生物排斥、細胞遷移、受損、 不必要和過度的組織愈合、裝置表面的血塊發(fā)展或者感染的風險。這一問題限制了目前可 利用的可植入生物材料、藥物遞送技術和細胞治療策略的應用。植入擾亂了宿主組織的有機系統(tǒng)生理學。在置入裝置后，組織變成對于細胞功能 和后續(xù)組織再生的不友好環(huán)境。無論器官或組織的類型如何，這些損傷不可避免地破壞了 細胞信號傳導、分化、增殖和死亡的微妙平衡。大多數(shù)組織是異源性的，即其由數(shù)種不同的 基于細胞間通訊而興盛的細胞類型組成。這些化學信號對于細胞存活至關重要，且極大地 被治療裝置的引入所干擾。年齡和疾病狀態(tài)使天然愈合過程受阻且往往能進一步使其復雜 化。本發(fā)明提供了在置入裝置后的受控物質遞送方法，其模擬生理學愈合過程從而使得植 入物的生物相容性更高并改善整體愈合。在組織工程學領域中，醫(yī)師和科學家已經遭遇到許多在骨植入手術后的不良成 骨細胞粘連和骨整合的問題。類似地，膀胱和組織植入物也有問題，因為用來使“新”組 織再生的未接種的聚合支架或裸聚合支架雖然具有前景，但其顯示出在置入后具有細 胞相容性、毒性和感染的問題。對于皮膚和傷口愈合器具而言也是如此。在血管應用 中，新內膜增殖是裝置植入后的通常響應。其由平滑肌細胞增殖和植入物的再內皮化 (re-endothelialization)組成。該響應基本使裝置“本地化”，但在25% 30%的情形中， 平滑肌細胞過度增殖，并導致血管裝置的再狹窄。這些并發(fā)癥在裝置植入后總是擴展至任 何器官系統(tǒng)，因為它們被人類免疫系統(tǒng)識別為外來物體。許多可植入裝置試圖通過利用聚合物作為藥物載劑或生物膜(例如，聚(L-乳酸) ("PLA")、聚(乙醇酸)(〃 PGA")、聚乳酸-乙醇酸共聚物(〃 PLGA“)、聚已內酯、聚 (醚氨酯)、滌綸、聚四氟氨酯和聚氨酯(“PU"))來減輕生物排斥。這些聚合物在大動 脈、骨和牙科應用中已顯示出一定的成功，但其表面特征并非最佳，且已知隨著它們的降解 它們會在如小直徑血管移植物等應用中形成血栓。有鑒于此，現(xiàn)有的被設計用于改善生物相容性和愈合的植入物表現(xiàn)出了前景，但 它們未能解決至關重要的裝置設計問題1)對于模擬組織的天然生物環(huán)境的表面形態(tài)學 的需要和2)能夠從空間和時間角度重建特定組織的生理學愈合過程的植入物。任何治療性醫(yī)學裝置的植入將特定組織表面形態(tài)學立即從納米級變?yōu)槲⒚准墶，F(xiàn) 有的具有微米級分辨率而非納米級分辨率的可植入醫(yī)學裝置的表面特征已被證明并不足夠，且那些嘗試過納米形態(tài)學的應用通常針對對構建體的非聚合部分進行構造，而這些非 聚合部分在許多情況下并未暴露在外。結果，目前可利用的可植入醫(yī)學裝置和/或聚合物 的表面形態(tài)學無法模擬天然環(huán)境、限制有機生物相互作用并且無法創(chuàng)建對組織再生合適的 細胞環(huán)境。由于大多數(shù)組織(眼、骨、神經、膀胱、器官和內膜血管組織)的天然表面構造在 尺寸上是納米級(至多l(xiāng)OOnm)，近來的努力致力于通過設計具有納米級表面特征的生物相 容性裝置來改善組織再生。成功的植入依賴于對細胞天然生理環(huán)境和形態(tài)環(huán)境的仔細復制。這包括對構建體 的組成、結構和表面構造的模擬。表面化學(例如，電荷、親水性、疏水性、蛋白吸附)和形態(tài) 學(例如，表面積和納米相表面)極大地影響著細胞如何和在何處與生物材料相附著。許多 研究已證明，生物材料的納米形態(tài)學信號能極大地直接和間接地改善細胞響應和愈合。據(jù) 信這部分是由于事實上納米表面在Z平面具有多出約40%的表面積并且具有更高的親水 性。第三維度上表面積的增加會增加裝置-組織粘附。納米相表面性質有利于蛋白吸附和 相互作用。細胞外基質中所含的蛋白(纖連蛋白、層粘連蛋白、玻璃粘連蛋白)具有納米結 構Qnm 70nm)，且慣于與納米相表面相互作用，因此這些蛋白的吸附會隨后吸引內皮祖 細胞和其它重建因子、刺激愈合并且能更好地重塑損傷組織。生物材料和新穎類別的生物可降解和生物不可降解聚合物的構建的最新進展表 明，具有納米級表面特征的材料能更好地支持血管、骨、神經和膀胱組織應用中的細胞響 應。新穎的納米相聚合物既具有順應性又具有細胞相容性，因為它們擁有生物相容性的關 鍵設計參數(shù)；具體而言為最佳的形態(tài)學。更具體而言，來自這些研究的結果提供了以下第一 證據(jù)與常規(guī)材料相比時，納米構造的材料和聚合物的表面性質優(yōu)先提高內皮細胞相對于 血管平滑肌細胞的競爭性粘附。此外，干細胞在與置于大鼠腦內的納米纖維組合時顯示出 可逆轉腦卒中誘導的神經組織損傷。此外似乎還使納米表面上的巨噬細胞、成纖維細胞、B 細胞和T細胞生長減少，使其天生具有抗炎性。雖然該信息的大部分基于來自體外實驗和 動物研究的結果，但存在著極大潛力將現(xiàn)有技術擴展至永久性或半永久性地應用于在人類 生理學體系內的可植入醫(yī)學裝置。除了由納米構造材料所提供的有利表面性質以外，通過添加生物工程化的“細胞 層(cell sheet)”也能增強植入裝置的生物相容性。工程化細胞層的目的在于創(chuàng)建功能化 的分化離體組織，該組織之后能被移植至體內的組織和結構中。通過將細胞接種于生物可 降解支架中，可將無損細胞層以及其沉積的細胞外基質收獲并移植至宿主組織內以促進再 生(也可通過鋪設細胞層、創(chuàng)建三維的納米構造組織構建體以省去支架)。本發(fā)明的另一顯著優(yōu)點在于可將其編程以模擬生理學愈合過程中發(fā)生的細胞事 件?？梢灾斏鞯乜刂萍{米構造的聚合材料的厚度、組成(物質密度)和降解以暴露聚合物 的功能部分(和接種于其內的治療劑)，從而允許進行受控物質遞送。因此，可以利用所述 裝置的“可編程”性質以概括特定組織的愈合過程的有機階段的方式來定時、定性和定量地 釋放治療劑。之前的發(fā)明人提出了以治療性物質填充的生物相容性聚合物，以及直接將納米結 構添加至外科手術工具和可植入醫(yī)學裝置。然而，據(jù)信沒有任何現(xiàn)有技術形式致力于將這 兩個想法與采用受控物質釋放體系來改善愈合過程的目的相結合，所述受控物質釋放體系 不僅被組織良好地耐受和整合并且可以被設計成精細地重建在天然組織再生過程中發(fā)生的生理學過程。納米構造裝置和接種的治療性聚合物均不能單獨完成這一點，因此仍然需 要設計為具有最佳(納米相)表面特征的可植入醫(yī)學裝置，該可植入醫(yī)學裝置受到身體 的 良好耐受、對于組織有益且能夠重建在體內觀察到的生理學過程和細胞信號。

發(fā)明內容
新穎的“可編程”的本發(fā)明的目的在于，提供一種通過以模擬特定組織的天然愈 合過程的方式向能夠定時、定性和定量地溶出(elute)治療劑的可植入裝置添加納米相表 面構造，從而解決醫(yī)學裝置置入后的不良生物學和生理學耐受性的問題的方法和生物構建 體。用于植入后改善的定時釋放的藥物遞送和組織重塑的獨特生物構建體包含帶有 或不帶有聚合生物支架的分層的聚合生物基質，所述聚合生物基質具有納米相表面構造， 所述納米相表面構造設計成模擬其內植入所述聚合物的組織的特定細胞外基質，從而改善 所述生物構建體的生物相容性；和接種于所述聚合生物基質內的各種治療劑，以便通過受 控藥物遞送、優(yōu)化的細胞相容性表面特性、有利的蛋白吸附和改善的細胞相互作用來促進 積極的組織重塑和器官功能。所述治療劑可以是如藥物、化學化合物、生物學化合物或活細 胞等治療性物質。


圖1說明了本發(fā)明的生物構建體的形成；圖2顯示了本發(fā)明的生物構建體的一個實施方式的橫截面；圖3說明了本發(fā)明的生物構建體的形成的另一個實施方式；圖4顯示了本發(fā)明的生物構建體的另一個實施方式的橫截面；圖5顯示了應用于醫(yī)學裝置時的生物構建體的實施方式；和圖6顯示了應用于水凝膠時的生物構建體的實施方式；圖7顯示了模擬或響應于生理學愈合過程的三個階段的分層聚合生物基質的實 施方式的橫截面。
具體實施例方式下文結合附圖所述的具體描述旨在描述本發(fā)明的目前優(yōu)選的實施方式，而并非旨 在代表其中可以構建和/或利用本發(fā)明的唯一形式。這些描述結合所說明的實施方式描述 了構建和執(zhí)行本發(fā)明的步驟的功能和順序。然而應該理解，可以通過不同實施方式來實現(xiàn) 相同或等價的功能和順序，所述不同實施方式也應被涵蓋于本發(fā)明的主旨和范圍之內。本發(fā)明通過利用具有細胞相容性的分層生物相容性聚合生物基質來提供用于在 植入醫(yī)學裝置后進行組織重塑和/或藥物遞送的生物構建體和方法，所述聚合生物基質最 優(yōu)地構建有粒度為最大IOOnm的專門化表面構造并接種有各種治療劑。所述生物構建體可以用作用于控釋藥物遞送和/或組織再生體系的可植入裝置。 所述生物構建體可以非共價或共價地鋪設有有機或半合成的納米構造聚合物的涂層。所述 納米構造聚合物可以包含藥學物質，例如生長因子、配體、抗體和/或其它有益的生物活性 齊U，以旨在向組織的腔表面和近腔室表面遞送受控的區(qū)別性物質/藥物以及吸引可使功能性組織再生和恢復器官的解剖學和生理學完整性的靶標分子/細胞。將所述聚合物的組成 和構造設計成以模擬天然器官形成和組織再生期間發(fā)生的生理學過程的順序的時間順序 促進治療劑的釋放?？梢詫@一設計(組成、厚度、溶出動力學等)進行修改以影響植入的 或受損的組織的特定再生性質。愈合過程也可以通過添加組織特異性的生物工程化細胞層 而得到增進，所述細胞層可以與其細胞外基質一起涂覆于裝置之上。這可包括內皮祖細胞、 成體干細胞、胚胎干細胞、內源性心臟定向干細胞和其它能夠分化和恢復器官的解剖學和 生理學完整性的多能原始細胞。所述生物構建體包含設計為具有納米相表面構造的聚合復合物(polymeric compound)和各種治療劑，其目的在于當其被植入體內的組織、血管或腔結構內之后進行組 織再生和/或生長因子和藥物的受控遞送。本發(fā)明可以被應用于但不限于用于血管、心臟、 目艮、膀胱、軟骨、中樞神經系統(tǒng)和周圍神經系統(tǒng)、肺、肝、胰腺、胃、平滑肌和骨骼肌、內臟、腎、 生殖系統(tǒng)、上皮和/或結締組織應用的任何醫(yī)學植入物。本文所用的以下術語應具有以下意義術語“遞送載具”是指臨時或永久性引入哺乳動物中以用于治療疾病、疾病并發(fā) 癥或醫(yī)學病況的平臺，例如醫(yī)學裝置或醫(yī)學物質。該遞送載具可以通過外科手術、經皮膚 或于皮下引入體內的脈管、器官、軟骨、神經組織、肌肉、導管和/或腔結構內。醫(yī)學裝置包 括但不限于支架、血管移植物、合成移植物、瓣膜、導管、過濾器、夾、端口、起搏器、起搏器導 線、封堵器、除顫器、分流器、引流管、夾具、探針、螺桿、釘、加壓釘(staple)、層狀板、網、縫 合線、胸管、插入物或任何用于治療目的的裝置。這些裝置可以包含鈦、氧化鈦、鈦合金、不 銹鋼、鎳鈦合金(鎳鈦諾)、鈷鉻合金、鎂合金、碳、碳纖維和/或任何其它生物相容性金屬、 合金或材料。醫(yī)學物質包括凝膠，例如水凝膠。術語“納米相”或“納米構造”被定義為具有粒度為最大約100納米(nm)的表面 構造。這包括但不限于無規(guī)或非無規(guī)模式，其可包括納米球、納米纖維或納米管。術語“聚合物”是指分子由多個(兩個以上)單體的聯(lián)合形成的情況。聚合物可以 優(yōu)選為雙親性的，且可為有機的、半合成或合成的。與本發(fā)明相關的聚合物的實例包括但不 限于具有生物耐受性和藥學上可接受的聚(L-乳酸)("PLA")、聚(乙醇酸)(〃 PGA")、 聚乳酸-乙醇酸共聚物(〃 PLGA“)、聚已內酯(〃 PCL")、聚(醚氨酯)、滌綸、聚四氟氨 酯、聚氨酯(“PU")和/或硅。聚合物還可以包括天然存在的材料，如膠原蛋白I、膠原蛋 白III、纖連蛋白、纖維蛋白、層粘連蛋白、纖維素酯或彈性蛋白。術語“納米聚合物”或“納米構造的聚合物”是指具有納米相表面粗糙度(粒度最 大約IOOnm)的聚合物(如上所述)。術語“治療劑”是指施用 于哺乳動物的組織或器官以產生有益效果的任何治療性 物質或生物劑或者“有益生物活性劑”。就本發(fā)明而言，治療性物質包括抗增殖劑、生長因 子、抗生素、凝血酶抑制劑、免疫抑制劑、抗氧化劑、肽、蛋白、脂質、酶、血管擴張劑、抗癌劑、 抗炎劑、配體(與靶標細胞上的表面分子結合的肽或小分子)、連接分子、抗體，而尤其相關 的是任何兩面神激酶(janus kinase)和信號轉導和轉錄激活因子("JAK/STAT")或AKT 途徑激活因子。生物試劑包括成體干細胞和/或胚胎干細胞、內源性干細胞(例如，內源性 心臟定向干細胞)和祖細胞。意圖將這些治療劑接種于上文所列的聚合材料中。術語“生物支架”是指其中可以接種治療劑的聚合主鏈或網格。生物支架可以具有生物可降解性(可腐蝕性)或非生物可降解性(取決于應用)并且能從上述聚合介質制 備，從而確保在植入體內時所述聚合物不會產生副作用或對材料的排斥。生物支架的結構 將試圖模擬想要再生的組織的天然生物學細胞外基質。例如，生物支架表面可以含有織紋、 支柱和卷曲。術語“生物基質”是指帶有或不帶生物支架并且其內接種有治療劑(藥物、活細胞 等)的納米構造生物構建體。

術語“生物可降解”是指一旦植入體內并暴露于體內生理環(huán)境后能被化學(pH、水 解、酶促作用)和/或物理過程所分解或腐蝕的材料。該過程的動力學可能需要數(shù)分鐘至 數(shù)年。后續(xù)成分無毒性且可被排泄出。術語“細胞層”是指生長于支架上的專門化的組織特異性細胞群。細胞層被離體 培養(yǎng)并隨后與其細胞外基質一起收獲，涂覆于納米構造的構建體上并移植至宿主組織內以 促進再生。如圖1和2所示，納米構造聚合生物基質100包含兩親性有機、合成或半合成聚合 材料或生物支架102和接種于其內的治療劑104和/或300。治療劑104和/或300可以 以隨機或非隨機方式直接引入聚合溶液中。治療劑104和/或300可以直接添加，或治療 劑104和/或300可以被封裝(例如，包封在微泡、微球或某些同類物內)然后添加至聚合 溶液。治療劑104和/或300可以共價或非共價地與聚合物偶聯(lián)。根據(jù)治療劑104和/或 300的化學性質和分子量，可將其置于聚合物102的層間。針對靶標組織對接種于聚合生物 基質100內的治療劑104和/或300的量、濃度或劑量進行優(yōu)化，并定義為產生治療效果的 必需量。納米構造聚合生物基質100充當定時釋放的藥物遞送體系。在植入后，構建體被 暴露于生理環(huán)境中，并隨后開始腐蝕并釋放至少一種治療性物質104。聚合生物基質100 的腐蝕動力學取決于聚合物密度、脂質膜的選擇、玻璃化轉化溫度以及所接種的物質和生 物試劑的分子量。在某些實施方式中，生物基質100可以由具有不同的聚合物層、類型和密 度的聚合物組成，從而整個構建體中的腐蝕動力學將會有差異。這可確保健康的組織再生 (通過治療性物質的釋放)以及定時物質遞送(由于聚合物的降解)以使可植入構建體的 生物相容性最大化?？梢詫⑸飿嫿w構建成使得可以利用裝置的可編程性質來定時、定 性和定量地釋放組織特異性治療性物質。對溶出的物質的順序、類型和劑量進行編程以模 擬在器官生成過程中以及/或者愈合期間的組織和/或器官再生過程中的天然存在的細胞 環(huán)境中觀察到的生理學。因此，可以將納米構造的聚合生物基質100設計成促進受控的三維藥物遞送并將 其優(yōu)化以改善組織再生。例如，聚合物102可以起到保護或保存生物試劑300的作用，因為 其不會暴露于生理環(huán)境中直到生物基質的聚合部分有效腐蝕時。在某些實施方式中，所述 聚合部分可以在室溫(約25V )為液相或凍干相并隨后在植入或直接注射后在核心體溫 (約37°C )下發(fā)生相變或構象變化。納米構造的聚合物102還可以通過釋放緩沖劑、抑制劑或生長因子來制備細胞環(huán) 境，所述緩沖劑、抑制劑或生長因子在所接種的治療生物試劑300或治療性物質104釋放前 會提高其效力。這還可以起到保護組織不受聚合物降解所產生的酸性的影響的作用。在某些實施方式中，在構建體的不同方面上聚合物的組成可能不同。聚合生物支架102的表面將為納米構造，以便通過優(yōu)化表面化學、親水性、電荷、形態(tài)、粗糙度和能量來 增加有利的細胞響應。聚合生物支架102的表面可以通過此前由Webster等所描述的方法 (5，6，14-18，25，26，美國專利申請?zhí)?0/793, 721)進行納米構造106。簡言之，可以用粒度 最大約IOOnm的納米顆粒(碳納米管、螺旋花環(huán)納米管、納米 球、納米纖維等)來生成納米 構造。可以使用特種模具、水凝膠支架、NaOH處理和超聲動力將納米顆粒轉移至包含例如 PLGA、PU或類似物的聚合生物支架102的表面。必要時可以在植入前使用掃描電子顯微鏡 來評估表面粗糙度。每個聚合層的納米構造不僅會改善生物相容性和對表面的細胞響應， 還會增進層間的結合。如圖1和2所示，在某些實施方式中，可以將專門化的組織特異性細胞群300(包 括但不限于干細胞和祖細胞)接種于聚合生物支架內。通過浸漬、超聲噴涂、涂抹或注射器涂布可以將納米構造的聚合生物基質100牢 固地固定于遞送載具或醫(yī)學平臺400。浸漬是常用方法，且涉及將平臺浸沒在生物基質的 液體溶液(被溶解的聚合物)中。這可通過用所述液體溶液噴涂平臺400來實現(xiàn)?？蓪⑵?臺400干燥并用不同的溶液重新浸漬或重新噴涂，以創(chuàng)建具有獨立功能的特異性連續(xù)生物 基質層。所述多層還能對構建體提供結構支持，且可以將聚合密度仔細地控制和改變以控 制溶出動力學。另外，物質的濃度和組合可以根據(jù)聚合物中的聚合厚度和/或層數(shù)而變化， 以控制溶出動力學。選出的生物試劑(抗體、細胞等)可以在其被浸漬或噴涂后共價或非共價地附著 于構建體層。在某些實施方式中，聚合生物基質100可能不需要醫(yī)學平臺400。作為替代， 其可由多層生物試劑和物質306組成，且其鋪設提供了結構完整性。在某些實施方式中，本發(fā)明中的組織再生用生物構建體充分利用其與天然結構、 納米相表面形態(tài)學的相似性和獨特的物質遞送體系，以便通過吸引內皮祖細胞和其它重建 因子、刺激愈合和更好地重建受損組織來改善可植入構建體402的生物相容性。受損組織 包括任何因疾病狀況、病癥和異常引起的對組織的損害，以及任何物理持續(xù)性損傷，包括外 科手術期間發(fā)生的那些損傷。參與生理學愈合的細胞事件的重建順序和協(xié)同作用在不同的組織類型中是保守 的。本發(fā)明充分利用這一事實，并且還為創(chuàng)建組織特異性可植入裝置提供了機會，所述組織 特異性可植入裝置具有生物相容性并且能夠遞送離散的用于增強特定組織或器官類型的 重建的再生因子和藥學物質(以生理學方式)。在某些實施方式中，不同的組織再生時期(炎性期、增殖期和重塑期)可以以構建 體的三個分離的聚合層來代表，每層接種有適當?shù)闹委焺┗蛟偕蜃右詤f(xié)助特定的重塑期 中的愈合過程，如圖7所示。最外層含有響應于炎性期的因子，將中間層設計成增強增殖期 中的細胞遷移和分化，而最內層起著提供營養(yǎng)因子以支持重塑期內的細胞功能、信號傳導 和存活的作用。還可以將這些層分為亞層或分為子層以進一步指導環(huán)境內的細胞信號傳導 并控制物質的釋放?？梢愿淖兙酆戏N類、組成和厚度來控制構建體的降解速率，從而使物質 釋放的速率與生理學愈合過程的時間尺度相匹配(如下所述)。聚合材料的具體類型和密度將根據(jù)想要重建的組織類型而變化。如膠原蛋白、透 明質酸、纖維蛋白、殼聚糖和明膠等天然來源材料不僅可用于軟組織、真皮、血管、皮膚、軟 骨和骨修復和工程化，而且還具有促進細胞通訊、分化、生長模式化和控制血管芽生性新生的固有能力，從而使其成為用于構建體的“炎性”和“增殖”層的優(yōu)異候選物。如PGA、PLA、 PLGA、PCL、PU和PEG等合成聚合物具有高度彈性，展示出較大范圍的生物降解 速率，并已 顯示可增進肌肉骨骼、纖維血管、皮膚、骨和軟骨重塑。這些材料具有足夠的耐久性以支持 植入物的“重塑”層。另外，由于有機和合成聚合物在組織愈合應用中展示出截然不同的強 度，因而聚合共混物開始作為有前景的受控藥物遞送載具出現(xiàn)。共混物在組織重建中提供 的主要優(yōu)點在于，通過操控相對分子量和比例，其在改善植入物的生物相容性的同時允許 更精細的降解速率。對聚合物聚合物共混比的調節(jié)對物質從裝置進行遞送提供了另一層 面的控制，這是因為可以將所述材料設計為對諸如PH、溫度、酶促活性和水等環(huán)境因素具有 或多或少的敏感性。另外，現(xiàn)存在預測聚合混合物的降解和藥物從聚合混合物溶出的速率 的數(shù)學模型，這被證實對于在不同組織類型中的應用是有用的。例如，乳酸與乙醇酸之比為 50 50的PLGA/聚L-丙交酯("PLLA“)共聚物(分子量范圍為4，400 ;11，000 ;28，000 ； 和64，000道爾頓)產生降解速率為數(shù)周至數(shù)月的聚合物。這些聚合物可以商業(yè)制造，可購 買獲得(Alkermes)，甚至可以作為單獨的由PLGA封裝物質組成的治療顆粒出售(Pfizer、 Novartis, Johnson & Johnson等)?？紤]到這些聚合混合物的廣泛應用，根據(jù)所需的層功 能(炎性、增殖或重塑)，本發(fā)明的每一層都可由不同比例的有機聚合物合成聚合物組成。在所有身體組織中，愈合過程由重塑受損組織所必需的生化和代謝事件的仔細協(xié) 調的時期構成。雖然這些時期內的細胞相互作用可能常常重疊甚至重合，在開發(fā)本發(fā)明時 已經謹慎地考慮到事件的順序。該順序包括三個時期炎性期、增殖期和重塑期。炎性期的特征在于從損傷位點除去(吞噬細胞作用)細菌和細胞碎片，并初步沉 積對植入/損傷位點提供臨時結構支持的蛋白。在損傷后，立刻分泌炎性因子(細胞因子、 組胺、白細胞誘素、壞死因子、緩激肽、前列腺素、前列環(huán)素、血栓素)和糖蛋白。這些因子共 同引起短暫的血管收縮期(血栓素和前列腺素)以防止進一步出血，其后是促進白細胞(T 細胞)和單核細胞進入創(chuàng)傷位點的長期的血管擴張(組胺)。在此期間，纖維蛋白、纖連蛋 白、透明質酸、糖胺聚糖和蛋白聚糖結合并交聯(lián)以創(chuàng)建初步的細胞外基質或痂，其不僅起著 在膠原蛋白沉積前支持組織的作用，還充當促進其它重建細胞的流動和遷移的網狀物?；?質形成在時間和空間上受指示著細胞相互作用的基質細胞蛋白(matricellular protein) (半乳糖凝集素、骨橋蛋白、SPARC、血小板反應蛋白、腱生蛋白、玻連蛋白和CCN蛋白)的上 調所協(xié)調。纖連蛋白、神經肽和生長因子(TGF-β、如BMP-4等骨成形蛋白(“BMP")、胰 島素樣生長因子(〃 IGF" )、VEGF、FGF、血小板源生長因子(〃 PDGF“))吸引支配著該區(qū) 域的多形核嗜中性粒細胞并清除創(chuàng)傷的碎片和細菌(通過吞噬作用和蛋白酶活性)大約3 日。在這一時期后(第3和第4日)，單核細胞成熟為巨噬細胞(替代嗜中性粒細胞)，并 繼續(xù)清除受損區(qū)域的碎片和將其準備好進行下一愈合時期的工作。響應于低氧環(huán)境，巨噬 細胞也釋放出組織特異性因子，其刺激血管生成、誘導永久性細胞外基質的創(chuàng)建并動員可 在增殖期期間刺激細胞再生的祖細胞(progenitor)和/或細胞周期激活因子。隨著巨噬細胞和炎性因子的數(shù)目的減少和成纖維細胞數(shù)目的增加，愈合過程從炎 性期過渡到增殖期。在這一時期，數(shù)種細胞事件重疊以刺激新組織的生長血管生成、肉芽 狀組織的形成、纖維組織形成、上皮形成和收縮。血管生成受成纖維細胞和內皮細胞向損傷處的遷移所刺激。這些細胞推動穿過健 康組織的細胞外基質并遷移至損傷處以提供氧氣和養(yǎng)分；隨后，新的血管形成。雖然內皮細胞被(通過由纖維蛋白和纖連蛋白所創(chuàng)建的初期網狀物)趨化性地吸引至創(chuàng)傷位點，這些 細胞的生長和增殖受到氧氣缺乏和環(huán)境的酸性所刺激。隨著它們的增殖，疤開始重新被灌 注和重新氧化，而內皮細胞的數(shù)目減少。損傷一周后，成纖維細胞變成創(chuàng)傷區(qū)域中存在的主要細胞類型。這些細胞的目標 是通過鋪設肉芽組織(新血管、成纖維細胞、炎性因子、內皮細胞和臨時的細胞外基質)和 膠原蛋白來重建創(chuàng)傷處的結構完整性。成纖維細胞受生長因子和基質細胞蛋白的刺激而沉 積纖連蛋白、糖蛋白、糖胺聚糖、蛋白聚糖、彈性蛋白和膠原蛋白。這些物質共同作用來創(chuàng)建 新的細胞外基質。膠原蛋白沉積持續(xù)長達4周并最終負責閉合創(chuàng)口和提供新基質的穩(wěn)定 性。隨著成纖維細胞的成熟，其進行凋亡，將痂從富含細胞的初級結構進化為強化的膠原蛋 白支架。上皮細胞開始增殖并從創(chuàng)傷邊緣遷移穿過該基質(疤下方)以重新蓋住損傷。一 旦覆蓋后，天然組織細胞進行復制而創(chuàng)建健康的組織。在結構和營養(yǎng)支持物返回損傷位點后，其開始收縮。該過程可能持續(xù)數(shù)周，并是由 新分化的類似于平滑肌細胞的成肌纖維細胞造成的。成肌纖維細胞中的肌動蛋白組分積極 將細胞外基質的邊緣牽拉到一起以閉合創(chuàng)口并分解初期基質。這標示著成纖維細胞增殖和遷移的結束，以及重塑期的開始。當膠原蛋白合成的 速率與膠原蛋白降解的速率相匹配時，新創(chuàng)建的組織開始成熟。膠原蛋白纖維重新排列并 對齊以重建細胞組成并恢復組織的強度。這一過程可能持續(xù)數(shù)月至一年，直到創(chuàng)傷正確愈 合為止。為改善藥物遞送、創(chuàng)傷愈合和組織重塑，本發(fā)明的生物構建體包含生物相容性聚 合層，其中每層包含改善所述生物構建體的生物相容性的納米相表面構造以及接種于所述 生物相容性聚合物內的治療劑。每個生物相容性聚合層的治療劑對應于創(chuàng)傷愈合和組織重 塑的不同時期。例如，第一層700可以包含至少一種對應于創(chuàng)傷愈合和組織重塑的炎性期的炎性 響應劑。因此，炎性響應劑可以為如下的治療劑，所述治療劑參與細菌和細胞碎片的去除以 及蛋白沉積從而提供初期或臨時性結構支持物或細胞外基質以進一步促進吞噬細胞作用、 創(chuàng)建愈合和組織重塑用結構框架并過渡至愈合和組織重塑的下一時期。炎性響應劑的實例 包括神經絲裂原、細胞遷移激活因子、凝血酶激活因子、分化劑、生長因子和營養(yǎng)因子。第二層702可以包含至少一種對應于增殖期的增殖劑。增殖劑包括可以誘導復制 并促進血管生成、肉芽狀組織形成、纖維組織形成、上皮化和收縮的治療劑。增殖劑的實例 包括復制誘導劑、干細胞動員因子、內皮細胞引誘劑、神經絲裂原、細胞遷移激活因子、分化 齊U、血管生成劑、生長因子、營養(yǎng)因子、神經保護劑、細胞周期激活因子、細胞外基質形成劑 和神經突過度生長劑。第三層704可以包含至少一種對應于重塑期的重塑劑。重塑劑包括可能參與細胞 和組織的分化、成熟、重排和強化的治療劑。重塑劑的實例包括干細胞動員因子、內皮細胞 引誘劑、細胞周期激活因子、神經保護劑和抗疤痕形成劑。 由于創(chuàng)傷愈合從炎性期到增殖期再到重塑期進展，在優(yōu)選實施方式中，含有炎性 響應劑的第一層700是分層生物構建體的最外層，含有增殖劑的第二層702是分層生物構 建體的次內層，而含有重塑劑的第三層704構成該生物構建體的最內層。這控制著適當?shù)?治療劑在適當?shù)臅r間進行遞送，具體而言，在炎性期期間釋放炎性響應劑，在增殖期期間釋放增殖劑，并在重塑期期間釋放重塑劑。由于炎性期、增殖期 和重塑期有重疊，因而炎性響應劑、增殖劑和重塑劑也可能重 疊。換言之，用于任何一層中的治療劑也可能適于并存在于另一層中。此外，第一層700和第二層702的生物相容性聚合物可以包含如膠原蛋白、透明質 酸、纖維蛋白、殼聚糖和凝膠等天然來源聚合物，因為它們具有促進細胞通訊、分化、生長模 式化和控制血管芽生性新生的固有能力。第三層704的生物相容性聚合物可以包含如PGA、 PLA、PLGA、PCL、PU和PEG等合成聚合物。在某些實施方式中，第一層700、第二層702和/ 或第三層704的生物相容性聚合物可以包含天然來源聚合物和合成聚合物的共混物。本實施方式的具體實施方式
(iteration)列舉如下1.胰腺糖尿病是影響著全世界上百萬人的流行病。糖尿病的發(fā)病機制是由胰腺B細胞的 破壞和/或有缺陷的胰島素作用而引起的。對外分泌和內分泌胰腺組織的再生的更好的理 解將為這些患者提供急需的和改善的治療。成熟胰腺中的細胞周轉由Notch途徑中間體內的局部信號傳導機制所引導，也稱 為“二元命運選擇”。該途徑是胰腺祖細胞是否增殖(保留在細胞周期內)或分化(離開細 胞周期以獲得其細胞身份)的關鍵決定因素。胰腺內分泌和外分泌細胞從位于胰管內的稱 為胰腺祖細胞(Pdxl+)的干細胞群再生。接收Notch信號的Pdxl+細胞會抑制對分化具有 特異性的基因。這促使祖細胞更新(有絲分裂發(fā)生)并阻礙細胞分化。不接收Notch信號 的Pdxl+細胞經歷轉錄因子Neurogenin 3 (Ngn3)的上調并分化為成熟內分泌(β)細胞。 胰高血糖素樣肽1 (GLP-I)也顯示可誘導成體組織中的β細胞復制。有鑒于此，本發(fā)明的一個實施方式可以用已知可誘導復制的接種至所述裝置的 “增殖”層的物質(即Ngn3和GLP-1)以及生長因子和治療劑以及細胞基質信號傳導蛋白的 精細組合來構建，其目的不僅在于使組織愈合，還在于刺激胰腺祖細胞分化(即抑制Notch 信號)而不干擾干細胞群的增殖。2.心臟冠心病、心肌病、心血管病和缺血性心臟病共同組成了美國中死亡主要誘因。除了 先天性心臟病以外，心肌組織及其相關脈管系統(tǒng)的獲得性損傷對青少年和成年患者造成嚴 重且往往是致命的并發(fā)癥。心肌組織或心臟組織的細胞是能改善或限制心臟病的單元要 素。因此，改善這些細胞和整個組織的恢復潛力至關重要。成熟的心臟由幾種不同細胞類型(心肌、平滑肌、傳導系統(tǒng)、內皮細胞、瓣膜細胞 和間質間充質成纖維細胞)組成，所有這些細胞對于有效的結構和功能形成都很重要。出 生前心臟是脊椎動物中形成的第一個器官，但一旦成熟，出生后心臟是典型的非再生器官， 即心肌細胞不具有再生能力?？紤]到這點以及心臟病的情況，越來越多的研究開始涉足細 胞周期激活和細胞移植以恢復患病心臟。針對心臟重建的最有前景的工作集中于用于移植的成體心臟前體細胞和祖細胞 的潛在來源。存在幾個候選物，即造血干細胞、間充質干細胞和內皮祖細胞。為了成功進 行心臟恢復，這些細胞必須展示出分化、自我更新、整合和與駐留細胞(resident cell) 的通訊的能力，并且展示出適當?shù)碾娕悸?lián)。雖然支配這些祖細胞的分化的確切機制仍然 在某種程度上并不清楚，但存在一些展示出可發(fā)育為成熟心肌細胞、平滑肌細胞和/或內皮細胞的能力的候選物ckitl+細胞、Seal+細胞、Scal+(ABCG2)細胞、心臟球細胞(cardiosphere)和Isll+細胞。這些研究的結果喜憂參半，但鼓舞人心。一些已表明，干細 胞治療仍不能完全勝任對心肌的再生，其具有次級效應，從而可通過經心臟保護機制促進 血管生成和細胞存活來改善心臟功能。考慮到所有這些，本發(fā)明的另一個實施方式可以將以下物質接種至“增殖”聚合層 和“重塑”聚合層以便動員細胞、吸引修復性細胞和促進干細胞遞送后的分化干細胞動員 因子[G-CSF]、內皮細胞引誘劑[GM-CSF、CSF-1、G-CSF、M-CSF、c-mpl 配體(MGDF 或 ΤΡ0)、促 紅細胞生成素(EPO)、干細胞因子(SCF)、flt3配體、血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞 生長因子(FGF) -3、FGF-4、FGF-5、FGF-6、FGF-7、FGF-8、FGF-9、堿性成纖維細胞生長因子、 血小板誘導生長因子、轉化生長因子β 1、酸性成纖維細胞生長因子、骨連接蛋白、血管生成 素1、血管生成素2、胰島素樣生長因子，與以下的一種或多種受體具有結合親和力的抗體 或抗體片段:CD34 受體、CD133 受體、CDw90 受體、CDl 17 受體、HLA-DR、VEGFR-I、VEGFR-2、 Muc-18 (CD 146)、CD 130、干細胞抗原(Sca-I)、干細胞因子 1 (SCF/c-kit 配體)、Tie_2 和 HAD-DR]和細胞周期激活因子[胸腺素β _4、同源異形盒蛋白Nkx-2. 5(" Nkx2. 5" )、SV40 大T抗原、D型細胞周期蛋白、細胞周期蛋白依賴性激酶2("⑶K2")、顯性對接(dominant interfacing) TSC2、pl93、p53和p38、絲裂原激活蛋白激酶(“MAPK“)、細胞周期蛋白A2、 BCK2基因(也稱激酶C旁路蛋白(“Bck-2" ))、GLP-I和胰島素樣生長因子I(IGF-I)]。 提供物質和生長因子的平衡無疑會改善成功的心臟功能和恢復的機會，所述物質和生長因 子會增進干細胞治療的益處、上調細胞周期、促進血管生成和/或促進駐留細胞和生物相 容性聚合物內的干細胞之間的細胞間信號傳導(以生理學方式進行)。3.中樞神經系統(tǒng)神經細胞存活與再生是與腦和脊髓損傷、老化以及中樞神經系統(tǒng)疾病有關的極為 重要的問題。亨廷頓病、帕金森病和阿爾茨海默病均由神經細胞退化或死亡所引起并且影 響著上百萬人。此外，如腦卒中等急性損傷可能對運動和認知功能造成破壞性后果。神經 元干細胞(NSC)已展示出在發(fā)育中和成熟的腦組織中分裂和分化的能力，然而已證實在成 人腦中的再生是遠更復雜的問題。神經組織對損傷具有獨特的響應，且NSC(移植的或內源 性的)需要選擇性神經營養(yǎng)因子以進行成功的細胞信號傳導和存活。生物劑和神經營養(yǎng)因 子的遞送可能被血腦屏障復雜化，并進一步受到不足和不適合的遞送技術的限制。生物相 容性聚合物和水凝膠(PEG和PLGA)已在有效的物質遞送方面展示出前景，因為它們保持了 神經營養(yǎng)因子和生物活性物質的生物活性并且具有易于控制的降解速率。有鑒于此，本發(fā)明的另一個實施方式提出了創(chuàng)建一種分層聚合結構，其具有下述 能力在避免神經膠質結痂(這可能抑制軸突生長)的同時小心地執(zhí)行受控的外在信號， 所述信號指導再生神經組織中的細胞分化、防止細胞凋亡、促進髓鞘形成和支持長期細胞 存活。使“炎性”層和“增殖”層接種有神經絲裂原(表皮生長因子(“EGF")、堿性成纖 維細胞生長因子(“bFGF")、大T抗原、GM-CSF)以刺激分化、有絲分裂和細胞遷移?！霸?殖”層的較下層填充有營養(yǎng)因子，例如促進細胞存活、星形膠質細胞和少突膠質細胞生長的 物質以及促進長期神經保護的神經保護劑PDGF、FGF-2、骨源神經營養(yǎng)因子("BDNF“)、 神經營養(yǎng)因子3(〃 NT3")、神經營養(yǎng)因子4/5(" NT4/5")、神經生長因子(“NGF")和 bFGF、神經膠質源神經營養(yǎng)因子(“⑶NF")、結締組織營養(yǎng)配方(“CTNF“)、甲狀腺激素T3和半乳凝集素。最后，構建體的“重塑”層含有已知可提高長期神經細胞存活的物質(嗜 鉻細胞)。4.皮膚皮膚是極為復雜和多用途的器官。包含了身體質量的十分之一，該器官的細胞構 成多樣化，因此改善皮膚再生和愈合的嘗試必須考慮能促進多種功能和細胞過程的構建 體。皮膚作為器官是分層的，因此愈合裝置必須被設計成處理不同厚度的創(chuàng)傷、促進血管生 成、提供強健的屏障、無毒、抗壞死，并同時使疼痛、炎癥和結痂最小化。本發(fā)明具有完成這些的能力，因為所述裝置的構建基礎是聚合分層，從而每層能 支持不同的功能。在皮膚的實施方式中，聚合層將由如膠原蛋白、纖連蛋白、多肽、羥基磷灰 石、透明質酸、糖胺聚糖、殼聚糖或藻酸鹽等天然存在的物質構成。這些有機聚合物可以與 其它生物相容性合成聚合物共混以便更好地控制溶出以及降解動力學。在該實施方式中，表面層或“炎性”層會接種有PDGF、細胞因子和補體途徑激活因 子以改善嗜中性粒細胞遷移、針對感染的宿主防御和凝血酶激活。第二層或“增殖”層將用 整聯(lián)蛋白、TGF-α和TGF-β (具體因子將根據(jù)患者的年齡而有所不同)、IGF-1、BMP、EGF、 bFGF、VEGF、Ang-l和肝生長因子/擴散因子("HGF/SF")進行增強，以便誘導分化、細胞 遷移、血管生成和促進細胞存活。最終層即“重塑”層將被構造成使結痂過程最小化。其會 缺乏TGF-β和PDGF，因為這些因子促進成熟組織中的結痂。相反，該層會含有膠原蛋白生 物支架和基質細胞蛋白來促進健康的細胞間信號傳導和對新重塑的組織的物理支持。這些 聚合層的厚度將最終取決于創(chuàng)傷的相對深度。5.視網膜由于事實上眼部組織不僅在功能上截然不同而且來自不同的胚胎組織群，因而眼 重塑在再生醫(yī)學領域提出了重大挑戰(zhàn)。雖然這一問題離解決尚遠，但已有與視網膜再生有 關的進展。近期研究已發(fā)現(xiàn)，使用特定的抑制劑和生長因子可以將人胚胎干細胞(ESC)引 導至視網膜細胞命運?？紤]及此，本發(fā)明可以與干細胞治療結合以提供微環(huán)境信號和改善干細胞植入后 當前策略的成功。聚合物的外層“炎性”層將含有BMP和Wnt抑制劑以及IGF-I來協(xié)調適當 的分化。第二層“增殖”層將包含呢 、附3、附4/546 -2、^順以激活細胞周期、促進細胞 遷移和調節(jié)細胞外基質的形成。將添加神經營養(yǎng)因子4((" NT4" )、BDNF和結締組織營養(yǎng) 配方(”CTNF“)以促進神經突過度生長。最終層將包含腫瘤壞死因子α (“ TNF-α “) 以提供神經保護，從而支持新分化的神經元和神經膠質的完整性和功能。如圖4 5所示，在某些實施方式中，本發(fā)明還提供了通過植入生物構建體(聚合 物或聚合物+平臺)來解決血管內或腔內裝置置入后的再狹窄和后期血栓形成的問題的方 法，所述生物構建體的納米表面特征和聚合物組成可以增強內皮愈合、減輕平滑肌血管細 胞粘附和最終促進患有心血管病的患者中的血管重建。可配制納米構造的聚合生物基質 100并將其涂布(噴涂、浸漬、涂抹)于裝置500上，例如支架、血管移植物、瓣膜、導管、過濾 器、夾、端口、起搏器、起搏器導線、除顫器、分流器或者任何設計成治療與血管疾病相關的 并發(fā)癥的血管內或腔內裝置。在該情形中，所述構建體將試圖突出由聚合物的納米相構造 和裝置500的平臺所促進的內皮愈合方法。該納米構造的模式可以為無規(guī)和/或非無規(guī)的； 其被設計成引起血液流動，例如促進內皮祖細胞的捕獲；使腔尺寸最大化；和使平滑肌細胞粘附最小化。聚合物102促進藥物化合物104向構建體的近腔室表面和腔表面的受控釋 放。為促進受控釋放，生物基質100可以含有多層設計成結合和/或吸引靶標細胞(內皮祖 細胞)上的特定膜分子的配體、抗體和生長因子，其目的在于增進內皮愈合。在該實施方式 中，這可以包括以下物質中的一種或多種抗增殖劑(紫杉醇、西羅莫司等)、內皮祖細胞、 內源性心臟定向干細胞、Flkl+祖細胞、心臟球子細胞、內皮細胞生長因子、粒細胞巨噬細胞 集落刺激因子(“GM-CSF“)、粒細胞集落刺激因子(“G-CSF“)、巨噬細胞集落刺激因子 (“M-CSF“)、促紅細胞生成素、干細胞因子、血管內皮生長因子(“VEGF“)、如FGF-3、 FGF-4、FGF-5、FGF-6、FGF-7、FGF-8和FGF-9等成纖維細胞生長因子(“FGF")、堿性成纖 維細胞生長因子、血小板誘導生長因子、轉化生長因子β 1、酸性成纖維細胞生長因子、骨連 接蛋白、血管生成素1、血管生成素2、胰島素樣生長因子、平滑肌細胞生長抑制劑、抗生素、 凝血酶抑制劑、免疫抑制劑、抗氧化劑、肽、蛋白、生長因子激動劑、血管擴張劑、抗血小板凝 集劑、膠原蛋白合成抑制劑、細胞外基質組分、fms樣酪氨酸激酶受體3(" flt3")配體、 c-mpl配體、巨核細胞生長和分化因子(“MGDF“)或促血小板生成素(“ΤΡ0")、蓖麻毒 素配體或者任何與以下受體之一具有結合親和力的抗體或抗體片段CD34受體、CD133受 體、CDw90 受體、CDl 17 受體、HLA-DR、Flkl、VEGFR-I、VEGFR-2、Muc_18 (CD 146)、CD 130、干 細胞抗原(Sca-I)、干細胞因子(SCF/c-kit配體)、Tie-2和/或HAD-DR。該納米構造裝置 將共同促進內皮愈合和血管重建。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了解決各種形式的細胞治療之后的細胞遷移和 存活問題的方法。通過使用接種有治療劑104和/或300的納米構造水溶膠600將治療性 物質104和有益生物試劑300分別直接應用于組織中的特定的損傷或創(chuàng)傷，如圖6所示。 使用微創(chuàng)手術技術來應用凝膠600或“生物點(bio-dot) ”，該聚合介質的使用能確保正確 的植入和細胞的安全、阻礙細胞遷移、改善細胞響應、存活和整合，并保護接種于其內的蛋 白類物質。另外，通過聚合降解速率可以控制所述構建體的溶出動力學，從而使得“生物點” 天生可被編程。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了解決在胰島素依賴性糖尿病患者中的胰島移 植過程后的細胞排斥、遷移和肝血管部分血栓形成問題的方法。I型和晚期II型糖尿病具 有受損的胰島素和胰高血糖素功能，這損害了其維持血糖正常的內在能力。在試圖管理血 糖水平時，大多數(shù)患者經歷了形式為皮下胰島素施用的苛刻的胰島素替代治療。雖然在血 糖監(jiān)測裝置和胰島素遞送系統(tǒng)上已有進展，但胰島素治療仍然有缺陷；其無法模擬生理學 胰島素分泌，從而使得患者極為易受并發(fā)癥(主要是低血糖癥)影響。為了試圖減輕這些 并發(fā)癥和使患者擺脫對胰島素的依賴，實驗性胰島移植成為一種選擇。與許多移植一樣，該 過程伴隨著門靜脈(和其它小的肝內血管)的部分血栓形成的風險、胰島細胞排斥、不良細 胞存活和功能以及細胞遷移。另外，在移植后給予的抗排斥藥(免疫抑制劑)使得患者易 受機會性感染的影響并已顯示會損害正常胰島功能。通過將胰島300接種于納米構造的聚 合生物支架102、106中，可將胰島小心地與其細胞外基質和生長因子一起經由門靜脈沉積 至肝宿主組織中。聚合物102將為胰島提供穩(wěn)定的治療性環(huán)境，這將對生理學條件進行生 物模擬并促進正常功能。該應用的最終目標是刺激整合，并最終改善整體胰島素和胰高血 糖素分泌。功能性胰島能解放糖尿病患者對胰島素的依賴或減少其胰島素依賴，并使他們 認識到真正的血糖控制的益處。
通過受控藥物遞送、優(yōu)化的細胞相容性表面特性以及有利的蛋白吸附和細胞相互 作用，所述構建體的納米相表面性質將有利于植入后積極的組織重塑。本發(fā)明的應用可以 擴展至但不限于血管、心臟、上皮、眼、膀胱、軟骨、中樞神經系統(tǒng)和周圍神經系統(tǒng)、肺、肝、胰 腺、胃、平滑肌和骨骼肌、內臟、腎、生殖系統(tǒng)和結締組織中的生物構建體。與本領域中的現(xiàn)有發(fā)展相比本發(fā)明是獨特的，其試圖強調所述裝置的改善的生物 相容性、受控的生理學物質溶出體系以及所述聚合物的納米相表面特點。上文對本發(fā)明的優(yōu)選實施方式的描述是出于說明性和描述性的目的而呈現(xiàn)的。其 并非意在進行窮盡的列舉或將本發(fā)明限制于所公開的確切形式。根據(jù)上述教導可以產生許 多改進和變體。本發(fā)明的范圍不應受這些具體描述的限制，而是受權利要求和所附權利要 求的等同物的限制。工業(yè)實用性本發(fā)明可以在工業(yè)上應用于生物工程化構建體的開發(fā)、制造和使用，所述構建體 用于在其被植入體內的組織、血管或腔結構后的組織再生和受控藥物遞送。所述生物工程 化構建體包含設計為具有納米相構造的聚合生物基質和治療劑。所述生物構建體的形態(tài)學 和生物相容性特點為組織再生提供了最佳環(huán)境，并提供編程釋放的藥物遞送體系，從而改 善植入物的生理耐受性并且使植入組織內的細胞存活、遷移和整合最大化。所述治療劑可 以是治療性物質或生物試劑，例如抗體、配體或活細胞。
權利要求
1.一種用于改善的藥物遞送和組織重塑的生物構建體，所述生物構建體包含а.聚合生物基質，所述聚合生物基質包含1.具有納米相表面構造的生物相容性聚合物，所述納米相表面構造設計成模擬其內植 入所述聚合生物基質的組織的特定細胞外基質，從而改善所述生物構建體的生物相容性； 和 .接種于所述生物相容性聚合物內的治療劑。
2.如權利要求1所述的生物構建體，其中所述生物相容性聚合物選自由有機材料、合 成材料和半合成材料組成的組。
3.如權利要求2所述的生物構建體，其中所述生物相容性聚合物選自由聚(L-乳酸) (“PLA")、聚(乙醇酸)(〃 PGA")、聚乳酸-乙醇酸共聚物(〃 PLGA “)、聚乙二醇 (“PEG")、聚己內酯(“PCL")、聚(N-異丙基丙烯酰胺)("PIPAAm")、聚(醚氨酯)、 滌綸、聚四氟氨酯、聚氨酯(“PU")、纖維素酯、膠原蛋白I、膠原蛋白III、彈性蛋白、纖連 蛋白、纖維蛋白、纖維蛋白原、層粘連蛋白和硅組成的組。
4.如權利要求1所述的生物構建體，其中所述納米相表面構造包含選自由納米管、納 米纖維和納米球組成的組的納米顆粒。
5.如權利要求4所述的生物構建體，其中所述納米相表面構造的粒度為至多約100納米。
6.如權利要求4所述的生物構建體，其中所述納米顆粒以預定模式排列。
7.如權利要求4所述的生物構建體，所述生物構建體還包含多個納米相表面構造區(qū) 域，其中每個納米相表面構造區(qū)域具有獨立于另一個納米相表面構造區(qū)域的模式。
8.如權利要求1所述的生物構建體，其中所述治療劑選自由以下物質組成的組配體、 抗體、生長因子、抗增殖劑、成體干細胞、胚胎干細胞、內源性心臟定向干細胞、內皮祖細胞、 內皮細胞生長因子、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(“GM-CSF“)、粒細胞集落刺激因子 (〃 G-CSF“)、巨噬細胞集落刺激因子(〃 M-CSF“)、促紅細胞生成素、干細胞因子、血管內 皮生長因子(“VEGF“)、兩面神激酶和信號轉導和轉錄激活因子抗炎性劑途徑激活因子 (“JAK/STAT" )、AKT/Pim-1途徑激活因子、AKT/Pim-3途徑激活因子、胸腺素i3-4、FGF-3、 FGF-4、FGF-5、FGF-6、FGF-7、FGF-8、FGF-9、堿性成纖維細胞生長因子、血小板誘導生長因 子、轉化生長因子β 1、酸性成纖維細胞生長因子、骨連接蛋白、血管生成素1、血管生成素 2、胰島素樣生長因子、平滑肌細胞生長抑制劑、抗生素、凝血酶抑制劑、免疫抑制劑、抗氧化 劑、肽、蛋白、生長因子激動劑、連接子分子、血管擴張劑、抗血小板凝集劑、膠原蛋白合成抑 制劑、細胞外基質組分、flt3配體、c-mpl配體、蓖麻毒素配體、緩沖劑和酶。
9.如權利要求8所述的生物構建體，其中所述試劑是對受體具有親和力的抗體，所 述受體選自由 CD;34 受體、CD133 受體、CDw90 受體、CDl 17 受體、HLA-DR、Flkl、VEGFR-I、 VEGFR-2、Muc-18 (CD 146)、CD 130、干細胞抗原(Sca-I)、干細胞因子(SCF/c-kit 配體)、 Tie-2和HAD-DR組成的組。
10.如權利要求1所述的生物構建體，所述生物構建體包含多個分層排列的聚合生物 基質，以用于精細地協(xié)調執(zhí)行藥物從聚合物的釋放。
11.如權利要求10所述的生物構建體，其中每層包含獨立的治療劑。
12.如權利要求1所述的生物構建體，所述生物構建體還包含選自由裝置和凝膠組成的組的遞送載具。
13.如權利要求12所述的生物構建體，其中所述遞送載具是選自由支架、血管移植物、 合成移植物、瓣膜、導管、過濾器、夾、端口、起搏器、起搏器導線、封堵器、除顫器、分流器、引 流管、夾具、探針、螺桿、釘、加壓釘、層狀板、網、縫合線、胸管和插入物組成的組的裝置。
14.如權利要求13所述的生物構建體，其中所述裝置由至少一種金屬制成，所述金屬 來自由鈦、氧化鈦、鈦合金、不銹鋼、鎳鈦合金、鈷鉻合金、鎂合金、碳和碳纖維組成的組。
15.如權利要求12所述的生物構建體，其中所述遞送載具是水凝膠。
16.如權利要求1所述的生物構建體，所述生物構建體還包含其中接種有治療劑的聚 合生物支架。
17.如權利要求1所述的生物構建體，其中所述治療劑是組織特異性的治療性物質， 且對所述生物構建體進行編程以用于定時、定性和定量地釋放所述組織特異性的治療性物 質。
18.如權利要求17所述的生物構建體，其中所述組織特異性的治療性物質的定時、定 性和定量的釋放模擬了在子宮內組織發(fā)生、器官發(fā)生以及/或者愈合期間的器官和/或組 織再生的過程中在天然存在的生理環(huán)境中觀察到的釋放。
19.一種創(chuàng)建用于改善藥物遞送和增強組織再生的第一生物構建體的方法，所述方法 包括a.提供具有納米相表面構造的第一生物相容性聚合物，所述納米相表面構造被設計成 模擬其內植入所述第一生物相容性聚合物的組織的特定細胞外基質，從而改善所述生物構 建體的生物相容性；和b.在所述生物相容性聚合物內接種治療劑以形成第一聚合生物基質。
20.如權利要求19所述的方法，所述方法還包括將所述第一聚合生物基質涂布于遞送 載具。
21.如權利要求20所述的方法，其中所述遞送載具選自由裝置或凝膠組成的組。
22.如權利要求21所述的方法，其中所述遞送載具是選自由支架、血管移植物、合成移 植物、瓣膜、導管、過濾器、夾、端口、起搏器、起搏器導線、封堵器、除顫器、分流器、引流管、 夾具、探針、螺桿、釘、加壓釘、層狀板、網、縫合線、胸管和插入物組成的組的裝置。
23.如權利要求20所述的方法，其中所述涂布步驟選自由噴涂、浸漬、超聲噴霧涂布、 涂抹和用注射器涂布的組。
24.如權利要求20所述的方法，所述方法還包括以下步驟a.干燥所述聚合生物基質；b.涂布第二聚合生物基質以創(chuàng)建一層聚合生物基質，其中每種聚合生物基質包含獨立 的治療劑。
25.如權利要求19所述的方法，其中所述第一生物相容性聚合物由選自由有機化合 物、合成化合物和半合成化合物組成的組的聚合材料創(chuàng)建。
26.如權利要求19所述的方法，其中所述第一生物相容性聚合物通過選自由特種模 具、水凝膠和氫氧化鈉超聲組成的組的技術創(chuàng)建。
27.如權利要求19所述的方法，所述方法還包括在所述第一生物相容性聚合物上方鋪 設第二生物相容性聚合物，其中將治療劑包含在所述第一生物相容性聚合物和第二生物相容性聚合物之間。
28.如權利要求19所述的方法，所述方法還包括提供聚合生物支架，在所述生物支架 中接種有治療劑。
29.如權利要求19所述的方法，其中所述治療劑是組織特異性的治療性物質，且對所 述生物構建體進行編程以用于定時、定性和定量地釋放所述組織特異性的治療性物質。
30.如權利要求四所述的方法，其中所述組織特異性的治療性物質的定時、定性和定 量的釋放模擬了在子宮內組織發(fā)生、器官發(fā)生以及/或者愈合期間的器官和/或組織再生 的過程中在天然存在的生理環(huán)境中觀察到的釋放。
31.一種用于改善的藥物遞送和組織重塑的生物構建體，所述生物構建體包含聚合生 物基質，所述聚合生物基質包含a.多個生物相容性聚合層，每個生物相容性聚合層包含i.改善所述生物構建體的生物相容性的納米相表面構造；和 .接種于所述生物相容性聚合層內的治療劑，其中所述生物相容性聚合層中的所述 治療劑與傷口愈合和組織重塑的時期相一致，其中b.所述聚合生物基質包含i.包含炎性響應劑的第一層，其中所述第一層中的所述炎性響應劑選自由神經絲裂 原、細胞遷移激活因子、凝血酶激活因子、分化劑、生長因子和營養(yǎng)因子組成的組； .包含增殖劑的第二層，其中所述第二層中的所述增殖劑選自由復制誘導劑、干細胞 動員因子、內皮細胞引誘劑和第二神經絲裂原、第二細胞遷移激活因子、第二分化劑、血管 生成劑、第二生長因子、第二營養(yǎng)因子、神經保護劑、細胞周期激活因子、細胞外基質形成劑 和神經突過度生長劑組成的組；和iii.包含重塑劑的第三層，其中所述第三層中的所述重塑劑選自由第二干細胞動員因 子、第二內皮細胞引誘劑、第二細胞周期激活因子、第二神經保護劑和抗疤痕形成劑組成的 組，其中iv.每個生物相容性聚合層包含含有第二治療劑的子層；且其中c.所述生物相容性聚合物選自由聚(L-乳酸)("PLA")、聚(乙醇酸)(〃PGA")、 聚乳酸-乙醇酸共聚物(〃 PLGA“)、聚乙二醇(〃 PEG")、聚己內酯(“PCL")、聚(N-異 丙基丙烯酰胺)("PIPAAm")、聚(醚氨酯)、滌綸、聚四氟氨酯、聚氨酯(“PU")、硅、纖 維素酯、膠原蛋白I、膠原蛋白III、彈性蛋白、纖連蛋白、纖維蛋白、纖維蛋白原、層粘連蛋 白、羥基磷灰石、透明質酸、糖胺聚糖、殼聚糖或藻酸鹽。
32.—種生物構建體，所述生物構建體用于改善的藥物遞送和模擬損傷組織的天然愈 合的組織重塑，所述生物構建體包含含有多個生物相容性聚合層的聚合生物基質，每個生 物相容性聚合層包含a.改善所述生物構建體的生物相容性的納米相表面構造；和b.接種于所述生物相容性聚合層內的治療劑，其中所述生物相容性聚合層中的所述治 療劑與傷口愈合和組織重塑的時期相一致。
33.如權利要求32所述的生物構建體，其中a.第一層包含炎性響應劑；b.第二層包含增殖劑；和c.第三層包含重塑劑。
34.如權利要求33所述的生物構建體，其中第一層中的所述炎性響應劑選自由神經絲 裂原、細胞遷移激活因子、凝血酶激活因子、分化劑、生長因子和營養(yǎng)因子組成的組。
35.如權利要求33所述的生物構建體，其中所述炎性響應劑選自由表皮生長因子 (“EGF")、堿性成纖維細胞生長因子(“bFGF")、大T抗原、粒細胞巨噬細胞集落刺激因 子(〃 GM-CSF“)、血小板源生長因子(“PDGF“)、細胞因子、骨成形蛋白(“BMP")抑 制劑、Wnt抑制劑和胰島素樣生長因子1(" IGF-I “)組成的組。
36.如權利要求33所述的生物構建體，其中所述第二層中的所述增殖劑選自由復制誘 導劑、干細胞動員因子、內皮細胞引誘劑、神經絲裂原、細胞遷移激活因子、分化劑、血管生 成劑、生長因子、營養(yǎng)因子、神經保護劑、細胞周期激活因子、細胞外基質形成劑和神經突過 度生長劑組成的組。
37.如權利要求33所述的生物構建體，其中所述增殖劑選自由神經元素(“Ngn3")、 胰高血糖素樣肽(〃 GLP-I “)、粒細胞集落刺激因子(〃 G-CSF “)、集落刺激因子 (“CSF" )、CSF-1、巨噬細胞集落刺激因子(“M-CSF“ )、c-mpl配體、巨核細胞生長和 分化因子(“MGDF“)、促紅細胞生成素(“ΕΡ0")、干細胞因子(“SCF" )、fms樣酪 氨酸激酶受體3(" flt3")配體、血管內皮生長因子(“VEGF“)、成纖維細胞生長因 子(“FGF" )-3、FGF-4、FGF-5、FGF-6、FGF-7、FGF-8、FGF-9、堿性成纖維細胞生長因子 (〃 bFGF")、血小板誘導生長因子、轉化生長因子(〃 TGF〃)β 1、酸性成纖維細胞生長 因子、骨連接蛋白、血管生成素1、血管生成素2、胰島素樣生長因子、抗體或抗體片段、胸腺 素3-4、同源異形盒蛋白他1-2.5(〃 Nkx2. 5〃)、SV40大T抗原、D型細胞周期蛋白、細 胞周期蛋白依賴性激酶2(〃 CDK2")、顯性對接TSC2、pl93、p53和p38、絲裂原激活蛋白 激酶(〃 MAPK“)、細胞周期蛋白A2、激酶C旁路蛋白(“bck-2" )、IGF-1、EGF、大T抗 原、GM-CSF、PDGF、FGF-2、骨源神經營養(yǎng)因子(〃 BDNF “)、神經營養(yǎng)因子3(" NT 3 “)、 神經營養(yǎng)因子4/5(" NT4/5")、神經生長因子(“NGF")、神經膠質源神經營養(yǎng)因子 (“GDNF“)、甲狀腺激素T3、半乳凝集素、整聯(lián)蛋白、TGF-a、TGF-i3、BMP、Ang-l、肝生長因 子/擴散因子(“HGF/SF")、神經營養(yǎng)因子4(" NT4")和結締組織營養(yǎng)配方(“CTNF“) 組成的組。
38.如權利要求37所述的生物構建體，其中所述抗體或抗體片段與一種或多種抗原具 有結合親和力，所述抗原選自由⑶；34受體、⑶133受體、CDw90受體、⑶117受體、HLA-DR、 VEGFR-I、VEGFR-2、Muc-18 (CD 146)、CD130、干細胞抗原、干細胞因子 1 (SCF/c-Kit 配體)、Tie-2和HAD-DR組成的組。
39.如權利要求33所述的生物構建體，其中所述第三層中的所述重塑劑選自由干細胞 動員因子、內皮細胞引誘劑、細胞周期激活因子、神經保護劑和抗疤痕形成劑組成的組。
40.如權利要求33所述的生物構建體，其中所述重塑劑選自由集落刺激因子 (〃 CSF" )、CSF-I、G-CSF、M-CSF、c-mpl配體、巨核細胞生長和分化因子(〃 MGDF“)、血 小板生成素(“ΤΡ0")、促紅細胞生成素(“ΕΡ0")、干細胞因子(“SCF" )、flt3配體、 血管內皮生長因子(“VEGF“)、成纖維細胞生長因子(“FGF" )-3、FGF-4、reF-5、FGF-6、 FGF-7、FGF-8、FGF-9、堿性成纖維細胞生長因子、血小板誘導生長因子、轉化生長因子β 1、 酸性成纖維細胞生長因子、骨連接蛋白、血管生成素1、血管生成素2、胰島素樣生長因子、抗體或抗體片段、胸腺素β _4、Nkx2. 5、SV40大T抗原、D型細胞周期蛋白、⑶K2、顯性對接 TSC2、pl93、p53、p38、絲裂原激活蛋白激酶(“MAPK“)、細胞周期蛋白A2、bck_2、GLP-1、 IGF-1、嗜鉻細胞、膠原蛋白生物支架、基質細胞蛋白和腫瘤壞死因子α (“ TNF-α “)組成 的組。
41.如權利要求40所述的生物構建體，其中所述抗體或抗體片段與一種或多種抗原具 有結合親和力，所述抗原選自由⑶；34受體、⑶133受體、CDw90受體、⑶117受體、HLA-DR、 VEGFR-l、VEGFR-2、Muc-18 (CD 146)、CD130、干細胞抗原(Mca-I ”)、干細胞因子 1 ( "SCF/ c-Kit配體” )、Tie-2和HAD-DR組成的組。
42.如權利要求33所述的生物構建體，其中每個生物相容性聚合層都包含含有第二治 療劑的子層。
43.如權利要求33所述的生物構建體，其中a.所述第一層的生物相容性聚合層包含第一天然來源聚合物，所述天然來源聚合物選 自由膠原蛋白、透明質酸、纖維蛋白、殼聚糖和明膠組成的組；b.所述第二層的生物相容性聚合層包含第二天然來源聚合物，所述天然來源聚合物選 自由膠原蛋白、透明質酸、纖維蛋白、殼聚糖和明膠組成的組；且c.所述第三層的生物相容性聚合層包含合成聚合物，所述合成聚合物選自由聚(L-乳 酸)(〃 PLLA“)、聚(乙醇酸)(〃 PGA")、聚乳酸-乙醇酸共聚物(〃 PLGA“)、聚乙二醇 (“PEG")、聚己內酯(“PCL")和聚氨酯(“PU")組成的組。
44.如權利要求43所述的生物構建體，其中每層包含天然來源聚合物和合成聚合物的 共混物。
45.如權利要求32所述的生物構建體，其中每個生物相容性聚合層包含選自由以下物 質組成的組的聚合物聚(L-乳酸)(〃 PLLA“)、聚(乙醇酸)(〃 PGA")、聚乳酸-乙醇 酸共聚物(“PLGA“)、聚乙二醇(〃 PEG")、聚己內酯(“PCL")、聚(N-異丙基丙烯酰 胺)("PIPAAm")、聚(醚氨酯)、滌綸、聚四氟氨酯、聚氨酯(“PU")、硅、纖維素酯、膠原 蛋白I、膠原蛋白III、彈性蛋白、纖連蛋白、纖維蛋白、纖維蛋白原、層粘連蛋白、羥基磷灰 石、透明質酸、糖胺聚糖、殼聚糖或藻酸鹽。
46.如權利要求45所述的生物構建體，其中至少一個生物相容性聚合層包含等比例的 PLGA和PLLA的共混物。
47.一種使損傷組織愈合和重塑的方法，所述方法包括a.提供具有聚合生物基質的生物構建體，所述聚合生物基質包含多個生物相容性聚合 層，每個生物相容性聚合層包含i.改善所述生物構建體的生物相容性的納米相表面構造；和 .接種于所述生物相容性聚合層內的治療劑，其中所述生物相容性聚合層中的所述 治療劑與傷口愈合和組織重塑的時期相一致；和b.將所述生物構建體插入損傷位點，由此使損傷組織愈合和重塑。
48.如權利要求47所述的方法，其中所述生物構建體包含a.包含炎性響應劑的第一層；b.包含增殖劑的第二層；和c.包含重塑劑的第三層。
49.如權利要求48所述的方法，其中a.所述第一層中的所述炎性響應劑選自由神經絲裂原、細胞遷移激活因子、凝血酶激 活因子、分化劑、生長因子和營養(yǎng)因子組成的組；b.所述第二層中的所述增殖劑選自由復制誘導劑、干細胞動員因子、內皮細胞引誘劑、 第二神經絲裂原、第二細胞遷移激活因子、第二分化劑、血管生成劑、第二生長因子、第二營 養(yǎng)因子、神經保護劑、細胞周期激活因子、細胞外基質形成劑和神經突過度生長劑組成的 組；和c.所述第三層中的所述重塑劑選自由第二干細胞動員因子、第二內皮細胞引誘劑、第 二細胞周期激活因子、第二神經保護劑和抗疤痕形成劑組成的組。
50.如權利要求48所述的方法，其中a.所述炎性響應劑選自由表皮生長因子(“EGF")、堿性成纖維細胞生長因子 (“bFGF")、大T抗原、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(“GM-CSF“)、血小板源生長因子 (“PDGF“)、細胞因子、骨成形蛋白(“BMP")抑制劑、Wnt抑制劑和胰島素樣生長因子 1(" IGF-I “)組成的組；b.所述增殖劑選自由神經元素(〃Ngn3")、胰高血糖素樣肽(〃 GLP-I “)、粒細 胞集落刺激因子(“G-CSF“)、集落刺激因子(“CSF" )、CSF-1、巨噬細胞集落刺激因 子(“M-CSF“ )、c-mpl配體、巨核細胞生長和分化因子(“MGDF“)、促紅細胞生成素 (“ΕΡ0")、干細胞因子(“SCF" )、fms樣酪氨酸激酶受體3(" flt3")配體、血管內皮 生長因子(〃 VEGF“)、成纖維細胞生長因子(〃 FGF〃)-3、FGF-4、FGF-5、FGF-6、FGF-7、 FGF-8、reF-9、堿性成纖維細胞生長因子(“bFGF")、血小板誘導生長因子、轉化生長因 子(“TGF" ) β 1、酸性成纖維細胞生長因子、骨連接蛋白、血管生成素1、血管生成素2、胰 島素樣生長因子、抗體或抗體片段、胸腺素β-4、同源異形盒蛋白Nkx-2. 5 (〃 Nkx2.5")、 SV40大T抗原、D型細胞周期蛋白、細胞周期蛋白依賴性激酶2("⑶K2")、顯性對接 TSC2、pl93、p53、p38、絲裂原激活蛋白激酶(〃 MAPK“)、細胞周期蛋白A2、激酶C旁路蛋白 (“bck-2" )、16 -^6 、大1~抗原、61 ^ 、？06 、^^-2、骨源神經營養(yǎng)因子("BDNF“)、 神經營養(yǎng)因子3(" NT3")、神經營養(yǎng)因子4/5(" NT4/5")、神經生長因子(“NGF")、 神經膠質源神經營養(yǎng)因子(“⑶NF")、甲狀腺激素T3、半乳凝集素、整聯(lián)蛋白、TGF-a、 TGF-β、BMP、Ang-l、肝生長因子/擴散因子(〃 HGF/SF")、神經營養(yǎng)因子4(" NT4")和 結締組織營養(yǎng)配方(“CTNF“)組成的組；且c.所述重塑劑選自由CSF、CSF-I、G-CSF,M-CSF, c-mpl配體、MGDF、血小板生成 素(“ΤΡ0" )、EPO、SCF、flt3 配體、VEGF、FGF-3、FGF-4、FGF-5、FGF-6、FGF-7、FGF-8、 FGF-9、bFGF、血小板誘導生長因子、TGF β 1、酸性成纖維細胞生長因子、骨連接蛋白、血管 生成素1、血管生成素2、胰島素樣生長因子、抗體或抗體片段、胸腺素β -4、Nkx2. 5、SV40 大T抗原、D型細胞周期蛋白、⑶K2、顯性對接TSC2、pl93、p53、p38、MAPK、細胞周期蛋 白A2、bck-2、GLP-U IGF-1、嗜鉻細胞、膠原蛋白生物支架、基質細胞蛋白和腫瘤壞死因子 α (〃 TNF-α “)組成的組。
51.如權利要求48所述的方法，其中每個生物相容性聚合層都包含子層。
52.如權利要求51所述的方法，其中所述第一層的子層包含細胞存活劑。
53.如權利要求47所述的方法，其中所述生物相容性聚合層包含選自由以下物質組成的組的聚合物聚(L-乳酸)(〃 PLLA“)、聚(乙醇酸)(〃 PGA")、聚乳酸-乙醇酸共 聚物(〃 PLGA“)、聚乙二醇(〃 PEG")、聚己內酯(“PCL")、聚(N-異丙基丙烯酰胺) (“PIPAAm")、聚(醚氨酯)、滌綸、聚四氟氨酯、聚氨酯(“PU")、硅、纖維素酯、膠原蛋 白I、膠原蛋白III、彈性蛋白、纖連蛋白、纖維蛋白、纖維蛋白原、層粘連蛋白、羥基磷灰石、 透明質酸、糖胺聚糖、殼聚糖和藻酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生物工程化構建體，所述構建體包含設計為具有納米相構造(106)的聚合生物基質(100)和治療劑(104或300)，其用于組織再生和/或再生因子和治療性物質在所述構建體被植入體內的組織、血管或腔結構之后的受控遞送。所述治療劑(104或300)可以是治療性物質(104)或生物劑(300)，例如抗體、配體或活細胞。將所述納米相構建體設計成使腔尺寸最大化、促進組織重塑和最終使得植入物的生物相容性更高。納米構造的聚合生物基質(100)可以包含一層或多層含有治療性物質(104)和/或有益生物劑(300)的層，以用于向血管或腔的腔表面和近腔室表面內受控地遞送生理學上有差異的物質/藥物以及吸引會使功能性組織再生的靶標分子/細胞。該分層生物構建體的形態(tài)學和生物相容性特點為組織再生提供了最佳環(huán)境，并提供編程釋放的藥物遞送體系，從而改善植入物的生理耐受性并且使植入組織內的細胞存活、遷移和整合最大化。
文檔編號A61K9/00GK102083412SQ200980124087
公開日2011年6月1日 申請日期2009年3月5日 優(yōu)先權日2008年4月25日
發(fā)明者拉杰·馬卡爾, 杰伊·N·沙皮拉 申請人:拉杰·馬卡爾, 杰伊·N·沙皮拉