專利名稱：作為硝?；w的新亞硝基化合物及其使用方法
作為硝酰基供體的新亞硝基化合物及其使用方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本發(fā)明要求2008年5月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/051，287號(hào)的優(yōu)先權(quán)， 其公開(kāi)內(nèi)容在此通過(guò)引用整體并入。有關(guān)聯(lián)邦資助的研究與開(kāi)發(fā)的聲明不適用。
背景技術(shù)：
心力衰竭充血性心力衰竭(CHF)通常是漸進(jìn)性威脅生命的病癥，其中心肌收縮被壓抑，使 得心臟不能足夠地泵送血液返回心臟，還稱為代償失調(diào)。癥狀包括氣喘、疲勞、虛弱、腿腫和 體力不支。根據(jù)體檢，心力衰竭患者通常具有升高的心率和呼吸率(指示肺中流體)、水腫、 頸靜脈擴(kuò)張和/或擴(kuò)大的心臟。CHF的最常見(jiàn)原因是動(dòng)脈粥樣硬化，其導(dǎo)致為心肌提供血 流的冠狀動(dòng)脈阻塞。最終，這種阻塞可導(dǎo)致心肌梗死，隨后心臟功能衰退并導(dǎo)致心力衰竭。 CHF的其他原因包括瓣膜性心臟病、高血壓、心臟病毒感染、飲酒和糖尿病。一些CHF病例的 發(fā)生無(wú)明確病因并被稱為特發(fā)性的。CHF對(duì)經(jīng)歷該病癥的受治療者的影響可以是致命的。存在幾種類型的CHF。根據(jù)心臟泵周期的哪個(gè)階段更受影響來(lái)鑒定CHF的兩個(gè)類 型。當(dāng)心臟收縮能力下降時(shí)發(fā)生收縮性心力衰竭。心臟不能以足以將足量血液推入循環(huán)的 力量泵送，導(dǎo)致左心室射血分?jǐn)?shù)下降。肺充血是收縮性心力衰竭的典型癥狀。舒張性心力 衰竭指心臟不能在收縮之間放松并允許足夠血液進(jìn)入心室。需要更高的充壓來(lái)維持心輸出 量，通過(guò)左心室射血分?jǐn)?shù)測(cè)量的收縮性通常是正常的。腹部和腿的腫脹(水腫)是舒張性 心力衰竭的典型癥狀。通常，經(jīng)歷心力衰竭的個(gè)體具有某種程度的收縮性心力衰竭和舒張 性心力衰竭兩者。CHF還根據(jù)其嚴(yán)重性而被分類。New York Heart Association將CHF分成四類 第I類不涉及明顯癥狀，對(duì)體力活動(dòng)沒(méi)有限制；第II類涉及在正常活動(dòng)期間或之后的一些 癥狀，具有輕度的體力活動(dòng)限制；第III類涉及少于普通活動(dòng)時(shí)的癥狀，具有中度至顯著的 體力活動(dòng)限制；第IV類涉及休息時(shí)的顯著癥狀，具有嚴(yán)重至完全的體力活動(dòng)限制。通常，當(dāng) 個(gè)體伴隨該病癥生活時(shí)，他們發(fā)展經(jīng)歷這些類別。盡管一般認(rèn)為CHF是慢性、漸進(jìn)性病癥，但它也可以突然發(fā)生。該類型的CHF被稱 為急性CHF，并且是醫(yī)療緊急情況。急性CHF可以由急性心肌損傷導(dǎo)致，急性心肌損傷影響 心肌工作能力(例如心肌梗死)或瓣膜/心室完整性(例如二尖瓣返流或室間隔破裂)，導(dǎo) 致左心室和舒張壓快速升高，造成肺水腫和呼吸困難。CHF的常用治療劑包括血管擴(kuò)張劑(擴(kuò)張血管的藥物)、正性收縮劑(提高心臟收 縮能力的藥物)和利尿劑(減少流體的藥物)。此外，β-拮抗劑(拮抗β-腎上腺素能受 體的藥物)已經(jīng)成為治療輕度至中度心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)藥物。Lowes等.Clin. Cardiol. ,23 11111-6(2000)。正性收縮劑包括β -腎上腺素能激動(dòng)劑，例如多巴胺、多巴酚丁胺、多培沙明和異 丙基腎上腺素。然而，激動(dòng)劑的使用具有潛在的并發(fā)癥，例如心律失常發(fā)生和心臟需氧量增大。此外，在這些藥物提供心肌收縮力的初始短暫改善之后是加速的死亡率，主要源 于更加頻繁的突然死亡。Katz，HEART FAILURE PATHOPHYSIOLOGY，MOLECULAR BI0L0GYAND CLINICAL MANAGEMENT，Lippincott，Williams &Wilkins(1999)。拮抗劑拮抗腎上腺素能受體功能。雖然最初禁忌用于心力衰竭，但已經(jīng) 發(fā)現(xiàn)它們?cè)谂R床試驗(yàn)中提供顯著的死亡率和發(fā)病率下降。Bouzamondo等.，F(xiàn)undam. Clin. Pharmacol. , 15 :95-109 (2001)。因此，它們已經(jīng)成為確立的用于心力衰竭的療法。然而，即 使在拮抗劑療法下改善的受治療者也可能隨后代償失衡并需要使用正性收縮劑急性 治療。不幸的是，如它們的名稱所表明的，拮抗劑阻斷急救中心使用的正性收縮激 動(dòng)劑的作用機(jī)理。Bristow et al.，J. Card. Fail.，7 :8_12 (2001)。長(zhǎng)期以來(lái)使用血管擴(kuò)張劑(例如硝酸甘油)來(lái)治療心力衰竭。然而，硝酸甘油的治 療作用的原因直到上個(gè)世紀(jì)后期才知道，那時(shí)發(fā)現(xiàn)一氧化氮分子(NO)負(fù)責(zé)硝酸甘油的有 益作用。在經(jīng)歷心力衰竭的受治療者中，一氧化氮供體與正性收縮劑組合施用以引起血管 舒張并增加心肌收縮力。然而，該組合施用可削弱正性收縮治療劑的效力。例如，Hart等， Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.，281 :146-54(2001)報(bào)道，一氧化氮供體硝普鈉與正 性收縮腎上腺素能激動(dòng)劑多巴酚丁胺的組合施用削弱了多巴酚丁胺的正性收縮作用。 Hare等.，Circulation，92 :2198-203(1995)也公開(kāi)了一氧化氮對(duì)多巴酚丁胺的抑制作用。如美國(guó)專利第6，936，639號(hào)所描述的，在生理?xiàng)l件下提供硝?；?HNO)的化合物 具有正性收縮和舒張作用并且提供超越衰竭心臟現(xiàn)有治療的顯著優(yōu)點(diǎn)。由于其伴隨的正 性收縮/舒張作用和卸負(fù)荷作用，硝?；w被報(bào)道為幫助治療特征為高阻力負(fù)荷和收縮 性能差的心血管疾病。特別地，硝?；w化合物被報(bào)道為幫助治療心力衰竭，包括接受 β-拮抗劑療法的個(gè)體中的心力衰竭。缺血缺血是特征為向組織的供血中斷或不足的病癥，導(dǎo)致受影響的組織中缺氧。心肌 缺血是由一個(gè)或多個(gè)冠狀動(dòng)脈阻塞或收縮引起的病癥，可發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊阻塞或破 裂。阻塞或收縮引起非灌注組織缺氧，可引起組織損傷。而且，在經(jīng)隨后組織再充氧再灌注 后，當(dāng)血液能夠再次流動(dòng)或組織需氧量下降時(shí)，氧化應(yīng)激可引起其他損傷。缺血/再灌注損傷指缺氧后再充氧所引起的組織損傷。經(jīng)歷該病癥的受治療者中 缺血/再灌注損傷的影響可能是致命的，特別是當(dāng)損傷發(fā)生在關(guān)鍵器官(例如心臟或腦) 中時(shí)。因此，有效預(yù)防或防止缺血/再灌注損傷的化合物和組合物將是有用的藥物。 長(zhǎng)期以來(lái)使用諸如硝酸甘油等化合物來(lái)幫助控制血管張力并防止心肌缺血/再灌注損 傷。發(fā)現(xiàn)一氧化氮分子負(fù)責(zé)硝酸甘油的有益作用。該發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)一氧化氮醫(yī)學(xué)用途的 興趣以及對(duì)相關(guān)物類(例如硝?；?的研究。美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)10/463，084(美國(guó)公開(kāi) 號(hào)2004/0038947)中報(bào)道，在缺血之前施用生理?xiàng)l件下提供硝酰基的化合物可以減弱組 織(例如心肌組織)的缺血/再灌注損傷。考慮到硝?；氨粓?bào)道為增加缺血/再灌 注損傷，該有益作用被報(bào)道為令人驚訝的結(jié)果。(參見(jiàn)Ma等.，“Opposite Effects of NitricOxide and Nitroxyl on Postischemic Myocardial Injury, "Proc. Nat' 1 Acad. Sci.，96 (25) :14617-14622(1999),報(bào)道了 Angeli鹽(一種在生理?xiàng)l件下的硝?；w) 在缺血期間和再灌注前5分鐘對(duì)麻醉兔的施用增加了心肌缺血/再灌注損傷；和Takahira等.,"Dexamethasone Attenuates NeutrophilInfiltration in the Rat Kidney in Ischemia/Reperfusion Injury :ThePossible Role of Nitroxyl, ''Free Radical Biology & Medicine，31 (6) :809-815 Q001)，報(bào)道了在大鼠腎組織缺血期間和再灌注之前5分鐘施 用Angeli鹽促進(jìn)了嗜中性粒細(xì)胞滲入該組織，被認(rèn)為介導(dǎo)了缺血/再灌注損傷)。特別地， 已經(jīng)報(bào)道缺血前施用Angeli鹽和異丙胺/NO預(yù)防或減少缺血/再灌注損傷。癌癥開(kāi)發(fā)抗癌藥物的挑戰(zhàn)之一是發(fā)現(xiàn)相對(duì)于正常細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性毒性的 化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織具有PH 6. O至7. O的酸性環(huán)境，而正常細(xì)胞的細(xì)胞外和細(xì)胞 內(nèi)環(huán)境具有7. 4的pH。已經(jīng)報(bào)道Angeli鹽在弱酸性溶液中表現(xiàn)出對(duì)癌細(xì)胞的強(qiáng)細(xì)胞毒性， 而在 pH 7.4 時(shí)沒(méi)有觀察到毒性(Stoyanovsky，D. A.等.J. Med. Chem. 2004，47，210-217 ；和 WO 03/020221)。在嗜鉻細(xì)胞瘤的皮下異種移植模型中，發(fā)現(xiàn)Angeli鹽以對(duì)裸小鼠無(wú)毒的 劑量抑制腫瘤生長(zhǎng)。不知道釋放HNO的硝?；苌?，例如ruboxyl (道諾紅霉素的硝酰基 類似物)，已經(jīng)顯示有效對(duì)抗從結(jié)腸直腸癌的肝轉(zhuǎn)移(Sirovich，I.等Tumor Biol. 1999 ； 20 :270-276)。Norris A. J. ^ (Intl. J. Cancer 2008，122，1905-1910)報(bào)道，Angeli 鹽抑制培 養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞的增殖并減少小鼠異種移植模型中的腫瘤質(zhì)量。Norris A. J.等提出，從 Angeli鹽釋放的HNO通過(guò)抑制酶甘油醛3-磷酸脫氫酶(GAPDH)來(lái)阻斷癌細(xì)胞中的糖酵解， 導(dǎo)致HIF-I α (缺氧誘導(dǎo)因子)蛋白水平和活性下降、VEGF (血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)生成減少、 腫瘤血管發(fā)生減少和凋亡細(xì)胞增加。硝酰基供體由于其固有的反應(yīng)性，HNO必須從供體化合物原位產(chǎn)生。迄今為止，HNO生物作用 的絕大多數(shù)研究使用了供體α-氧基次硝酸鈉(“Angeli鹽”或“AS”)。然而，AS的化學(xué) 穩(wěn)定性使其不適合開(kāi)發(fā)為治療劑。Angeli鹽還釋放亞硝酸鹽，其具有其自身的生物特征。 N-羥基苯磺酰胺(“Piloty酸”或“PA”)在之前已經(jīng)顯示在高pH(>9)下是硝?；w (Bonner, F. Τ. ；Ko, Y. Inorg. Chem. 1992，31，2514-2519)。在生理?xiàng)l件下，PA 已經(jīng)顯示是經(jīng) fifi^ii ^—(Zamora, R. ；Grzesiok, Α. ；Weber, H. ；Feelisch, Μ. Biochem. J. 1995，312，333-339)。國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO 2007/109175描述了在生理?xiàng)l件下提供硝酰 基的N-羥基磺酰胺衍生物。已報(bào)道，酰氧基亞硝基化合物當(dāng)與親核試劑反應(yīng)時(shí)原位產(chǎn)生硝酰基(Sia， X.等 J. Am. Chem. Soc. 2006，128，9687-9692)。盡管 Rehse 和 Herpel (Arch. Pharm. Med. Chem. 1998，331，104-110)顯示酰氧基亞硝基化合物抑制血小板凝集和血栓形成(指示 NO釋放)，它們?cè)谥行詶l件下僅產(chǎn)生小量(< 1 % )的NO和ΗΝ0。國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO 2007/120839描述了酰氧基亞硝基化合物與非留體抗炎藥(NSAID)的軛合物作為硝?；?體用于治療充血性心力衰竭。顯著的醫(yī)療需求盡管在開(kāi)發(fā)用于治療心力衰竭、缺血/再灌注損傷和癌癥等疾病和病癥的新療法 方面做出努力，但依然保持對(duì)治療或預(yù)防這些和相關(guān)疾病或病癥的發(fā)生或嚴(yán)重性的其他或 替代化合物的顯著興趣和需求。尤其是，依然存在對(duì)用于治療對(duì)硝酰基療法有響應(yīng)的疾病 或病癥的替代或其他療法的顯著醫(yī)療需求。在生理?xiàng)l件下提供硝酰基的新化合物和使用在生理?xiàng)l件下提供硝?；幕衔锏姆椒捎纱税l(fā)現(xiàn)用作治療、預(yù)防和/或延緩對(duì)硝?；?法有響應(yīng)的疾病或病癥(包括心臟病、缺血/再灌注損傷和癌癥)的發(fā)生和/或發(fā)展的療 法。優(yōu)選地，所述治療劑可以改善患有疾病或病癥的患者的生命質(zhì)量和/或延長(zhǎng)生存時(shí)間。發(fā)明_既述本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防對(duì)硝?；煼ㄓ许憫?yīng)的疾病或病癥(例如心力 衰竭、缺血/再灌注損傷和癌癥)的發(fā)生和/或發(fā)展的硝?；w化合物和組合物。一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其鹽或溶劑化物
權(quán)利要求
1.式I化合物或其鹽或溶劑化物
2.權(quán)利要求1的化合物，其為式II
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X是0、NR4、S、S(O)或S(0)2。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中X是0。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中X是NR4。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中X是S。
7.權(quán)利要求1的化合物，其為式III
8.權(quán)利要求7的化合物，其中X是0、NR4、S、S(O)或S(0)2。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中X是0。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中X是NR4。
11.權(quán)利要求1的化合物，其為式IV
12.權(quán)利要求11的化合物，其中X是S。
13.權(quán)利要求7的化合物，其為式V:
14.權(quán)利要求13 的化合物，其中 R5、R6、Rlla、Rllb、廣、R12b、R13a、R13b、R14a 和 R14b 各自為H0
15.權(quán)利要求7的化合物，其為式VI
16.權(quán)利要求15 的化合物，其中 Rlla、Rllb、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a 和 R14b 各自為 H。
17.權(quán)利要求7的化合物，其為式VII
18.權(quán)利要求17的化合物，其中Rlla、Rllb、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自獨(dú)立為H 或甲基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R4是未取代的C1-C8烷基或?；糠?。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中R4是未取代的C1-C4烷基、C1-C8烷基-C(O)-或芳 基-C(O)-。
21.權(quán)利要求18的化合物，其中R4是甲基、CH3-C(O)-或苯基-C(0)-。
22.權(quán)利要求1-21中任意項(xiàng)的化合物，其中D選自烷基-C(0)-、取代的烷基-C(0)-、全 鹵代烷基-C (0) _、鏈烯基-C (0) _、取代的鏈烯基-C (0)-、炔基-C (0) _、取代的炔基-C (0)-、 芳基-c(o)-、取代的芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、取代的雜芳基-c(o)-、雜環(huán)基-c(o)-。
23.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物，其中D是P(O)(OC1-C8烷基)2。
24.權(quán)利要求15或16的化合物，其中D是下式的結(jié)構(gòu)
25.
26.權(quán)利要求13或14的化合物，其中D是下式的部分
27.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨(dú)立為取代的C1-C8烷基。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨(dú)立為式C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-或酰 基-O-C1-C4烷基-的部分。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自為式CH3CH2-O-CH2-或CH3C(0) -O-CH2-0
30.權(quán)利要求27-29中任意項(xiàng)的化合物，其中D選自烷基-C(0)-、取代的烷基-C(0)-、 全鹵代烷基-c(0)-、鏈烯基-c(o)-、取代的鏈烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、取代的炔 基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、取代的雜芳基-C(O)-、雜環(huán) 的-C(O)-。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中D是C1-C8烷基-c(0)-。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中D是CH3-C(0)-。
33.式(Via)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
34.權(quán)利要求33的化合物，其中R3是被1至5個(gè)取代基取代的C1-C8烷基，所述取代基 選自羥基、烷氧基、酰氧基、酰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基和雜環(huán)基。
35.權(quán)利要求33的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述化合物為式(Vrt)
36.藥物組合物，其包含(i)根據(jù)權(quán)利要求1-35中任意項(xiàng)的化合物和(ii)藥學(xué)可接受 的載體。
37.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中所述組合物適于胃腸外施用。
38.治療對(duì)硝?；煼ㄓ许憫?yīng)的病癥的方法，該方法包括向有需要的個(gè)體施用治療有 效量的根據(jù)權(quán)利要求1-35中任意項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述病癥是心血管疾病。
40.權(quán)利要求38的方法，其中所述病癥是心力衰竭。
41.權(quán)利要求38的方法，其中所述病癥選自冠狀動(dòng)脈阻塞、冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)、心 絞痛、心臟病發(fā)作、心肌梗死、高血壓、缺血性心肌病和梗死、舒張性心力衰竭、肺充血、肺水 腫、心肌纖維化、瓣膜性心臟病、心包疾病、循環(huán)充血狀態(tài)、外周性水腫、腹水、Chagas疾病、 心室肥大、心臟瓣膜疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、急性充血性心力衰竭、急性代償失調(diào)性心力衰竭、肺動(dòng)脈高壓和心臟肥大。
42.權(quán)利要求35的方法，其中所述病癥是缺血/再灌注損傷。
43.權(quán)利要求35的方法，其中所述病癥是癌疾病。
44.權(quán)利要求42的方法，其中所述癌疾病是乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌或結(jié)腸直腸癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及在生理?xiàng)l件下提供硝酰基(HNO)的亞硝基衍生物，包括羥基亞硝基化合物的羧酸酯和磷酸酯。本發(fā)明的化合物和組合物用于治療和/或預(yù)防對(duì)硝?；煼ㄓ许憫?yīng)的疾病或病癥(包括心力衰竭、缺血/再灌注損傷和癌癥)的發(fā)生和/或發(fā)展。
文檔編號(hào)A61K31/535GK102076342SQ200980124860
公開(kāi)日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月7日
發(fā)明者F·A·布魯克菲爾德, L·M·弗羅斯特, S·M·考特尼, V·J·卡利什 申請(qǐng)人:卡爾迪奧克斯?fàn)栔扑幑?br>