專利名稱：二縮水甘油醚衍生物治療劑和它們的使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療劑，它們治療各種適應(yīng)證的應(yīng)用和方法，所述適應(yīng)證包括各種癌 癥。具體地，本發(fā)明涉及癌癥的療法和治療方法，所述癌癥如前列腺癌，包括所有階段和雄 激素依賴性、雄激素-敏感型和非雄激素依賴性(也稱為激素難治型，抗去勢型，抗去雄激 素型，抗去除雄激素型，非雄激素缺失依賴性，去勢-復(fù)發(fā)型，抗雄激素-復(fù)發(fā)型)。
背景技術(shù)：
雄激素通過雄激素受體(AR)介導(dǎo)它們的作用。雄激素在廣泛的發(fā)育和生理 反應(yīng)中發(fā)揮作用并且參與男性性分化，精子發(fā)生，和男性促性腺激素調(diào)節(jié)(R. K. Ross， G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. Ε. Henderson, Ε.Lander, D.Altshuler & G. Daley, Eur Urol(歐洲泌尿?qū)W)35，355-361(1999)； A. A. Thomson, Reproduction ( ) 121,187-195 (2001) ；N. Tanji, K. Aoki & Μ· YokoyEtma， Arch Androl (男科學(xué)檔案)47,1-7 (2001))。數(shù)條證據(jù)顯示雄激素與前列腺癌發(fā)生相 關(guān)。首先，雄激素在嚙齒動物中誘導(dǎo)前列腺癌發(fā)生(R.L.Noble，Cancer Res(癌癥研 % )37,1929-1933 (1977) ； R. L. Noble, Oncology (腫瘤學(xué))34，138-141 (1977))，并且以 促蛋白合成類固醇形式接受雄激素的男性具有更高的前列腺癌發(fā)病率(J.T.Roberts & D. M. Essenhigh，Lancet (柳葉刀) 2,742(1986) ； J. A. Jackson, J. Waxman & A. Μ· Spiekerman，Arch Intern Med (內(nèi)科檔案)149，2365-2366 (1989) ；P.D.Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & I. M. Bush, Am J Surg(美國外科雜 志)131,599-600(1976))。第二，如果人或動物在青春期之前閹割，則不會發(fā)展前列腺 癌(J.D.Wilson & C. Roehrborn，J Clin Endocrinol Metab (臨床內(nèi)分泌代謝雜志)84， 4324-4331(1999) ；G. Wilding，Cancer Surv (癌癥研究)14，113-130 (1992))。成年男 性的去勢導(dǎo)致前列腺退化和前列腺上皮細胞凋亡，而沒有引發(fā)對其它男性外部生殖器 的影響(Ε· M. Bruckheimer & N. Kyprianou, Cell Tissue Res (細胞組織研究)301， 153-162(2000) J. Τ. Isaacs，Prostate (前列腺)5，545-557 (1984))。這種對于雄激素的依 賴性提供了用化學(xué)或外科去勢(雄激素去除(ablation))治療前列腺癌的理論基礎(chǔ)。雄激素還在女性癌癥中發(fā)揮作用。一個實例是卵巢癌，其中升高水平的雄激素 與發(fā)展卵巢癌的增加風險相關(guān)(K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope,T. L. Bush, S. C. Hoffman & G. W. Comstock, JAMA 274，1926-1930 (1995) ；R. J. Edmondson, JIMonaghan & B. R. Davies, BrJ Cancer (英國癌癥雜志)86，879-885 (2002))。已經(jīng)在 大多數(shù)卵巢癌中檢測到AR(H.A.Risch，J Natl Cancer Inst (國家癌癥研究所雜志)90， 1774-1786(1998) ；B. R. Rao & B. J. Slotman, Endocr Rev (內(nèi)分泌學(xué)綜述)12，14-26 (1991)； G-M-Clinton & W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol (腫瘤血液學(xué)文獻評論)25，1-9 (1997))， 而雌激素受體-a (ERa)和孕酮受體在少于50%的卵巢腫瘤中檢測到。對于晚期前列腺癌而言唯一可用的有效治療是撤回雄激素，雄激素對于前列腺上 皮細胞的存活是關(guān)鍵性的。雄激素去除治療導(dǎo)致腫瘤負荷的暫時減輕，伴隨著血清前列腺 特異性抗原(PSA)的減少。不幸地是，前列腺癌可以最終在缺乏雄激素的情況下再次生 長(雄激素獨立型疾病)(Huber等，1987 Scand J. Urol Nephrol. Gcand泌尿腎臟學(xué)雜 志)104，33-39)。雄激素獨立型疾病在生物化學(xué)上的特征在于在癥狀發(fā)生前血清PSA效價 升高(Miller等1992 J. Urol.(泌尿?qū)W雜志)147，956-961)。一旦該疾病變成雄激素獨立 型，大多數(shù)患者在兩年內(nèi)死于他們的疾病。AR具有清楚的功能結(jié)構(gòu)域，包括羧基末端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)，包括兩個鋅指 基序的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)，和含有一個或多個轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域的N-末端結(jié)構(gòu)域(NTD)。 雄激素(配體)與AR的LBD的結(jié)合導(dǎo)致其活化，使得該受體可以有效地與“正常”雄激素調(diào) 節(jié)基因(如PSA)的啟動子和增強子區(qū)域上的它的特異性DNA共有位點(命名為雄激素應(yīng)答 元件(ARE))結(jié)合，以引發(fā)轉(zhuǎn)錄。在缺乏雄激素的情況下，通過刺激依賴于cAMP的蛋白激酶 (PKA)途徑，用白介素-6(IL-6)和通過各種生長因子，可以激活A(yù)R(Culig等1994 Cancer Res.(癌癥研究)54，5474-δ478 ;Nazareth 等 I"6 J. Biol. Chem.(生物化學(xué)雜志)27I, 19900-19907 ；Sadar 1999 J. Biol. Chem.(生物化學(xué)雜志)274，7777-7783 ;Ueda 等 2002 A J. Biol. Chem.(生物化學(xué)雜志)277，7076-7085 ；且 Ueda 等 2002 B J. Biol. Chem.(生物 化學(xué)雜志)277，38087-38094)。已經(jīng)表明AR的非配體依賴性轉(zhuǎn)化的機制涉及1)增加的 核AR蛋白，提示核易位；2)增加的AR/ARE復(fù)合物形成；和3)AR-NTD(Sadar 1999 J. Biol. Chem.(生物化學(xué)雜志)274,7777-7783 ⑴eda等2002 A J. Biol. Chem.(生物化學(xué)雜志)277， 7076-7085 ；且 Ueda 等 2002 B J. Biol. Chem.(生物化學(xué)雜志)277，38087-38094)。在雄 激素獨立型疾病中，AR可以在缺乏睪丸雄激素的情況下通過備選的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑活化，這 與以下發(fā)現(xiàn)一致核AR蛋白存在于繼發(fā)性前列腺癌癥腫瘤中(Kim等2002 Am. J. Pathol. (美國病理學(xué)雜志)160,219-2 JPvan der Kwast 等 1991 hter. J. Cancer (國際癌癥雜 志)48，189-193)?？捎玫腁R抑制劑包括非留類抗雄激素藥，如比卡魯胺(Casodex )，尼魯米特，和 氟他米特，和留類抗雄激素藥，醋酸環(huán)丙孕酮。這些抗雄激素藥靶向AR的LBD并且推測主 要由于親和力差和突變而失效，所述突變導(dǎo)致AR被這些相同的抗雄激素藥活化(Taplin， Μ. Ε. , Bubley, G. J. , Kom Y. J. , Small E. J. , Uptonm Μ. , Rajeshkumarm B. , Balkm S. P., Cancer Res.(癌癥研究)，59，2511-2515 (1999))。這些抗雄激素藥對于最近發(fā)現(xiàn)的AR剪接 變體也沒有作用，所述AR剪接變體缺乏配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)而導(dǎo)致組成型活性的受體， 其促進雄激素獨立型前列腺癌的進展(Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ.，Cancer Res (癌癥研究)68，5469-77，2008 ；Guo Z, Yang X，Sun F, Jiang R, Linn DE,Chen H,Chen H,Kong X,Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM,Edwards J,Qiu Y. , Cancer Res.(癌癥研究)69，2305-13，2009)。常規(guī)治療集中在AR通過其C-末端結(jié)構(gòu)域的雄激素依賴性活化。最近開 發(fā)針對AR的拮抗劑的研究集中在該C-末端，并且具體地1)變構(gòu)袋和AF-2活性 (Estebanez- Perpina 等 2007，PNAS 104，16074-16079) ；2)計算機(in silico) “藥 物轉(zhuǎn)用(!^purposing) ”程序，用于鑒定非甾類拮抗劑(Bisson等2007，PNAS 104， 11927-11932)；和輔激活物或輔阻遏物相互作用(Chang等2005，Mol Endocrinology (分 子內(nèi)分泌學(xué))19,2478-2490 ;Hur等2004，PLoS Biol (公共科學(xué)圖書館，生物學(xué))2，E274 ； Est6banez-Perpifid等 2OO5JBC (生物化學(xué)雜志)沘0，洲邠-洲明；He 等 2004，Mol Cell (分 子細胞)16，425-438)。AR-NTD也是藥物開發(fā)的靶標(例如WO 2000/001813)，因為NTD在缺乏雄激素 的情況下在AR活化中發(fā)揮作用(Sadar，Μ. D. 1999 J. Biol. Chem(生物化學(xué)雜志)274， 7777-7783 ；Sadar MD 等 1999 Endocr Relat Cancer.(內(nèi)分泌相關(guān)癌癥)6，487-502 ；Ueda 等 2002 J. Biol. Chem.(生物化學(xué)雜志)277，7076-7085 ;Ueda 2002 J. Biol. Chem.(生物 化學(xué)雜志)277,38087-38094 ;Blaszczyk 等 2004 Clin Cancer Res.(臨床癌癥研究)10， 1860-9 ；Dehm等 2006 J Biol Chem.(生物化學(xué)雜志)28，27882-93 ；Gregory 等 2004 J Biol Chem.(生物化學(xué)雜志)279，7119-30)。AR-NTD在前列腺癌的激素進展中是重要的，如通過 施用誘餌分子所顯示(Quayle等2007，Proc Natl Acad Sci USA.(美國科學(xué)院院報)104， 1331-1336)。盡管AR C-末端LBD的晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)得到解析，但是NTD的晶體結(jié)構(gòu)還未解析， 這是因為它在溶液中具有高柔性和內(nèi)在無序性(Reid等2002J. Biol. Chem.(生物化學(xué) 雜志)277，20079-20086)，由此阻礙了虛擬對接藥物開發(fā)方法(virtual docking drug discovery approaches)。發(fā)明概述本發(fā)明部分是基于以下偶然發(fā)現(xiàn)，即本文所述的化合物調(diào)節(jié)雄激素受體(AR)活 性。具體地，本文鑒定的化合物顯示對AR N-末端結(jié)構(gòu)域(NTD)反式激活的抑制，這可以用 于阻斷在存在和缺乏雄激素的情況下體內(nèi)腫瘤生長。該發(fā)現(xiàn)是特別偶然的，因為最初篩選 海洋無脊椎動物提取物，測試它們抑制AR NTD反式激活至少50%，最初篩選鑒定的一些化 合物據(jù)測定具有與BADGE (雙酚A 二縮水甘油醚)的結(jié)構(gòu)類似性。與BADGE的類似性提示 這些化合物最可能是工業(yè)來源的和被海綿從污染海水中生物積累。因此，由于Badge化合 物的已知活性，所以本申請的BADGE衍生物極不可能已經(jīng)在任何其它情形中在測定中篩選 過。本文所述的化合物可以用于體內(nèi)或體外研究應(yīng)用(即非臨床)，以研究孤兒受體 和核受體(包括類固醇受體如雄激素受體)的機制。此外，使用重組蛋白、保持在培養(yǎng)物中 的細胞、和/或動物模型，這些化合物可以單獨地使用或者作為試劑盒的一部分，用于體內(nèi) 或體外研究以調(diào)查信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和/或孤兒受體和核受體的激活。本發(fā)明還部分基于以下出人意料的發(fā)現(xiàn)，即本文所述的化合物也可以用于調(diào)節(jié)體 內(nèi)或體外雄激素受體活性，用于研究和治療應(yīng)用。這些化合物可以以有效量使用，以便可以 調(diào)節(jié)雄激素受體活性。雄激素受體可以是哺乳動物的。備選地，雄激素受體可以是人的。具 體地，這些化合物可以用于抑制AR N-末端結(jié)構(gòu)域(NTD)的反式激活。這些化合物的調(diào)節(jié)活性可以用于體內(nèi)或體外模型以研究至少一種下列適應(yīng)證前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子 宮內(nèi)膜癌，脫發(fā)，痤瘡，多毛癥，卵巢囊腫，多囊卵巢病，性早熟，和年齡相關(guān)的黃斑變性。此 外，化合物的調(diào)節(jié)活性可以用于治療至少一種下列適應(yīng)證前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮 內(nèi)膜癌，脫發(fā)，痤瘡，多毛癥，卵巢囊腫，多囊卵巢病，性早熟(睪丸中毒(testoxicosis))， 和年齡相關(guān)的黃斑變性。治療的適應(yīng)證可以是前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素非依賴性 前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素依賴性前列腺癌。按照一個實施方案，提供具有式I結(jié)構(gòu)的化合物用于調(diào)節(jié)雄激素受體(AR)活性的
應(yīng)用，
RV2其中，J可以是H或選自表1的結(jié)構(gòu)部分山可以是0，5，朋，呢，化!12，或化恥；X可以 是 H，CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI3, CH2OJ"‘， G, CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G"，Ol2SG, Ol2NH2, Ol2NHG,或 Ol2NG2 ;Q 可以是 G，0，CH2, CHG, CG2, S, NH 或 NG ；每個 Z 可以獨立地是 N，CH, CF, CCl, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COSO3H, COPO3H2 ；CSG, CSOG,或CSO2G ；R1和R2可以每個獨立地是H，或支鏈或直鏈的、 取代或未取代的C1-Cltl烷基，或一起形成取代或未取代的飽和芳環(huán)或非芳環(huán)C3-Cltl烷基；每 個G G'和G"可以獨立地是支鏈、直鏈的，或芳環(huán)或非芳環(huán)的，取代或未取代的飽和或不飽 和C1-Cltl烷基；R3可以是H，支鏈、直鏈、取代或未取代的C1-Cltl烷基，
或 L'_J'J'可以是H或選自表1的結(jié)構(gòu)部分；L'可以是0，S，NH, NG, N+H2，或N+HG ；每個 Z'可以獨立地是 N, CH, CF, CCl, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COSO3H, COPO3H2 ； CSG，CSOG，或 CSO2G ；Q'可以是 G，0，CH2, CHG，CG2, S，NH 或 NG ；X'可以是 H，CH3, Ol2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI3, CH2OJ" ‘，G，CH2OG, CH2OGOG'， GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2,或
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物在調(diào)節(jié)雄激素受體(AR)活性中的應(yīng)用，
2.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物在制備用于調(diào)節(jié)雄激素受體(AR)的藥物中的應(yīng)用，
3.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中雄激素受體(AR)活性的調(diào)節(jié)是在哺乳動物細胞中。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的應(yīng)用，其中每個X，X'和X"獨立地為H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ “ ‘，CH2OG, CH2OGOG ‘ , GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2 ；且每個 Ζ, V，禾口 Z"獨立地為 N, CH, CF, CCl，CBr，CI 或 C0H。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的應(yīng)用，其中R3是
6.權(quán)利要求1-5中任一項的應(yīng)用，其中每個Z，Z'和Z"獨立地為CH，CF，CCl，CBr，或Cl。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的應(yīng)用，其中每個Z，Z'，和Z"是CH。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的應(yīng)用，其中每個Q，Q'和Q"是0。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的應(yīng)用，其中每個RSR1'，R2和R2'獨立地為H，或支鏈或直 鏈的、取代或未取代的C1-Cltl烷基。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的應(yīng)用，其中每個R1，R1'，R2和R2'是CH3。
11.權(quán)利要求1-10中任一項的應(yīng)用，其中X是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, _ CH2OJ" ‘，CH2OG,或 CH2OGOG'。
12.權(quán)利要求1-11 中任一項的應(yīng)用，其中 X 是 CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (異丙基)，或 CH2OC2H4OC4H9。
13.權(quán)利要求1-12中任一項的應(yīng)用，其中V是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, _ CH2OJ" ‘，CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2。
14.權(quán)利要求1-13中任一項的應(yīng)用，其中V是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, _ CH2OJ" ‘，CH2OG,或 CH2OGOG'。
15.權(quán)利要求1-14 中任一項的應(yīng)用，其中 X'是CH2Cl, CH2F, CH2LCH2Br, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (異丙基)，或 CH2OC2H4OC4H9。
16.權(quán)利要求1-12 中任一項的應(yīng)用，其中 X"是 H，CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2F, _ CH2OJ" ‘，CH2OG 或 CH2OGOG'。
17.權(quán)利要求1-12 中任一項的應(yīng)用，其中 X"是CH2Cl, CH2F, CH2LCH2Br, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (異丙基)，或 CH2OC2H4OC4H9。
18.權(quán)利要求1-12中任一項的應(yīng)用，其中X"是CH2OCH3并且X是CH20CH3。
19.權(quán)利要求1-18中任一項的應(yīng)用，其中每個J，J'，J"，和J"’當存在時獨立地為 選自表1的基于氨基酸的結(jié)構(gòu)部分或基于聚乙二醇的結(jié)構(gòu)部分。
20.權(quán)利要求1-18中任一項的應(yīng)用，其中每個J，J'，J"，和J"‘當存在時獨立地為 選自表1的基于氨基酸的結(jié)構(gòu)部分。
21.權(quán)利要求1-18中任一項的應(yīng)用，其中每個J，J'，J"，和"‘當存在時是
22.權(quán)利要求1-18中任一項的應(yīng)用，其中每個J，J'J"，J"‘當存在時是H。
23.權(quán)利要求1-22中任一項的應(yīng)用，其中每個L，L'和L〃當存在時獨立地為0，或S。
24.權(quán)利要求1-23中任一項的應(yīng)用，其中每個L，L'和L"當存在時是0。
25.權(quán)利要求1-3中任一項的應(yīng)用，其中所述化合物選自以下中的一種或多種
26.權(quán)利要求1-25中任一項的應(yīng)用，其中所述哺乳動物細胞是人細胞。
27.權(quán)利要求116中任一項的應(yīng)用，其中調(diào)節(jié)AR活性是用于抑制ARN-末端結(jié)構(gòu)域活性。
28.權(quán)利要求1-27中任一項的應(yīng)用，其中調(diào)節(jié)AR活性是用于抑制ARN-末端結(jié)構(gòu)域 (NTD)活性。
29.權(quán)利要求118中任一項的應(yīng)用，其中所述調(diào)節(jié)是在體內(nèi)。
30.權(quán)利要求1- 中任一項的應(yīng)用，其中調(diào)節(jié)AR活性是用于治療至少一種選自以下組 成的組的適應(yīng)證前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，脫發(fā)，痤瘡，多毛癥，卵巢囊腫，多 囊卵巢病，性早熟，和年齡相關(guān)的黃斑變性。
31.權(quán)利要求1-30中任一項的應(yīng)用，其中所述適應(yīng)證是前列腺癌。
32.權(quán)利要求31的應(yīng)用，其中所述前列腺癌是非雄激素依賴型前列腺癌。
33.權(quán)利要求31的應(yīng)用，其中所述前列腺癌是雄激素依賴型前列腺癌。
34.具有式II結(jié)構(gòu)的化合物，
35.權(quán)利要求34 的化合物，其中 X' ^H,CH3,CH2F,CH2Cl,CH2Br,CH2I,CH2OG,CH2OGOG'， GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2,或X"是 H，CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2 ；且每個 Z, Z'禾口 Z"獨立地為 N, CH, CF, CCl，CBr，CI 或 C0H。
36.權(quán)利要求34或35的化合物，其中每個τ,TJ和Ζ〃獨立地為CH，CF, CCl，CBr，或Cl。
37.權(quán)利要求34-36中任一項的化合物，其中每個Z，Z'，和Z"是CH。
38.權(quán)利要求34-37中任一項的化合物，其中每個Q，Q'和Q"是0。
39.權(quán)利要求34-38中任一項的化合物，其中每個R1，R1'，R2和R2'獨立地為H，或支 鏈或直鏈的、取代或未取代的C1-Cltl烷基。
40.權(quán)利要求34-39中任一項的化合物，其中每個R1，R1'，R2和R2'是CH3。
41.權(quán)利要求34-40中任一項的化合物，其中X是CH2I,CH2Br, CH2F, CH2OG,或 CH2OGOG'。
42.權(quán)利要求；34-41中任一項的化合物，其中X是CH2I,CH2Br, CH2F, CH2OCH3, CH20(異 丙基)，或 CH2OC2H4OC4H90
43.權(quán)利要求34-42中任一項的化合物，其中V是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OG，CH2OGOG ‘ , GOG'，GOG ‘ 0G" , CH2SG，CH2NH2，CH2NHG，或 CH2NG2。
44.權(quán)利要求34-43中任一項的化合物，其中V是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OG,或 CH2OGOG'。
45.權(quán)利要求34-44中任一項的化合物，其中X'是CH2I,CH2Br, CH2F, CH2Cl, CH2OG,或 CH2OGOG'。
46.權(quán)利要求；34-44中任一項的化合物，其中V是CH2I,CH2Br, CH2F, CH2Cl, CH2OCH3,CH2O (異丙基)，或 CH2OC2H4OC4H9。
47.權(quán)利要求34-42中任一項的化合物，其中X"是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘，CH2OG 或 CH2OGOG'。
48.權(quán)利要求34-42中任一項的化合物，其中X"是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I，或 CH2OJ"‘。
49.權(quán)利要求34-42中任一項的化合物，其中X"是CH2Cl,CH2OH, CH2OCH3, CH20(異丙 基)，或 CH2OC2H4OC4H90
50.權(quán)利要求34-42中任一項的化合物，其中X"是CH2OCH3并且X是CH20CH3。
51.權(quán)利要求34-50中任一項的化合物，其中每個J，J'，J"，和J"’當存在時獨立 地為選自表1的基于氨基酸的結(jié)構(gòu)部分或基于聚乙二醇的結(jié)構(gòu)部分。
52.權(quán)利要求34-50中任一項的化合物，其中每個J，J'，J"，和J"‘當存在時獨立 地為選自表1的基于氨基酸的結(jié)構(gòu)部分。
53.權(quán)利要求34-50中任一項的化合物，其中每個J，J'，J"，和J"‘當存在時是
54.權(quán)利要求34-50中任一項的化合物，其中每個J，J'，J"，和J"‘當存在時是H。
55.權(quán)利要求34-53中任一項的化合物，其中每個L，L'，和L"當存在時獨立地為0， NH 或 Nll2。
56.權(quán)利要求34-54中任一項的化合物，其中每個L，L'，和L"當存在時是0。
57.權(quán)利要求34的化合物，其中所述化合物選自以下中的一種或多種Me、 MeMe、XTkOoMe、 MeMeOXJxCXOH,OH、o IMe ,Me, OH^OH、o IMeMe. MeMe. MeOHXJxUOH MeO^^ ^^彳Me一 OH、C1OHMev Me。/OxO0OHOHMe、 MeJOxOsR 乂 OHMe. Me X)^入乂O、、C1OCKNH^Me. Me,JO^'N、八'Ο、zOH、C1、N'
58.具有下式的化合物
59.權(quán)利要求58的化合物，其中J是、nh2O且每個R1和R2選自H或CH3O
60.化合物，其選自以下中的一種或多種Mek Me.OH一 w -Me Me,OH,OH,OHMe、 Me；OxCk一 OH,OH、C1、C1、C1、α、C1、C1OHMe, MeOJOxOLcOH,OHvOH,OH、C1Me、 MeOH、0HMe, Me。！ΛΧ一 OH,OHMe1 MeOH和^OH^Cl
61.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-60中任一項的化合物和藥用賦形劑t
62.藥物組合物，其包含具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，
63. 一種調(diào)節(jié)AR活性的方法，所述方法包括向哺乳動物細胞施用具有式I結(jié)構(gòu)的化其中J是H或選自表1的結(jié)構(gòu)部分； L 是 0，NH, NG, N+H2,或 N+HG ；X 是 H，CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI3, CH2OJ" ‘，G，CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2 ； Q 是 G，0，CH2, CHG, CG2, S, NH 或 NG ；每個 Z 獨立地為 N，CH, CF, CCl, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COSO3H, COPO3H2 ； CSG，CSOG，或 CSO2G ；R1和R2各自獨立地為H，或支鏈或直鏈的、取代或未取代的C1-Cltl烷基，或一起形成取 代或未取代的飽和芳環(huán)或非芳環(huán)C3-Cltl烷基；每個G G'和G"獨立地為支鏈、直鏈或芳環(huán)或非芳環(huán)的取代或未取代的、飽和或不飽 禾口 C1-C10 ^ ；合物R3是H，支鏈、直鏈、取代或未取代的C1-Cltl烷基，或
64.權(quán)利要求63的方法，其中所述施用是在體內(nèi)。
65.權(quán)利要求63或64的方法，其中所述施用是針對哺乳動物。
66.權(quán)利要求64或65的方法，其中所述施用是針對需要其的哺乳動物，并且是以有效 量施用，以便治療至少一種選自以下組成的組的適應(yīng)證前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi) 膜癌，脫發(fā)，痤瘡，多毛癥，卵巢囊腫，多囊卵巢病，性早熟，和年齡相關(guān)的黃斑變性。
67.權(quán)利要求63至66中任一項的方法，其中每個X，X'和V獨立地為H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘ , CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G〃 , CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, 或 Ol2Mi2 ；且每個 Z, Z'禾口 Z"獨立地為 N, CH, CF, CCl，CBr，CI 或 C0H。
68.權(quán)利要求63至67中任一項的方法，其中R3是
69.權(quán)利要求63至68中任一項的方法，其中每個Z，Z'和Z"獨立地為CH，CF,CCl, CBr，或 Cl。
70.權(quán)利要求63至69中任一項的方法，其中每個Z，Z'，和Z"是CH。
71.權(quán)利要求63至70中任一項的方法，其中每個Q，Q'和Q"是0。
72.權(quán)利要求63至71中任一項的方法，其中每個R1，R1'，R2和R2'獨立地為H，或支 鏈、直鏈、取代或未取代的C1-Cltl烷基。
73.權(quán)利要求63至72中任一項的方法，其中每個R1，R1'，R2和R2'是CH3。
74.權(quán)利要求63至73中任一項的方法，其中X是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘，CH2OG,或 CH2OGOG'。
75.權(quán)利要求63至74中任一項的方法，其中X是CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (異丙基)，或 CH2OC2H4OC4H90
76.權(quán)利要求63至75中任一項的方法，其中X'是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘，CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2。
77.權(quán)利要求63至76中任一項的方法，其中X'是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘，CH2OG,或 CH2OGOG'。
78.權(quán)利要求63 至 77 中任一項的方法，其中 X' ^ CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (異丙基)，或 CH2OC2H4OC4H90
79.權(quán)利要求63至75中任一項的方法，其中X"是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘，CH2OG 或 CH2OGOG'。
80.權(quán)利要求63 至 75 中任一項的方法，其中 X" ^ CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (異丙基)，或 CH2OC2H4OC4H90
81.權(quán)利要求63至75中任一項的方法，其中X"是CH2OCH3并且X是CH20CH3。
82.權(quán)利要求63至81中任一項的方法，其中每個J，J'，J"，和J"’當存在時獨立 地為選自表1的基于氨基酸的結(jié)構(gòu)部分或基于聚乙二醇的結(jié)構(gòu)部分。
83.權(quán)利要求63至81中任一項的方法，其中每個J，J'，J"，和J"‘當存在時獨立 地為選自表1的基于氨基酸的結(jié)構(gòu)部分。
84.權(quán)利要求63至81中任一項的方法，其中每個J，J'，J"，和J"‘當存在時是
85.權(quán)利要求63至81中任一項的方法，其中每個J，J'，J"，和J"‘當存在時是H。
86.權(quán)利要求63至85中任一項的方法，其中每個L，L'，和L"當存在時獨立地為0，NH 或 Nll2。
87.權(quán)利要求63至86中任一項的方法，其中每個L，L'，和L"當存在時是0。
88.權(quán)利要求63的方法，其中所述化合物選自以下中的一種或多種
全文摘要
本發(fā)明提供具有式I或式II結(jié)構(gòu)的化合物。還提供了這些化合物用于治療各種適應(yīng)證(包括前列腺癌)的應(yīng)用和涉及這些化合物的治療方法。
文檔編號A61P35/00GK102083780SQ200980125734
公開日2011年6月1日 申請日期2009年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月2日
發(fā)明者戴維·E·威廉姆斯, 王軍, 瑪麗安娜·D·薩達爾, 納斯林·R·穆基, 邁克·勒布朗, 雷蒙德·J·安德森 申請人:不列顛哥倫比亞癌癥局分支機構(gòu), 英屬哥倫比亞大學(xué)