專利名稱：三唑衍生物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥物，特別是糖尿病、胰島素抗性、癡呆(日文認(rèn)知癥)、精神分 裂癥、抑郁等與11 β-羥基類固醇脫氫酶1型相關(guān)的疾病的治療或預(yù)防藥物有用的新的三 唑衍生物或其制藥學(xué)所容許的鹽。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素是引起高血糖、胰島素抗性、肥胖、高脂血癥、高血壓等代謝異常的激 素，不僅從腎上腺產(chǎn)生，而且以組織水平從非活性型轉(zhuǎn)變成活性型，通過其受體產(chǎn)生作用。11 β-羥基類固醇脫氫酶(Ι β-HSD)是催化該轉(zhuǎn)變的酶，已知存在2個(gè)亞型。 113-羥基類固醇脫氫酶1型(110_把01)是將非活性型轉(zhuǎn)變成活性型的酶，在肝臟中高表 達(dá)；11β_羥基類固醇脫氫酶2型(Ilii-HSM)是將活性型轉(zhuǎn)變成非活性型的酶，在腎臟中 高表達(dá)。作為11 β -HSDl和代謝疾病的關(guān)系，已知肥胖者的脂肪組織中的11 β -HSDl的活性 亢進(jìn)(非專利文獻(xiàn)1)，有報(bào)告稱11 β -HSDl活性與作為肥胖度的指標(biāo)的ΒΜΙ、作為胰島素抗 性的指標(biāo)的H0MA-IR、空腹時(shí)血糖值顯現(xiàn)出高相關(guān)性(非專利文獻(xiàn)幻。此外，還有報(bào)告稱在 脂肪組織選擇性地使11 β-HSDl過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠(Transgenic Mouse)的脂肪組織內(nèi) 的糖皮質(zhì)激素上升，呈現(xiàn)胰島素抗性、內(nèi)臟脂肪型肥胖、高脂血癥、高血壓(非專利文獻(xiàn)3及 4) ；11 β-HSDl敲除小鼠(knockout mouse)呈現(xiàn)出糖耐量改善、血中甘油三酯減少、HDL-膽 固醇上升(非專利文獻(xiàn)5)。由上述可知，11 β -HSDl選擇性抑制藥物通過抑制向活性型糖皮質(zhì)激素的轉(zhuǎn)變來 抑制組織內(nèi)糖皮質(zhì)激素作用，從而有望糾正由糖皮質(zhì)激素引起的高血糖、胰島素抗性、肥 胖、高脂血癥、高血壓等代謝異常。還有報(bào)告顯示非選擇性11 β-HSD抑制藥物生胃酮(carbenoxolone)可改善由 在小鼠胰細(xì)胞添加非活性糖皮質(zhì)激素所引起的胰島素分泌低下(非專利文獻(xiàn)6)， 11 β-HSDl抑制藥物不僅可以改善胰島素抗性，還有可能促進(jìn)胰島素分泌，改善高血糖。已知11 β -HSDl在腦中也有高表達(dá)，但11 β -HSD2幾乎在腦中無表達(dá)(非專利文 獻(xiàn)7)。作為糖皮質(zhì)激素和癡呆患者的關(guān)系，確認(rèn)阿耳茨海默病患者的唾液中或血中的活 性型糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇)濃度上升(非專利文獻(xiàn)8及9)、HAP軸障礙(非專利文獻(xiàn)10) 及皮質(zhì)醇濃度和腦萎縮指數(shù)值的相關(guān)關(guān)系等(非專利文獻(xiàn)8)。另外，確認(rèn)因?yàn)榻o健康成人 或阿耳茨海默病患者服用皮質(zhì)醇或糖皮質(zhì)激素制劑而造成語言或記憶障礙(非專利文獻(xiàn) 11及12)。作為11 β -HSDl和認(rèn)知的關(guān)系，還報(bào)道了通過給II型糖尿病患者服用非選擇性 11 β -HSD抑制藥物來改善語言記憶的作用(非專利文獻(xiàn)7)、老齡11 β -HSDl敲除小鼠的認(rèn) 知障礙改善作用(非專利文獻(xiàn)13)等。由上述可知，11 β -HSDl抑制藥物通過抑制向糖皮質(zhì)激素的轉(zhuǎn)變來抑制腦內(nèi)糖皮 質(zhì)激素作用，從而有望糾正由糖皮質(zhì)激素引起的認(rèn)知障礙。除了癡呆以外，還可期待11 β -HSDl抑制藥物對(duì)與精神壓力有很大關(guān)系的疾病的改善效果，這些疾病包括可確認(rèn)HPA軸障礙或血漿中皮質(zhì)醇增加等的精神分裂癥(非專利 文獻(xiàn)14)、抑郁癥(非專利文獻(xiàn)15)、焦慮(非專利文獻(xiàn)16)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)(非專 利文獻(xiàn)17)、注意力減退/多動(dòng)癥(AD/HD)(非專利文獻(xiàn)18)、恐慌癥(非專利文獻(xiàn)19)、睡眠 障礙(非專利文獻(xiàn)20)等中樞系統(tǒng)疾病。作為其它與11 β -HSDl相關(guān)的疾病，已知的還有骨質(zhì)疏松癥(非專利文獻(xiàn)21)、青 光眼(非專利文獻(xiàn)2 ，期待11 β -HSDl抑制藥物對(duì)這些疾病有改善效果。作為具有11 β -HSDl抑制作用的三唑衍生物，已知有以下專利文獻(xiàn)1 14。專利文獻(xiàn)1中報(bào)道了式(A)所示的三唑衍生物。但是，該化合物必須具備直接或 介以亞甲基將金剛烷基與三唑環(huán)結(jié)合的結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.式(I)表示的三唑衍生物或其制藥學(xué)所容許的鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，R2為甲基、R3為-H或甲基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，R4為CV3烷基或環(huán)丙基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，A環(huán)為可分別被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷 基、-NH2、-C (0) NH2、氧代基、-0-低級(jí)亞烷基-OH及-0-低級(jí)亞烷基-C (0) NH2的基團(tuán)取代的 苯基或雜環(huán)基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，R1為可分別被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基 及-C(O)NH2的基團(tuán)取代的苯基或單環(huán)6元雜芳基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，A環(huán)為可被選自-C0NH2、-0-低級(jí)亞烷基-OH及-0-低 級(jí)亞烷基-C(O)NH2的基團(tuán)取代、還可被選自鹵素及鹵代低級(jí)烷基的基團(tuán)取代的苯基，可被 鹵代低級(jí)烷基取代、還可被鹵素取代的苯基，被2個(gè)以上的鹵素取代的苯基或可被選自鹵 素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、-NH2, -CONH2及氧代基的基團(tuán)取代的雜環(huán)基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，R1為
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，A環(huán)是4位可被選自-C0NH2、-0-低級(jí)亞烷基-OH 及-0-低級(jí)亞烷基-C(O)NH2的基團(tuán)取代、2位可被選自鹵素及鹵代低級(jí)烷基的基團(tuán)取 代的苯基，2位及4位均被鹵素取代的苯基或分別可被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、-NH2、-CONH2及氧代基的基團(tuán)取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基、異二氫吲哚基、噴唑基、苯 并咪唑基、苯并三唑基、吡唑基、哌啶基、4，5，6，7_四氫吲唑基、4，5，6，7_四氫吡唑并[4，3-c]吡啶基或4，5，6，7-四氫苯并咪唑基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，R3為甲基。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，X1及X2分別相同或不同，為C(H)或C(鹵素)。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，R11為-H、鹵素、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，A環(huán)是4位可被-CONH2取代、2位可被選自鹵素及鹵 代低級(jí)烷基的基團(tuán)取代的苯基。
13.如權(quán)利要求11所述的化合物，A環(huán)是2位及4位均被鹵素取代的苯基。
14.如權(quán)利要求11所述的化合物，A環(huán)是分別可被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷 基、-NH2及氧代基的基團(tuán)取代的吡啶基、噻唑基、異二氫吲哚基、噴唑基或吡唑基。
15.如權(quán)利要求7所述的化合物，A環(huán)是2位可被三氟甲基取代、4位可被鹵素取代的 苯基。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，R11為鹵素、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)所容許的鹽，選自3-[1-(4_氯苯氧 基)-1-甲基乙基]-4-甲基_5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑、5-溴-2-(1-甲 基-l-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑_3_基}乙氧基)吡啶、4-{4-甲基-5-[l-甲基-1- ，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(三 氟甲基)吡啶、4-{5-[1-(4_氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1，2， 4-三唑-3-基}-3-(三氟甲基)吡啶、5-{5-[1-(4_氯-2，6- 二氟苯氧基)-1-甲基乙 基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基} -4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺、3- (2-溴-4-氟 苯基)-5-[1-(4_氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑、3-(2-氯-4-氟苯 基)-4-甲基-5-[l-甲基-1_(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑、3-(3-氯-1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-4-環(huán)丙基-5-[l-甲基-1_(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1， 2，4-三唑、4- {5-[1_ (4-氯-2，6- 二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-乙基-4H-1，2，4-三 唑-3-基}苯甲酰胺、4-{4_異丙基-5-[l-甲基-1_(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1， 2，4_三唑_3_基}苯甲酰胺、4-{5-[1-(4_氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-異 丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯甲酰胺、4-{5-[1-(4_氯-2，6- 二氟苯氧基)_1_甲基乙 基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基} -3-氟苯甲酰胺、4- {5-[1- (2,6- 二氟-4-甲基苯氧 基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3_氟苯甲酰胺、4-{5-[1-(2，4_ 二 氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-乙基-4!1-1，2，4-三唑-3-基}-3-氟苯甲酰胺、4-{4-乙 基-5-[l-甲基-1- (2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基} -3-氟苯甲酰胺、 4- {4-環(huán)丙基-5-[1- (2,4- 二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基} -3-氟苯 甲酰胺、5-{4_乙基-5-[l-甲基-1_(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基} 異二氫吲哚-1-酮、5-{5-[1-(4_氯-2,6- 二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基_4H_1，2， 4-三唑-3-基} -6-氟異二氫吲哚-1-酮、5-{5-[1-(4-氯-2，6- 二氟苯氧基)-1-甲基乙 基]-4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基} -6-氟異二氫吲哚酮以及5- {5-[1- (4-氯-2， 6- 二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-IH-吲唑。
18.醫(yī)藥組合物，由權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)所容許的鹽和制藥學(xué)所容許的載體形成，
19.如權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥組合物，所述組合物是11β_羥基類固醇脫氫酶1型抑 制劑。
20.如權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥組合物，所述組合物是胰島素抗性改善藥物。
21.如權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥組合物，所述組合物是糖尿病的預(yù)防或治療藥物。
22.如權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥組合物，所述組合物是癡呆、精神分裂癥或抑郁的預(yù)防 或治療藥物。
23.權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)所容許的鹽在11β -羥基類固醇脫氫酶1型 抑制劑或胰島素抗性改善藥物、糖尿病、癡呆、精神分裂癥或抑郁的預(yù)防或治療藥物的制造 中的應(yīng)用。
24.糖尿病、癡呆、精神分裂癥或抑郁的預(yù)防或治療方法，所述方法包括給予患者以有 效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供可用于與11β-羥基類固醇脫氫酶1型(11β-HSD1)有關(guān)的疾病，特別是糖尿病、胰島素抗性、癡呆、精神分裂癥、抑郁的預(yù)防或治療的化合物。發(fā)現(xiàn)三唑衍生物或其制藥學(xué)所容許的鹽具有很強(qiáng)的11β-HSD1抑制活性，該三唑衍生物的特征是三唑環(huán)的3位及5位的一方介以-O-(分別可被取代的芳基或雜環(huán)基，或低級(jí)亞烷基-環(huán)烷基)具有分別被取代的(二)烷基甲基或環(huán)烷基，另一方具有分別可被取代的芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基。由此可知，本發(fā)明的三唑衍生物可用于糖尿病、胰島素抗性、癡呆、精神分裂癥、抑郁的預(yù)防或治療。
文檔編號(hào)A61K31/506GK102076671SQ200980125940
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月3日
發(fā)明者三原佳代子, 吉村誠司, 宗像亮介, 小池貴德, 星井博昭, 河野則征, 河野友昭, 流石大輔, 渡邊英之, 白石宜之, 福留裕樹 申請(qǐng)人:安斯泰來制藥有限公司