專利名稱：芍藥苷制劑及其用于減少脂肪的用途的制作方法
芍藥苷制劑及其用于減少脂肪的用途
背景技術：
對促進減脂的補劑、藥品和其它產品持續(xù)有極大需求。適于在包括大腿、胃部和腹部(“腰間贅肉”)在內的靶區(qū)域減少脂肪的產品特別令人感興趣。然而，現(xiàn)有的減脂產品不能實現(xiàn)該結果，并且常規(guī)上需要艱巨的飲食和鍛煉來實現(xiàn)所需結果。大多數(shù)減脂產品僅促進全身的總體減脂，而不是在特定的靶向區(qū)域促進減脂。通常需要相當多的時間和努力來實現(xiàn)平穩(wěn)適度的非靶特異性減重。日益增長的人口百分比繼續(xù)變得越來越超重。安全有效的非處方減重產品的缺乏已經對非主流的更為有效的用于控制重量和/或脂肪的方法產生了日益增長的需求。優(yōu)選的是，滿足這些要求的改進的減重產品會精密地模擬天然減脂過程并且靶向典型的“脂肪區(qū)”傾向區(qū)。此類產品還通常會包括對用戶友好的遞送裝置，以進一步增強所述產品至靶向的身體區(qū)域的遞送，從而減少皮膚下堆積的貯存脂肪。這些因素證明對安全有效的用于促進減脂和/或減重(特別是有針對性的減脂和 /或減重)的非處方制劑存在持續(xù)且日益增長的醫(yī)學需求。

發(fā)明內容
本發(fā)明滿足這些要求以及本領域的其它要求。在一方面，提供了通過施用包括芍藥苷(PF)作為活性成分的制劑和/或組合物， 用于增強動物特別是人類中減脂的方法，所述芍藥苷是芍藥根(Paeonial Radix, PR)中天然的經純化的生物活性糖苷。還可將PF進一步描述為包括從芍藥根(PR)(芍藥(Paeonia Pall)的根)分離的天然的經純化的生物活性糖苷。在某些方面，可將所述組合物描述成包括脂肪水解促進量的芍藥苷(PF)?？蓪炙庈?PF)的活性成分的脂肪水解促進量描述為當施用至含有脂肪的區(qū)域中或施用到該區(qū)域上時，顯示該區(qū)域的質量或體積至少有些減少的芍藥苷配制劑/制劑的量。舉例而言，可將含有脂肪的區(qū)域描述為在其處脂肪明顯的身體的區(qū)域，例如臀部、 胃部、屁股、大腿、面頰、腹部或緊鄰這些區(qū)域的任何區(qū)域。甘油三酯在通常意義上和全面意義上，該制劑/組合物的脂肪燃燒或脂肪水解促進活性由發(fā)現(xiàn)存在于具體PF制劑和/或配制劑中的用于誘導存在于脂肪細胞上的β -腎上腺素能受體的表達的活性提供。在其它脂肪分解促進事件中，這導致與已知在天然減脂期間發(fā)生的生理和生化事件十分相似的脂肪貯存減少。與脂肪分解相關的生理事件的臨床指標之一是可檢測的甘油三酯的血漿水平下降。甘油三酯的分解產生分解產物甘油和脂肪酸。因此， 患者中脂肪分解的臨床指標可以是甘油三酯血漿水平的減少和/或降低。因此可以在來自患者的血漿樣品中監(jiān)視作為脂肪分解指標和/或監(jiān)視事件的患者血漿中的甘油三酯。在某些實施方式中，可將PF的脂肪水解促進量描述為足以使在脂肪水解增強量的PF存在下在3T3-L1脂肪細胞的培養(yǎng)物中甘油的釋放量，相對于在無同樣量的PF的培養(yǎng)基中由3Τ3脂肪細胞釋放的甘油的量增加而提供的PF的量。舉例而言，PF的脂肪水解增強量可以是約lumol/L 約5umol/L PF制劑和/或組合物的量。臨床研究中，本文顯示當用PF治療患者時可檢測到血漿甘油三酯的下降，這是脂肪分解的證據(jù)。在具體實施方式
中，甘油三酯血漿水平的減少，以及因此的脂肪分解，依賴于在患者脂肪貯存區(qū)域內用多次相對少量的PF注射來治療患者，總劑量為約0. 5mg PF，各注射部位接受在約0. 5ml體積的注射級水/磷脂酰膽堿中的約0. 025mg PF。CAMP 水平用該組合物/制劑實現(xiàn)的天然脂肪分解還可以表征為作為治療結果的cAMP水平的增加。因此，在某些實施方式中，可將PF的脂肪水解促進量描述為足以使得在3T3脂肪細胞培養(yǎng)物中的cAMP水平，相對于無相同量的PF的3T3脂肪細胞培養(yǎng)物中的cAMP水平增加的PF的量。舉例而言，會增加cAMP水平的PF的量為約11摩爾/升。激素敏感件脂肪酶(HSL)=用該組合物/制劑實現(xiàn)的天然脂肪分解還可以表征為作為用PF進行治療結果的激素敏感性脂肪酶(HSL)水平的增加。因此，在某些實施方式中，可將PF的脂肪水解促進量描述為使得在3T3脂肪細胞培養(yǎng)物中的激素敏感性脂肪酶(HSL)的可檢測的量，相對于在無相同量的PF的3T3脂肪細胞培養(yǎng)物中的激素敏感性脂肪酶(HSL)水平增加的PF的量。 在某些實施方式中，這可以描述為使得編碼激素敏感性脂肪酶(HSL)的基因的表達增加的 PF的量。舉例而言，使得在3T3脂肪細胞培養(yǎng)物中的激素敏感性脂肪酶的可檢測的量，相對于在無PF的3T3脂肪細胞培養(yǎng)物中可檢測的激素敏感性脂肪酶的量增加的PF的量，是約 1微摩爾/升。腎上腺素能受體(AR)表達的脂肪分解-促進比值(脂類分解大于脂類形成)、 β -腎上腺素能受體/a2b_腎上腺素能受體表達的比值。用該組合物/制劑實現(xiàn)的天然脂肪分解還可以表征為作為治療結果的腎上腺素能受體表達水平的增加。因此，在某些實施方式中，可將PF的脂肪水解促進量描述為足以使得增加脂類分解的腎上腺素能受體表達，相對于在無相同量或缺乏相同量的PF的3Τ3 脂肪細胞培養(yǎng)物中的增強脂肪形成的腎上腺素能受體表達的比值增加的PF的量。舉例而言，增強脂類分解的腎上腺素能受體包括Adrbl、Adrt2和Adrb3，而增強脂類形成的腎上腺素能受體包括a2B-AR。通常而言，提供的PF的量會引起增加脂類分解比值的腎上腺素能受體表達。舉例而言，該量會包括β -腎上腺素能受體表達相對于a2b_腎上腺素能受體表達的比值增加。 可將該PF的量進一步描述為導致增強脂類分解的腎上腺素能受體的表達，相對于a2b_腎上腺素能受體的表達水平，增加3倍至約7倍或8倍的量。脂連蛋白受體(Adiporl)用該組合物/制劑實現(xiàn)的天然脂肪分解還可以表征為作為治療結果的脂連蛋白受體(Adiporl)表達水平的降低。因此，在某些實施方式中，可將PF的脂肪水解促進量描述為足以使得在3T3脂肪細胞培養(yǎng)物中Adiporl的表達，相對于在無相同量的PF的3T3脂肪細胞培養(yǎng)物中Adiporl表達的量下降而提供的PF的量。肥胖相關基因板(gene panel)羧肽酶E基因(Cpe基因)、過氧化物酶體增殖物激活的受體Y基因(Pparg，一種脂肪細胞分化的調節(jié)子)、腎上腺素能受體基因(例如Adrt2、Adrb;3)和脂連蛋白受體1基因(Adiporl)是包括如本文所述的肥胖相關基因板的肥胖相關基因中的一些基因。在這些實施方式中，可將PF的脂肪水解促進量描述為使得肥胖相關基因板的表達水平，相對于不存在相同量的PF的相同肥胖相關基因板的表達水平增加的PF的量。在某些實施方式中，肥胖相關基因板的表達水平，相對于在無該量PF的3T3脂肪細胞培養(yǎng)物中的該肥胖相關基因板的表達水平增加約1. 5倍。舉例而言，為該方法和組合物中所述的肥胖相關基因的基因之一是編碼羧肽酶 E(Cpe)的基因。具體而言，可將PF的脂肪水解促進量描述為使得由3T3脂肪細胞產生的 Cpe基因的表達水平，相對于在無相同量的PF的3T3脂肪細胞培養(yǎng)物中的Cpe基因的表達水平增加的PF的量。舉例而言，會增加由3T3脂肪細胞產生的Cpe基因的表達水平的PF 的量，是使得Cpe基因的表達水平相對于在無該量的PF的3T3脂肪細胞培養(yǎng)物中的Cpe基因的表達水平增加2 3倍的量。在某些實施方式中，該PF的量為約1微摩爾/升。遞送/施用配制劑的類型在該方法的許多方面中，包含活性成分PF的制劑可以包含濃度對于滲透皮膚并且進入脂肪細胞(例如皮下(即正好在皮膚下)堆積的脂肪細胞)而言是有效的PF。因此可以任何施用形式提供所述PF，從而為到達靶向的脂肪區(qū)域提供有效的滲透脂肪細胞的 PF的濃度?；钚猿煞諴F的該脂肪細胞滲透濃度進一步被描述為PF的脂肪水解促進量。通過形成提供至靶向的脂肪堆積區(qū)域的特定制劑(即，局部制劑、可注射的制劑等)，將至少部分地確定作為制劑和/或組合物組分的PF的脂肪水解促進量。當所述制劑和/或組合物以例如霜劑(C^me)和/或洗劑形式局部施用時，PF的脂肪水解促進量會是每ml霜劑和/或洗劑包含約0. 2mg 約0. 3mg的濃度。舉例而言，施用霜劑和/或洗劑后可以將弱電流施加到所述區(qū)域。在所述制劑的形式為霜劑和/或洗劑的這些實施方式中，所述制劑可還包含例如滲透劑。事實上可將任何種類的滲透劑與本發(fā)明的局部制劑聯(lián)合使用。舉例而言，此類滲透劑可以包含含有氮酮的滲透劑。將滲透劑描述為會幫助活性成分PF穿過并進入受治療的患者脂肪區(qū)的脂肪細胞中的能力的成分。作為選擇，在某些實施方式中作為霜劑和/或洗劑的配制劑可以包括白蛋白納米球。以這種形式，對所需區(qū)域施用所述制劑，然后對所述區(qū)域進行超聲波。以此方式，通過超聲波的作用，將組合物霜劑和/或洗劑中的白蛋白納米球驅動透過皮膚到達脂肪細胞。在所述制劑為適合于注射的制劑的這些實施方式中，所述制劑可被描述為包含生理學上相容的載體溶液，例如鹽水和/或注射級水。在其它實施方式中，可注射的制劑還將包括磷脂酰膽堿或其它類似的磷脂或磷脂的組合。借助于其它實例，當將制劑和/或組合物作為可注射的制劑施用時，可將PF的脂肪水解促進量描述為遞送每0. 5ml注射液約0. 02mgPF的量。在另一方面，提供了治療動物來減少脂肪區(qū)域和/或增加和/或增強脂肪水解的方法。作為該方法一個實施方式的部分，將含有PF的組合物和/或制劑的注射液皮下地遞送至患者的靶區(qū)域，所述靶區(qū)域位于注射位置，或與受治療的患者靶區(qū)域上的注射位置之間間隔至少約Icm的位置。當所述配制劑和/或制劑要進行注射時，所述方法可以在注射前約5分鐘首先對所述區(qū)域施加局部麻醉劑，例如麻醉凝膠(利諾卡因軟膏或利多卡因凝膠)，從而使待接受一次或多次注射的區(qū)域麻木。首先用乙醇拭子(alcohol swap)擦拭皮膚，2分鐘左右后，接著將諸如凝膠麻醉劑的局部麻醉軟膏擦在待注射的表面區(qū)域上。5分鐘后，將含有PF注射液的IOml注射器中的內容物注射入受治療的患者脂肪區(qū)域上的約20 個注射位置，每個注射位置處皮下注射0. 5ml可注射的PF溶液。本發(fā)明還涉及以這些適合于實現(xiàn)所需效果的治療形式的任何一種或組合可將所述配制劑和/或制劑提供到脂肪堆積區(qū)域。在具有較大脂肪堆積的區(qū)域，例如胃部區(qū)域或腹部(“腰間贅肉”)，在可注射的溶液制劑中PF的濃度可能需要增加。例如，涉及制備Img PF每5ml注射水。在另一方面，所述制劑和/或組合物包含具有以下式I的組分PF作為活性成分式1
權利要求
1.一種增加脂肪水解的方法，所述方法包括施用一個或多個療程的脂肪水解增強制劑，所述脂肪水解增強制劑包含脂肪水解增強量的芍藥苷作為活性成分；和增加脂肪水解；其中在存在脂肪水解增強量的所述制劑時的脂肪水解大于在不存在脂肪水解增強量的所述制劑時的脂肪水解。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中脂肪水解增強量的所述制劑包含約0.25mg/0. 5ml 芍藥苷。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中脂肪水解增強量的所述制劑包含使得在瑞士3T3 細胞培養(yǎng)物中肥胖相關基因板的表達水平，相對于在不存在相同量的芍藥苷下肥胖相關基因板的表達水平增加的芍藥苷的量。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述脂肪水解增強制劑包含在流體載體溶液中含有芍藥苷的可注射的制劑。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中脂肪水解增強制劑包含霜劑或洗劑。
6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其中所述脂肪水解增強制劑包含滲透劑。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述滲透劑是氮酮。
8.一種脂肪水解增強制劑，其包含脂肪水解增強量的芍藥苷作為活性成分，其中在存在脂肪水解增強量的芍藥苷下在瑞士 3T3細胞培養(yǎng)物中的甘油釋放，大于在不存在脂肪水解增強量的芍藥苷下的甘油釋放。
9.根據(jù)權利要求8所述的脂肪水解增強制劑，其中所述制劑包括霜劑或洗劑。
10.根據(jù)權利要求9所述的脂肪水解增強制劑，其中所述制劑還包含滲透劑。
11.根據(jù)權利要求8所述的脂肪水解增強制劑，其中所述制劑包含含有白蛋白納米球的芍藥苷。
12.根據(jù)權利要求8所述的脂肪水解增強制劑，其中所述制劑包括可注射的制劑。
13.根據(jù)權利要求10所述的脂肪水解增強制劑，其中所述滲透劑是氮酮。
14.根據(jù)權利要求12所述的脂肪水解增強制劑，其中所述制劑包含濃度為約 0. 25mg/0. 5ml (0. 50mg/ml)的芍藥苷。
15.一種用于在人類中實現(xiàn)特異性靶身體區(qū)域減脂的方法，所述方法包括對靶向的身體區(qū)域施用一個或多個療程的脂肪水解增強制劑，所述脂肪水解增強制劑包含脂肪水解增強量的芍藥苷作為活性成分；和為靶向的身體區(qū)域提供一個或多個療程直到在靶區(qū)域中實現(xiàn)脂肪水解。
16.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述脂肪水解增強制劑是可注射的制劑。
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述靶向的身體區(qū)域將接受最多30個由多次單獨注射組成的療程，每個療程包括所述脂肪水解增強制劑的量為約0. 5ml 約1. Oml的注射。
18.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述脂肪水解增強制劑包括霜劑或洗劑。
19.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中在對靶向的身體區(qū)域的皮膚表面施用所述脂肪水解增強制劑之前、期間或之后，或之前、期間或之后的組合時，在待治療的靶向的身體區(qū)域的皮膚表面處提供低電流超聲波。
20.一種適于對靶向的身體區(qū)域施用芍藥苷可注射的制劑的裝置，所述裝置包括a)帶刻度的圓筒注射器筒體，該筒體能夠容納一定體積的脂肪水解增強制劑的無菌溶液，所述脂肪水解增強制劑包含芍藥苷作為活性成分；和b)適合于接受所述帶刻度的注射器筒體的一端的針頭，其中將所述針頭構造成相對于所述注射器筒體呈90°角。
21.根據(jù)權利要求20所述的裝置，其中所述帶刻度的圓筒注射器筒體具有的容量為 20ml 或 50ml ο
全文摘要
本發(fā)明公開了用于在人類的靶向區(qū)域處減少脂肪的方法和制劑。所述制劑包含芍藥苷作為活性成分。所述方法可以伴隨有對需要減少脂肪的身體區(qū)域施用所述芍藥苷制劑。所述方法和制劑可有效地用于減少例如腹部(“腰間贅肉”)、面頰、臀部、臂、大腿和屁股區(qū)域等身體的各個解剖學位置處的靶向脂肪堆積。
文檔編號A61K9/16GK102170888SQ200980125126
公開日2011年8月31日 申請日期2009年5月25日 優(yōu)先權日2008年5月23日
發(fā)明者貝克爾·拉比耶 申請人:貝克爾·拉比耶