專利名稱：羧酸化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有降血糖等作用的新化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。此外，本發(fā)明涉及一種用于糖尿病、餐后高血糖癥、葡萄糖耐量減低、酮病、酸中 毒、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、高脂血癥、性功能障礙、皮膚病、關(guān) 節(jié)病、骨質(zhì)減少、動(dòng)脈硬化、血栓性疾病、消化不良、記憶學(xué)習(xí)障礙、肥胖癥、高血壓、水腫、胰 島素抵抗、不穩(wěn)定糖尿病、脂肪萎縮、胰島素變態(tài)反應(yīng)、胰島瘤、脂肪毒性(Iipotoxicity)、 高胰島素血癥、癌癥等的治療藥和/或預(yù)防藥(優(yōu)選一種用于糖尿病的治療藥和/或預(yù)防 藥)，所述治療藥和/或預(yù)防藥含有上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。此外，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療任一種上述疾病、含有上述化合物作為活 性成分的組合物；上述化合物在制備用于預(yù)防或治療任一種上述疾病的藥物組合物中的用 途；或一種用于預(yù)防或治療任一種上述疾病的方法，包括將藥理上有效量的上述化合物給 予哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)。
背景技術(shù)：
專利文件1-3公開了一種其亞結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物部分相同的化合物并且記載 了該化合物可用作糖尿病的治療藥。專利文件2中公開的化合物具有與本發(fā)明化合物部分相同的亞結(jié)構(gòu)，然而，專利 文件2中公開的化合物結(jié)構(gòu)完全不同于本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)，區(qū)別在于環(huán)丙烷環(huán)必須在羧 酸的α-位置上。專利文件3中公開的化合物具有與本發(fā)明化合物部分相同的亞結(jié)構(gòu)，然而，專利 文件3中公開的化合物結(jié)構(gòu)完全不同于本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)，區(qū)別在于專利文件3中公開 的化合物在羧酸的位置上不具有烷氧基，而在羧酸的位置上具有烷氧基對(duì)本發(fā)明 的化合物來說是必需的?，F(xiàn)有技術(shù)文件專利文件專利文件1 :W0 2006/011615(對(duì)應(yīng)于美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)US2008/319077)專利文件2 :W0 2005/051890專利文件3 :W0 2005/086661 (對(duì)應(yīng)于美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)US2007/142384)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的技術(shù)問題本發(fā)明的發(fā)明人做了深入細(xì)致的研究，結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)由下述式(I)表示的化合 物基于其特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)而預(yù)料不到地具有極好的降血糖等活性，并且作為藥物制劑時(shí)還 具有極好的物理性能(例如穩(wěn)定性)，因此，可以是安全有用的藥物，作為針對(duì)高血糖癥、糖 尿病和與這些疾病相關(guān)的病理病癥或疾病的的預(yù)防藥或治療藥，所以，基于這些發(fā)現(xiàn)完成 了本發(fā)明。
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也就是說，本發(fā)明具有降血糖作用、對(duì)胰島素分泌的增強(qiáng)作用等，并且可用作 針對(duì)諸如以下疾病的預(yù)防藥或治療藥糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病 等)、餐后高血糖癥、葡萄糖耐量減低、酮病、酸中毒、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、糖 尿病性視網(wǎng)膜病、高脂血癥(高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低-高密度脂蛋白血癥 (Iipoproteinemia)、餐后高脂血癥等)、性功能障礙、皮膚病、關(guān)節(jié)病、骨質(zhì)減少、動(dòng)脈硬化、 血栓性疾病、消化不良、記憶學(xué)習(xí)障礙、肥胖癥、高血壓、水腫、胰島素抵抗、不穩(wěn)定糖尿病、 脂肪萎縮、胰島素變態(tài)反應(yīng)、胰島瘤、脂肪毒性、高胰島素血癥或癌癥，特別是諸如II型糖 尿病或餐后高血糖癥等疾病。解決技術(shù)問題采用的技術(shù)手段本發(fā)明涉及(1) 一種由以下通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1. 一種由以下通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為=C(R5)-，R5為氫原子。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y為-0-。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中L為化學(xué)鍵或C1-C3亞烷基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中M為C3-C10環(huán)烷基(所述環(huán)烷基與一個(gè)苯基 任選稠合，并且被1-5個(gè)選自取代基組α的取代基進(jìn)一步任選取代)、C6-C10芳基(所述 芳基可以被1-5個(gè)選自取代基組α的基團(tuán)取代)。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R2、R3和R4各自為氫原子。
7.一種由以下通式(II)表示的化合物
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1為C1-C6烷基。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R1為乙基。
10.權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的化合物，其中m為1或2。
11.權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R6可以相同或不同并且各自為鹵原子、 C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基。
12.權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R6可以相同或不同并且各自為C1-C6鹵代 烷基或C1-C6鹵代烷氧基。
13.一種由以下通式(III)表示的化合物
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R1為C1-C6烷基。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中R1為乙基。
16.權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)的化合物，其中η為1或2。
17.權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的化合物，其中R7可以相同或不同并且各自為鹵原子、 C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基或C3-C10環(huán)烷基。
18.權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的化合物，其中R7可以相同或不同并且各自為氟原子、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
19.3-{4-[(3，4-二氯芐基)氧基]苯基}-3-乙氧基丙酸，(3 -3-{4-[(3，4-二氯芐 基)氧基]苯基}-3-乙氧基-丙酸，3-乙氧基-3-(6-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}吡啶-3-基)丙酸，(3 -3-乙氧基-3-(6-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}吡啶-3-基)丙 酸，3-乙氧基-3-{4-[(2-甲基芐基)氧基]苯基}丙酸，3-{4-[(4-氰基-1-萘基)氧基] 苯基}-3_乙氧基丙酸，3-[4-(3，5_ 二氯苯氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸，3-[442，5-二氯 苯氧基)苯基]-3-乙氧基丙酸，(3S) -3-乙氧基-3- (4-114-(三氟甲基)芐基]氧基}苯 基)丙酸，(3S) -3- (4- {[ (IR) -4-氯-2，3- 二氫-IH-茚-1-基]氧基}-苯基)-3-乙氧基 丙酸，(3S) -3-乙氧基-3- (4- {[ (IR) -4-(三氟甲基)_2，3- 二氫-IH-茚-1-基]氧基}苯 基)丙酸，(3S) -3- (4- {[ (IS) -4-氯-2，3- 二氫-IH-茚-1-基]氧基}-苯基)-3-乙氧基 丙酸，或(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[4-(三氟甲基)-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氧基}苯基) 丙酸。
20.(3S)-3-乙氧基-3-(4-{[ (IR)-4-(三氟甲基)-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸。
21.(3S) -3-乙氧基-3- (4- {[4-(三氟甲基)_2，3- 二氫-IH-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸。
22.(3S) -3-乙氧基-3- (4- {[ (3S) -7-(三氟甲氧基)-2,3- 二氫-I-苯并呋喃_3_基]氧基}苯基)丙酸。
23.(3S) -3-乙氧基-3- (4- {[ (IR) -5-氟-4-(三氟甲基)_2，3- 二氫-IH-茚-1-基]氧基}苯基)-丙酸。
24.(3S) -3-乙氧基-3- (4- {[ (IR) -4-乙基-2，3- 二氫-IH-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸。
25.(3S) -3-乙氧基-3- (4- {[ (IR) -4-甲基-2，3- 二氫-IH-茚-1-基]氧基}苯基)丙酸。
26.(3S) -3- (4- {[ (IR) -4- (二氟甲基)_2，3- 二氫-IH-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸。
27.(3S) -3-乙氧基-3- (4- {[ (3S) _7_ (三氟甲基)-2，3- 二氫-I-苯并呋喃_3_基]氧基}苯基)丙酸。
28.(3S) -3-乙氧基-3- (4- {[ (IR) -6-氟-4-(三氟甲基)_2，3- 二氫-IH-茚-1-基]氧基}苯基)-丙酸。
29.(3S) -3- (4- {[ (IR) -4，6- 二甲基 _2，3- 二氫-IH-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸。
30.(3S) -3-乙氧基-3- (4- {[ (IR) -4-(三氟甲氧基)-2,3- 二氫-IH-茚-1-基]氧基} 苯基)丙酸。
31.(3S) -3- (4- {[ (IR) -4-環(huán)丙基-2，3- 二氫-IH-茚-1-基]氧基}苯基)-3-乙氧基丙酸。
32.權(quán)利要求2-31中任一項(xiàng)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
33.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作 為活性成分。
34.一種降血糖藥，包含權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為 活性成分。
35.一種胰島素分泌增強(qiáng)劑，包含權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
36.一種用于糖尿病的治療藥或預(yù)防藥，包含權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
37.一種用于餐后高血糖癥的治療藥或預(yù)防藥，包含權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
38.一種用于葡萄糖耐量減低、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥 胖癥、胰島素抵抗、不穩(wěn)定糖尿病、胰島素變態(tài)反應(yīng)、胰島瘤或高胰島素血癥的治療藥或預(yù) 防藥，包含權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
39.一種用于酮病、酸中毒、高脂血癥、性功能障礙、皮膚病、關(guān)節(jié)病、骨質(zhì)減少、動(dòng)脈硬 化、血栓性疾病、消化不良、記憶學(xué)習(xí)障礙、高血壓、水腫、脂肪萎縮、脂肪毒性或癌癥的治療 藥或預(yù)防藥，包含權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
40.權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備胰島素分泌增強(qiáng) 劑或降血糖藥中的用途。
41.權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于選自糖尿病、 餐后高血糖癥、葡萄糖耐量減低、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖 癥、胰島素抵抗、不穩(wěn)定糖尿病、胰島素變態(tài)反應(yīng)、胰島瘤和高胰島素血癥的疾病的預(yù)防藥 或治療藥中的用途。
42.一種用于預(yù)防或治療選自糖尿病、餐后高血糖癥、葡萄糖耐量減低、糖尿病性神經(jīng) 病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖癥、胰島素抵抗、不穩(wěn)定糖尿病、胰島素變態(tài)反 應(yīng)、胰島瘤和高胰島素血癥的疾病的方法，包括將藥理上有效量的權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng) 的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥學(xué)上可接受的酯給予哺乳動(dòng)物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療和/或預(yù)防糖尿病等的高安全性藥物，該藥物具有極好的活性。準(zhǔn)確地講，本發(fā)明公開了一種由通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。(式中，X代表＝C(R5)-或＝N-；Y代表-O-或-NH-；L代表單鍵或任選取代的C1-C3亞烷基；M代表任選取代的C3-C10環(huán)烷基、任選取代的C6-C10芳基或任選取代的雜環(huán)基；R1代表C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6脂族?；?、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C6-C10芳基；且R2、R3、R4和R5可以相同或不同并且各自代表氫原子、鹵原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基或硝基。在這方面，R1和R2的烷基部分可以彼此結(jié)合形成含有一個(gè)氧原子的5元或6元雜環(huán))。
文檔編號(hào)A61P15/00GK102076650SQ20098012518
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月25日
發(fā)明者中島隆太郎, 井上雅大, 吉田昌生, 戶田成洋, 本田雄, 松本康嗣, 高野理惠子 申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社