專利名稱：用于避孕的子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)的制作方法
用于避孕的子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)本發(fā)明關于通過使用子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)來避孕、預防或抑制異常及/或不規(guī)則的子 宮內(nèi)膜出血且實現(xiàn)快速誘導閉經(jīng)的改良方法，該子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)包含經(jīng)長時間且以避孕所 需的治療量控制釋放的孕激素(progestogen)或具有促孕激素活性的藥物及足夠量的一 種或多種能夠抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)。子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)包含主體構造及至少一個包含核心及視情況存在的包裹該核心 的薄膜的儲集器，該核心及該薄膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成，其中該至少 一個儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性的藥物及一種或多種能夠抑制異常及/或不 規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)，或其中孕激素或具有促孕激素活性的藥物及該(該 等)能夠抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)是處于不同的儲集器中。
背景技術：
本文中用于說明本發(fā)明背景的公開案及其它材料，及尤其提供關于實務的其它細 節(jié)的事例都以引用的方式并入。出血病癥為最常見的婦科問題之一。出血病癥的病因及尤其出血病癥的頻率視患 病女性的年齡而不同。在停經(jīng)期前及近停經(jīng)期中，最常見病因為子宮的激素變化以及器質(zhì) 性變化，諸如肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥或子宮內(nèi)膜息肉。在無其它可識別病因的情況下，凝血 缺陷導致出血增加，在少女及年輕女性中尤其如此?？梢允中g或藥物治療功能不良性子宮出血。手術治療包括第一代及第二代子宮內(nèi) 膜切除術以及子宮切除術。避免可能不必要的手術的藥物治療一般為用于治療過量出血的 治療首選及希望保留生殖功能的患者的唯一選擇。盡管許多藥物可用，但一般缺乏循證方法，實務上存在顯著差異且關于最適當療 法存在持續(xù)不確定性。關于順應性的不良反應及問題也削弱藥物治療的成效。主要經(jīng)口投予的治療用藥物由減少經(jīng)期出血的化合物組成，該等化合物為諸如抗 纖維蛋白溶解劑、非類固醇消炎藥、前列腺素合成抑制劑、孕激素、雌激素-孕激素組合(例 如口服避孕藥)、達那唑(danazol)或促性腺激素釋放激素類似物。纖維蛋白溶酶原活化物為一組引起纖維蛋白溶解(凝塊溶解)的酶。與正常 經(jīng)期失血的女性相比，已發(fā)現(xiàn)大量經(jīng)期出血的女性的子宮內(nèi)膜中纖維蛋白溶酶原活化 物的含量增加。因此已將纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑(即，抗纖維蛋白溶解劑及尤 其傳明酸(tranexamic acid))用于治療大量經(jīng)期出血(參見，例如Tauber等人，Am J Obstet Gynecol. 1981 年 6 月 1 H, 140(3) :322-8 ；Wellington 等人，Drugs. 2003，63 (13) 1417-33 ；Lethaby 等人，Cochrane DatabaseSyst. Rev. 2000，(4) :CD000249 ；Bongers 等人， Maturitas. 2004年3月15 0,47(3) 159-74)。開立所需高口服劑量的傳明酸的藥方受阻， 此為歸因于藥物的可能副作用，諸如形成凝血性疾病(深部靜脈栓塞)的風險增加?？估w 維蛋白溶解療法似乎引起大量經(jīng)期出血的客觀量測值較大減小，但當與安慰劑或其它藥物 療法(NSAID、口服黃體期孕激素及酚磺乙胺(ethamsylate))相比時與副作用增加無關聯(lián)。達那唑為具有抗雌激素活性及抗孕激素活性以及弱雄激素性質(zhì)的合成類固醇。 達那唑抑制子宮內(nèi)膜中的雌激素受體及孕酮(progesterone)受體，從而使得子宮內(nèi)膜萎縮(子宮內(nèi)壁變薄)及經(jīng)期失血減少且使一些女性閉經(jīng)。與其它藥物治療相比，達那唑似 乎為大量經(jīng)期出血的有效治療劑，但尚不確定女性是否可接受(參見，例如Robins，Curr Womens Health Rep. 2001 年 12 月，1(3) :196-201 ；Beaumont 等人，Cochrane Database Syst Rev. 2002, (2)⑶001017)。達那唑的口服使用可能因其副作用特征、女性對其的可接 受性及需要持續(xù)治療而受限。與NSAID相比，用達那唑治療導致經(jīng)期持續(xù)時間較短及較多 不良事件，但此似乎不影響治療的可接受性。已證明非類固醇消炎藥(NSAID)適用于治療月經(jīng)過多。NSAID使過量經(jīng)期出 血的女性中升高的前列腺素含量降低且對痛經(jīng)及頭痛也可能具有有益作用(參見，例如 Lethaby 等人，Cochrane Database Syst Rev. 2002, (1) :CD000400)。此外，其僅在月經(jīng)期 間服用且相對便宜?？傮w而言，與傳明酸或達那唑相比，已顯示NSAID的有效性較低。除避孕作用外，組合口服避孕丸也可使失血實質(zhì)性減少。節(jié)育藥丸含有合成形式 的雌激素與孕酮，其防止排卵且從而減少子宮內(nèi)膜累積或增厚。因此，大多數(shù)口服避孕藥使 用者具有較輕微或極少經(jīng)期出血。若干合成孕激素可平衡身體通常所產(chǎn)生的雌激素的作用 且減少子宮內(nèi)膜生長。促黃體激素釋放激素(LHRH)及促性腺激素釋放激素(&iRH)或其類 似物似乎也減少經(jīng)期失血(參見，例如Higham，Br J Hosp Med. 1991年1月，45(1) :19_21)。已作出一些努力以通過使用局部投予(例如子宮內(nèi)植入物及子宮內(nèi)避孕器)來治 療婦科不規(guī)則出血。歐洲專利EP 24779及EP 24781是關于以50微克/日至200微克/日的速率與 子宮內(nèi)避孕器聯(lián)合使用脒衍生物或脒混合物以產(chǎn)生抗蛋白水解、抗纖維蛋白溶解及避孕作用。國際專利申請案WO 2006028431是關于子宮內(nèi)植入物及用于引起纖維化且致使 閉經(jīng)的方法。具體地，該裝置是指易于且始終減少或消除異常子宮內(nèi)出血的易置式子宮內(nèi) 植入物。此外，該裝置也用作觀測子宮內(nèi)膜組織厚度及潛在改變的子宮標記。本發(fā)明的方 法是關于治療方法及額外避孕作用。國際專利申請案WO 98/14169是關于治療異常子宮出血的方法及化合物，該等方 法是通過使用借由干擾生長因子本身或借由抑制或阻斷子宮上皮細胞或基質(zhì)細胞中針對 彼等生長因子的受體來阻斷子宮基質(zhì)細胞對血管生成因子的反應的化合物來達成。將阻斷 反應的化合物全身性地引入患者體內(nèi)或局部引入子宮內(nèi)，例如經(jīng)由載藥子宮內(nèi)避孕器。然 而，本申請案并未描述使用此等子宮內(nèi)避孕器引入化合物的任何實用實施例。最后，已顯示左炔諾孕酮子宮內(nèi)釋放系統(tǒng)(levonorgestrel-releasingintraute rine system， LNG—IUS，例如 MIRENA，由 Bayer Schering Pharma Oy (Turku， Finland)研 發(fā))原樣有效治療大量經(jīng)期失血(參見，例如Luukkainen等人，Contraception. 1995年 11 月，52 (5) :269-76 ；Andersson 等人，Br J ObstetGynaecol. 1990 年 8 月，97 (8) :690-4; Moller 等人，Hum Reprod. 2005 年 5 月，20 (5) :1410-7 ；Lethaby 等人，Cochrane Database Syst Rev. 2005 年 10 月 19 日，(4) :CD002126 ；及 Cochrane Database Syst Rev. 2000，(2) CD002U6)。LNG-IUS為提供有效避孕方法且完全可逆并具有極佳耐受性記錄的全身性激素 避孕品。該系統(tǒng)所釋放的低劑量左炔諾孕酮確保激素相關的全身性不良反應最小，該等不 良反應在最初數(shù)月使用的后逐漸減少。其也為使用者提供非避孕性健康效益。子宮內(nèi)膜腔 內(nèi)左炔諾孕酮的局部釋放強有力地抑制子宮內(nèi)膜生長，此是因為子宮內(nèi)膜對卵巢雌二醇變
6得不敏感。子宮內(nèi)膜抑制為減少經(jīng)期出血的持續(xù)時間及量的原因且減輕痛經(jīng)。通過減少經(jīng) 期失血，LNG-IUS增加體內(nèi)鐵蓄積且因此可用以有效治療月經(jīng)過多。在許多月經(jīng)過多女性 中，使用此等IUS可替代較具侵襲性的手術方法，諸如子宮切除術或子宮內(nèi)膜切除術。在使用IUS的最初數(shù)月中，陰道出血模式的不規(guī)則性為最常見的臨床副作用。該 等不規(guī)則性可包括在循環(huán)經(jīng)期中經(jīng)期失血增加、經(jīng)期中出血持續(xù)時間增加以及經(jīng)間期出血 及點狀出血。IUS使用者出血紊亂的發(fā)病機制為多因素的且已針對不同類型的出血紊亂提 出不同病原學。纖維蛋白溶解活性的局部增加為經(jīng)期失血增加最公認的原因。子宮內(nèi)系統(tǒng) 存在所致的子宮內(nèi)膜血管系統(tǒng)變形可由裝置對淺表血管的直接作用來說明，其導致擦傷及 糜爛，可能伴隨不規(guī)則出血；及/或裝置的壓力變形，該壓力變形可能經(jīng)由子宮內(nèi)膜組織傳 輸且導致子宮內(nèi)膜的功能區(qū)中內(nèi)皮損傷，伴隨易損且功能不良的血管形成。血管損傷將導 致間質(zhì)性出血，伴隨血液以不規(guī)則模式釋放至子宮腔中。左炔諾孕酮子宮內(nèi)釋放系統(tǒng)(LNG-IUS)的大量使用者不僅期望避孕保護，而且期 望月經(jīng)問題較少。對于LNG-IUS而言，存在不當出血，在插入后最初6個至7個周期中尤 其如此。甚至在長期使用后僅一部分使用者實現(xiàn)完全閉經(jīng)，且使用者常常報告有偶爾出血 (即，不規(guī)則且不可預測)。在使用者中，不規(guī)則出血為常見的初始疾患，且長期出血常為中 斷使用該系統(tǒng)的原因。因此，仍然需要子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)，其使用將提供避孕及抑制異常及/ 或不規(guī)則出血且實現(xiàn)快速誘導閉經(jīng)的改良且安全的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種通過使用子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)來避孕及預防或抑制異常 及/或不規(guī)則出血且實現(xiàn)快速誘導閉經(jīng)的改良方法，該子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)包含經(jīng)長時間且以 避孕所需的量控制釋放的孕激素或具有促孕激素活性的藥物及足夠量的一種或多種能夠 抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)。子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)包含主體構造及 至少一個包含核心及視情況存在的包裹該核心的薄膜的儲集器，該核心及該薄膜基本上由 相同或不同的聚合物組合物組成，其中該至少一個儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性 的藥物及一種或多種能夠抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)，或其中 孕激素或具有促孕激素活性的藥物及該(該等)能夠抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出 血的治療活性物質(zhì)是處于不同的儲集器中。本發(fā)明的目的進一步在于提供一種具有臨床相關改良的避孕用子宮內(nèi)系統(tǒng)及治 療不當及/或異常子宮內(nèi)出血的方法。本發(fā)明的目的尤其在于提供一種對較早開始可靠地穩(wěn)定閉經(jīng)具有高成功率且具 有極小乃至無副作用或相關并發(fā)癥的子宮內(nèi)系統(tǒng)。一般而言，本發(fā)明涵蓋一種子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)，該系統(tǒng)提供一種不僅增強系統(tǒng)的抗 生育作用而且經(jīng)長時間減少或消除異?；蜻^量出血(諸如點狀出血或月經(jīng)過多)且減輕 月經(jīng)疾患(諸如痛經(jīng)及經(jīng)前癥狀)的方法。避免不當經(jīng)期出血始終意謂亦避免與經(jīng)期出 血有關的癥狀，諸如痛經(jīng)及經(jīng)前癥狀。所提出的一些化合物也可減輕患有馮威里氏病(van Willebrand disease)的女性的出血問題。通過使用子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)，抗蛋白水解作用及子宮內(nèi)膜及/或子宮肌肉壁中前列 腺素活性降低可降低排血風險。
可在不減低功效的情況下以比全身治療低得多的劑量使用能夠預防或抑制異常 及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)。因為可假定孕激素與此等其它化合物之間 存在協(xié)同效應，所以有可能進一步降低劑量。因此，全身性不當作用的風險將極低。萎縮性 子宮內(nèi)膜可進一步增加避孕可靠性。因此，本發(fā)明是關于如以下獨立權利要求中所述的方法、輸送系統(tǒng)及用途。


本發(fā)明為由描述常見T形構架作為子宮內(nèi)系統(tǒng)的實例及本發(fā)明儲集器的各種構 造的附圖來進一步說明。圖1說明包含主體(1)及含有治療活性劑的儲集器O)的子宮內(nèi)系統(tǒng)。圖2說明包含主體(1)及以一者位于另一者上的方式安置且由分隔膜或金屬環(huán) (4)分開的兩個儲集器0及3)的子宮內(nèi)系統(tǒng)。圖3說明包含主體(1)及兩個附著于主體的不同部分的儲集器0及3)的子宮內(nèi) 系統(tǒng)。儲集器(2)是由鎖定組件(如及恥)固持于正確位置。圖4說明包含含有治療活性物質(zhì)且由薄膜(7)包裹的核心(6)的子宮內(nèi)系統(tǒng)的儲 集器⑵。圖5說明包含兩個核心區(qū)段(6a及6b)(—者附著于另一者上)的子宮內(nèi)系統(tǒng)的 儲集器O)，該兩個核心區(qū)段各含有相同或不同的治療活性物質(zhì)且由薄膜(7)包裹。圖6說明包含兩個核心區(qū)段(6a及6b)的子宮內(nèi)系統(tǒng)的儲集器0)，該兩個核心區(qū) 段各含有相同或不同的治療活性物質(zhì)且由薄膜(7)包裹。該等區(qū)段是由分隔膜(4)彼此分 開。圖7說明包含兩個核心區(qū)段(6a及6b)的子宮內(nèi)系統(tǒng)的儲集器O)，該兩個核心 區(qū)段各含有相同或不同的治療活性物質(zhì)且由薄膜(7)包裹。該等區(qū)段是由惰性安慰劑區(qū)段 (8)彼此分開。圖8說明兩個儲集器O及3)以一者位于另一者內(nèi)的方式安置的總成的橫截面， 該總成是由薄膜(7)包裹。
具體實施例方式本發(fā)明的目的在于提供一種通過使用子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)來避孕及預防或抑制異常 及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血且實現(xiàn)快速誘導閉經(jīng)的方法，該子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)包含經(jīng)長時 間且以避孕所需的量控制釋放的孕激素或具有促孕激素活性的藥物及足夠量的一種或多 種能夠抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的具體實例，子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)包含主體構造及至少一個包含核心及視 情況存在的包裹該核心的薄膜的儲集器，該核心及該薄膜基本上由相同或不同的聚合物組 合物組成，其中至少一個儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性的藥物且至少一個儲集器 包含能夠抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)。子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)具有簡 單設計且可由經(jīng)濟上具吸引力的制造法來制備。根據(jù)另一具體實例，子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)由主體構造及一個包含核心及視情況存在的 包裹該核心的薄膜的儲集器組成，該核心及該薄膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成，其中該儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性的藥物及能夠抑制異常及/或不規(guī)則的 子宮內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)。根據(jù)另一具體實例，子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)由主體構造及至少兩個包含核心及視情況存 在的包裹該核心的薄膜的儲集器組成，該核心及該薄膜基本上由相同或不同的聚合物組合 物組成，其中一個儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性的藥物，且另一個儲集器包含能 夠抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)。核心基本上包含聚合物組合物，S卩，該核心為治療活性物質(zhì)分散于其中的聚合物 基質(zhì)。根據(jù)所要釋放速率選擇聚合物組合物。釋放速率可由薄膜或由薄膜以及核心來控制， 但釋放速率也可由核心單獨控制。因此，即使在無薄膜的狀況下或當主要調(diào)節(jié)治療活性物 質(zhì)釋放的薄膜受損時，物質(zhì)仍不會以完全不受控制的方式釋放，由此不會對患者產(chǎn)生副作用。核心及/或薄膜的聚合物組合物可經(jīng)選擇以使子宮內(nèi)系統(tǒng)釋放足夠預定量的孕 激素或具有促孕激素活性的化合物與能夠抑制及/或預防異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出 血的治療活性物質(zhì)。通過使用本發(fā)明的子宮內(nèi)系統(tǒng)，甚至有可能輸送足夠日用量的水溶性 物質(zhì)，例如傳明酸，尚未顯示通過使用先前技術的子宮內(nèi)系統(tǒng)可能輸送其。根據(jù)輸送系統(tǒng)由兩個或兩個以上儲集器組成的具體實例，該等儲集器可獨立地安 置于子宮內(nèi)系統(tǒng)的主體上。其也可以一者位于另一者內(nèi)或一者位于另一者上的方式安置， 在該狀況下，其可彼此緊接或可由分隔膜或由惰性安慰劑隔區(qū)彼此分開。根據(jù)該至少兩種治療活性物質(zhì)處于同一儲集器中的具體實例，可將該等物質(zhì)均勻 混入核心材料中。核心也可包含一個以上由相同或不同的聚合物組合物組成的區(qū)段或部 分，例如2個、3個、4個或5個區(qū)段或部分。此等區(qū)段中的至少一者包含孕激素或具有促孕 激素活性的藥物或一種或多種能夠抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血的治療活性物 質(zhì)。一或多個區(qū)段可為無任何治療活性物質(zhì)的惰性分隔膜或安慰劑區(qū)段。使用分隔膜或惰性安慰劑區(qū)段使儲集器或核心區(qū)段彼此分開的優(yōu)點在于釋放速 率較易控制，此是因為活性物質(zhì)之間無相互作用或僅有極小相互作用。分隔膜或安慰劑區(qū) 段的材料及厚度視材料防止活性物質(zhì)滲透的能力而定。最理想的是，分隔膜或安慰劑區(qū)段 完全防止活性物質(zhì)混合，否則該等活性物質(zhì)可能擾亂釋放模式。任何結(jié)構組合天然地都有 可能且在本發(fā)明的范圍內(nèi)。薄膜可覆蓋整個儲集器或僅覆蓋系統(tǒng)的一部分(例如核心的一個區(qū)段)，借以延 伸程度可視許多因素而變，該等因素為例如材料的選擇及活性物質(zhì)的選擇。用于薄膜的聚 合物組合物為允許治療活性劑以預定且恒定的釋放速率釋放的聚合物組合物。薄膜厚度視 所用的材料及活性物質(zhì)以及所要釋放特征而定，但該厚度一般小于核心構件的厚度。薄膜可由一個以上的層組成。各層具有一定厚度，且層厚度可相同或不同。厚度 或材料不同或兩者均不同的薄膜層的組合為控制活性劑的釋放速率提供進一步可能。聚合物組合物(即，核心、薄膜及可能存在的分隔膜或惰性安慰劑區(qū)段的聚合物 組合物)可相同或不同且可表示一種單一聚合物，或聚合物組合物可由兩種或兩種以上聚 合物組成。原則上，可使用生物可降解或非生物可降解的任何聚合物，只要其具有生物兼容性即可。如此項技術中所知，治療活性劑自基于聚合物的輸送系統(tǒng)的釋放動力學視治療活 性劑的分子量、溶解度、擴散度及電荷以及聚合物的特性、治療活性劑的負載百分比、治療 活性劑必須經(jīng)由裝置主體擴散到達裝置表面的距離及任何基質(zhì)或薄膜的特性而定。聚硅氧烷、尤其聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)非常適用作調(diào)節(jié)藥物滲透速率的薄膜 或基質(zhì)。聚硅氧烷在生理學上為惰性的，且眾多治療活性物質(zhì)能夠穿透聚硅氧烷薄膜，其也 具有所需強度特性?？赏ㄟ^以適宜的方式對聚合材料進行改質(zhì)，例如通過調(diào)整材料的親水 性質(zhì)或疏水性質(zhì)來將治療活性物質(zhì)的滲透速率調(diào)整為所要水平。舉例而言，自文獻已知，將 聚(氧化乙烯)基團或三氟丙基添加至PDMS聚合物中改變治療活性物質(zhì)的滲透速率。適宜的材料的其它實例包括(但不限于)二甲基硅氧烷與甲基乙烯基硅氧烷的 共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、丙烯酸聚合 物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯(PIPE)、聚胺基甲酸酯、熱塑性聚胺基甲酸酯及 聚胺基甲酸酯彈性體、聚丁二烯、聚異戊二烯、聚(甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸甲酯、苯 乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，聚(甲基丙烯酸羥乙酯)(pHEMA)、聚氯乙烯、聚乙酸乙 烯酯、聚醚、聚丙烯腈、聚乙二醇、聚甲基戊烯、聚丁二烯、聚羥基烷酸酯、聚(乳酸)、聚(乙 醇酸)、聚酸酐、聚原酸酯、親水性聚合物(諸如親水性水凝膠)、交聯(lián)聚乙烯醇、氯丁橡膠 (neoprene rubber)、丁基橡膠、在固化催化劑存在下在添加交聯(lián)劑之后于室溫下硬化成彈 性體的室溫硬化型羥基封端有機聚硅氧烷、通過在室溫下或在高溫下硅氫化而固化的單組 份或雙組份二甲聚硅氧烷組合物，以及其混合物。此領域的專家也顯而易見，適宜的材料可 由以上所提及的均聚物的共聚物構成。材料的結(jié)構完整性可通過添加諸如二氧化硅或硅藻土的微粒材料而增強。也可將 彈性體與其它添加劑混合以調(diào)整彈性體的親水性質(zhì)或疏水性質(zhì)，同時考慮到所有添加劑需 要具有生物兼容性且對患者無害。核心或薄膜也可包含其它材料以進一步調(diào)整一種或數(shù)種 治療物質(zhì)的釋放速率，例如包含復合物形成劑(諸如環(huán)糊精衍生物)以將物質(zhì)的初始突釋 (initial burst)調(diào)整至可接受或所要的程度。也可添加輔助物質(zhì)以賦予輸送系統(tǒng)主體所 要的物理性質(zhì)，該等輔助物質(zhì)為例如表面活性劑(tenside)、消泡劑、增溶劑或吸收延遲劑 或任意兩種或兩種以上該等物質(zhì)的混合物。根據(jù)具體實例，核心及薄膜由基于硅氧烷的彈性體組合物組成，該組合物包含至 少一種彈性體且可能包含非交聯(lián)聚合物。術語「彈性體組合物(elastomer composition)」可表示一種單一彈性體，應變所 致的彈性體變形可逆，使得該彈性體的形狀在應變的后恢復至一定程度。彈性體組合物也 可由兩種或兩種以上彼此混合的彈性體組成。術語「基于硅氧烷的彈性體(siloxane-based elastomer)」應理解為涵蓋由聚 (雙取代硅氧烷)構成的彈性體，其中取代基主要為低碳烷基、較佳為具有1至6個碳原子 的烷基，或苯基，其中該烷基或苯基可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。廣泛使用且較佳的此類聚合物為 聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)。彈性體組合物可選自由以下組成的組-包含聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)的彈性體組合物，-包含基于硅氧烷的彈性體的彈性體組合物，該基于硅氧烷的彈性體包含與硅氧 烷單元的硅原子連接的3，3，3-三氟丙基，
-包含聚(環(huán)氧烷)基團的彈性體組合物，該等聚(環(huán)氧烷)基團呈經(jīng)由硅-碳鍵 與聚硅氧烷單元連接的烷氧基封端接枝或嵌段形式或呈此等形式的混合物，及-其至少兩者的組合。根據(jù)本發(fā)明的較佳具體實例，在基于硅氧烷的彈性體中，至約50%的與硅氧烷 單元的硅原子連接的取代基為3，3，3-三氟丙基。3，3，3-三氟丙基取代基的百分比可為例 如 5% -40%U0% -35%U% 或 15% -49. 5%。術語「約 50%」意謂 3，3，3_ 三氟丙 基取代程度實際上略低于50%，此是因為聚合物必須含有一定量(取代基的約0. 15%)的 可交聯(lián)基團，諸如乙烯基或乙烯基封端基團。根據(jù)本發(fā)明的另一較佳具體實例，基于硅氧烷的彈性體包含聚(環(huán)氧烷)基團，使 得聚(環(huán)氧烷)基團在該彈性體中呈聚硅氧烷單元的烷氧基封端接枝形式或嵌段形式，該 等接枝或嵌段是經(jīng)由硅-碳鍵與聚硅氧烷單元連接。以上所提及的聚(環(huán)氧烷)基團較佳 為聚(氧化乙烯)(PEO)基團。制備適宜的聚合物的方法在例如國際專利申請案WO 00/00550、W000/29464及WO 99/10412(都讓渡于Leiras Oy)中給出。治療活性劑孕激素可為具有促孕激素活性而足以實現(xiàn)避孕的任何治療活性物質(zhì)。在另一 具體實例中，促孕激素化合物為類固醇促孕激素化合物。適宜的促孕激素化合物的實 例包括以下化合物諸如孕酮及其衍生物、醋酸環(huán)妊酮(cyproteroneacetate)、脫氧孕 烯(desogestrel)、依托孕烯(etonogestrel)、左炔諾孕酮、利奈孕酮(Iynestrenol)、醋 酸甲輕孕酮(medroxyprogesterone acetate)、炔諾酮(norethisterone)、醋酸炔諾酮 (norethisterone acetate)、諾孕酉旨(norgestimate)、屈螺酮(drospirenone)、孕二烯酮 (gestodene)、19-降-17-羥基孕酮酯、17 α -乙炔睪固酮(17 α -ethinyltestosterone) 及其衍生物、17 α -乙炔基-19-降-睪固酮及其衍生物、雙醋酸炔諾醇(ethynodiol diacetate)、去 S 孕酮(dydrogesterone)、輕炔諾酮(norethynodrel)、烯丙雌烯醇 (allylestrenol)、美屈孕酮(medrogestone)、諾孕烯酮(norgestrienone)、輕脫水孕酮 (ethisterone)及右旋甲基炔諾酮(dl-norgestrel)。在特定具體實例中，促孕激素化合物為左炔諾孕酮。與左炔諾孕酮相比具有顯著 血管生成抑制特征的其它孕激素可與以上所提及的藥物組合使用。在不限制本發(fā)明范圍的情況下，可與本發(fā)明聯(lián)合使用以預防或抑制子宮內(nèi) 膜出血的治療活性物質(zhì)可選自以下所組成的組前列腺素合成抑制劑，如雙氯芬酸鈉 (diclofenac sodium) ；NSAID,諸如萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)、伊 布洛芬(ibuprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟比洛芬(flurbiprofen)；白三 烯抑制劑，例如扎魯司特(zafirlukast)及孟魯司特(montelukast)及其鹽；催產(chǎn)素 (oxytocin)拮抗劑；胰蛋白酶抑制劑，如卡脈噴(Trasylol) ；COX抑制劑；抗纖維蛋白溶 解藥，諸如傳明酸及其前驅(qū)體、胺基己酸、PAI-1、去胺加壓素(desmopressin)、檸檬酸克 羅米酚(clomiphenecitrate)、對胺基甲基-苯甲酸；雌激素；抗雌激素；芳香酶抑制劑； 細胞介素抑制劑；糖皮質(zhì)激素；具有顯著糖皮質(zhì)激素活性的孕激素；達那唑；及孕三烯酮 (gestrinone)0以上所提及的藥物在一定程度上已用于月經(jīng)過多的全身治療。此外，也有可能使用血管生成抑制劑，諸如血管生長抑素(angiostatin)、內(nèi)皮生長抑素(endostatin)。孕激素(progestin)的釋放較佳應持續(xù)1至10年或1至5年，或較佳持續(xù)3至5 年，且其它藥物的釋放應持續(xù)至少1周至最長5年，或1周至1年，或較佳持續(xù)1周至6個月。并入輸送系統(tǒng)中的治療活性物質(zhì)(孕激素與能夠預防或抑制子宮內(nèi)膜出血的治 療活性物質(zhì))的量視特定治療活性劑及子宮內(nèi)系統(tǒng)預期提供治療的時間而變。并入裝置中 的治療活性劑的量并無臨界上限，此是因為上限視所選主體構造，用于投予劑量的儲集器 的尺寸、形狀及數(shù)目而可變化及修改。下限視治療活性劑的功效及預期釋放時間而定。本發(fā)明的輸送系統(tǒng)提供足夠量及足夠釋放速率的該等治療活性化合物以用于避 孕及/或激素治療及用于抑制或預防子宮內(nèi)膜出血。此等足夠量及釋放速率應理解為在整 個所需釋放時段中于各時間點釋放安全且足夠有效量的化合物。具體地，促孕激素化合物 的釋放特征不可過陡。所需平均釋放量視使用而定。在用于避孕的另一具體實例中，平均 釋放量也不可過低。本領域技術人員能夠輕易地確定輸送系統(tǒng)的各特定應用所需的治療活 性劑的量。減少經(jīng)期出血的活性物質(zhì)的治療劑量因其對子宮內(nèi)膜的局部活性而應加以調(diào)節(jié)。 若由子宮內(nèi)系統(tǒng)釋放，則顯著低于全身施用所需的劑量即足夠。此等較低劑量必須在每日 經(jīng)口投予的傳明酸的藥理學當量至4_6g總劑量的范圍內(nèi)。孕激素或具有促孕激素活性的物質(zhì)的量以及能夠預防或抑制子宮內(nèi)膜出血的治 療活性物質(zhì)的量較佳在約0至60wt%之間變化，當混入核心基質(zhì)中時，較佳量在5-50Wt% 之間。治療活性劑量的其它可能范圍為0. 5-60wt %,5-55wt %, 10-50wt %,25-60wt %, 40-50wt%& 5-40wt%。子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)的制造本申請案所討論的輸送系統(tǒng)的形狀及尺寸可由本領域技術人員在子宮腔的尺寸 范圍內(nèi)加以選擇。還顯而易見的是，本發(fā)明的系統(tǒng)可經(jīng)設計以應用于人類以及哺乳動物。子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)較佳包含形成系統(tǒng)構架的主體及附著于該主體上的含有治療活 性物質(zhì)的儲集器。常用子宮內(nèi)系統(tǒng)為T形對象，其是由任何生物兼容性材料制造且由一端 具有包含兩個臂的橫向構件的伸長構件組成，當將該系統(tǒng)置于子宮中時伸長構件及橫向構 件形成實質(zhì)上T形件。載藥儲集器可附著于伸長構件，附著于橫向構件，或附著于伸長構件 與橫向構件。子宮內(nèi)系統(tǒng)的主體可天然地具有各種其它形式，例如連續(xù)彎曲形狀，如圓形、 角形、橢圓形、盾形或多角形，只要其形狀及尺寸適于子宮內(nèi)膜腔的尺寸及幾何形狀即可。盡管此等系統(tǒng)的制造在此項技術中已為熟知，但仍于下文加以論述?？赏瑫r或獨立地制造主體及儲集器，隨后將其裝配。主體較佳可通過射出成形或 壓縮成形來制造。含有藥物的核心可通過將治療活性物質(zhì)混入核心基質(zhì)材料(例如聚二甲 基硅氧烷(PDMQ或形成如上所定義的聚合物組合物的組份)來制造，通過模塑、鑄造、擠壓 或通過此項技術中已知的任何其它適當方法將其加工成所要形狀?？筛鶕?jù)已知方法，諸如通過使用擠壓成形或射出成形方法、噴霧或浸漬將薄膜層 (若有)涂覆于核心上。替代地，預制薄膜管可例如用適宜的裝置或通過使用例如壓縮氣 體(諸如空氣)或通過使其于適宜的溶劑(諸如環(huán)己烷、二乙二醇二甲醚(diglyme)、異丙 醇)或溶劑的混合物中膨脹來機械地擴張，其后將膨脹薄膜管安裝于核心上。當溶劑蒸發(fā)時，薄膜緊固于核心上?？墒褂貌煌椒▽鞴潭ㄓ跇嫾苌?。舉例而言，構架可在適宜點處包含呈金 屬或聚合物軸、核心、棒或銷或其類似物形式的經(jīng)伸長的延伸部分，較佳通過首先將儲集器 管的直徑擴大至一定程度(例如通過使用壓力或溶劑膨脹)且其后通過使儲集器簡單地滑 動至延伸部分上或?qū)⒀由觳糠植迦胫锌諆髦衼韺⒅锌展軤顑餮b配于延伸部分上。 也有可能首先將中空管狀核心裝配至主體上且接著將薄膜裝配至核心上。使儲集器附著于 構架的其它方法包括例如已知焊接技術、使用粘著劑或使用特殊金屬或聚合物插入物、夾 具、連接件、配接器、曬衣夾型組件或夾鉗或其類似物。必要時，可通過使用已知技術，例如通過涂覆一滴粘著劑或硅膠將由此獲得的儲 集器的一端或每一端密封。也可使用已知技術(例如浸漬、噴霧、射出成形及其類似技術)通過用含有藥物的 核心材料涂布主體來制造輸送系統(tǒng)。根據(jù)儲集器一者位于另一者內(nèi)的具體實例，輸送系統(tǒng) 可例如由以下步驟來制造首先用含有孕激素的聚合物層、隨后用視情況存在的薄膜層涂 布主體，且接著用包含能夠預防或抑制子宮內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)的聚合物層且隨后用 外薄膜層(必要時)涂布系統(tǒng)。核心由若干部分或區(qū)段組成的儲集器也可例如通過使用芬蘭專利FI97947中所 述的共擠壓方法來制備。將治療活性物質(zhì)混入核心基質(zhì)聚合物組合物內(nèi)，且通過使用已知 擠壓方法將其加工成所要形狀及尺寸。接著可由以下步驟將薄膜層涂覆于預制核心上將 各核心區(qū)段饋入擠壓機中，隨后將無任何活性成份的另一區(qū)段饋入或在區(qū)段之間留有填充 有空氣的空白空間，在擠壓過程中該空間將用薄膜材料填充以形成分隔膜。系統(tǒng)主體可進一步包含特定鎖定組件以使核心或儲集器在插入步驟期間、在裝置 使用期間或在裝置移除期間保持處于原位。為改良(例如)在X射線或超音檢驗中對子宮 內(nèi)系統(tǒng)的觀測及偵測，該系統(tǒng)可在主體或儲集器上包含惰性金屬夾、環(huán)或套管，或在主體的 至少一部分上包含惰性金屬涂層，或包含在混配步驟期間與系統(tǒng)的主體、核心基質(zhì)或薄膜 的原材料混合的金屬粉末、金屬粒子或X射線對比劑，或?qū)⒔饘偃﹀^定于IUS的主體上?？梢曅枰獙⒈景l(fā)明的輸送系統(tǒng)制成任何尺寸，確切尺寸視哺乳動物及特定應用而 定。實務上，輸送系統(tǒng)的尺寸應接近子宮腔的尺寸。對于女性而言，IUS主體的長度通常約 20mm至40mm長，較佳為25mm至38mm，且主體的寬度約20mm至32mm，該寬度一般對應于子 宮內(nèi)膜腔底部的寬度。主體構件的橫截面直徑約Imm至4mm，較佳為1. 5mm至3mm。選擇藥物輸送系統(tǒng)的核心長度以得到所需效能。核心長度的比率將視特定治療性 應用而定，包括待輸送的各藥物的所要比率及劑量。儲集器以及核心區(qū)段的長度可為例如 Imm至35mm。將儲集器或核心區(qū)段分開的安慰劑區(qū)段的長度一般可在l_5mm之間變化且視 材料性質(zhì)及其防止活性物質(zhì)滲透的能力而定。分隔膜的厚度可為約0. 2mm至5mm。厚度(S卩，核心或核心區(qū)段的外徑)可為0. Imm 至5. Omm,且較佳為0. 2mm至3. 5mm。包裹核心或核心區(qū)段的薄膜的厚度為0. Imm至1. Omm, 較佳為0. 2mm至0. 6mm。實驗部分以下非限制性實施例更詳細地描述本發(fā)明。實施例1
核心制備用雙輥研磨機將45重量份左炔諾孕酮、10重量份傳明酸及50重量份聚(二甲基 硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)及1. 2重量份過氧化二氯苯甲酰-聚二甲基硅氧烷漿料 (50%過氧化二氯苯甲酰)混合。將混合物擠壓成具有0.8mm壁厚及2. 8mm外徑的管狀形 式且通過在+150°C下加熱15分鐘來固化，在此期間發(fā)生交聯(lián)。將經(jīng)交聯(lián)核心切割成24mm 長度。輸送系統(tǒng)制備使核心于環(huán)己烷中膨脹且牽引至IUS主體上。使環(huán)己烷蒸發(fā)。實施例2核心制備用雙輥研磨機將50重量份左炔諾孕酮、50重量份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基 甲基硅氧烷)及1. 2重量份過氧化二氯苯甲酰-聚二甲基硅氧烷漿料(50%過氧化二氯苯 甲酰)混合。將混合物擠壓成具有0. 8mm壁厚及2. 8mm外徑的管狀形式且通過在+150°C下 加熱15分鐘來固化，在此期間發(fā)生交聯(lián)。將經(jīng)交聯(lián)核心切割成15mm長度。通過使用10重量份達那唑替代左炔諾孕酮以類似方式制備第二核心。將經(jīng)交聯(lián) 核心切割成8mm長度。薄膜制備于雙輥研磨機中將99份填充有二氧化硅的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基 硅氧烷)、IOppm Pt催化劑(反應物質(zhì)的催化劑)及0. 03份抑制劑(乙炔基環(huán)己醇)及約 0.6份聚(氫甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交聯(lián)劑混合。基于FI97947中所述的方法， 藉由同時插入以上制備的兩個核心穿過模具中的內(nèi)注口，在該等核心之間留有欲由薄膜材 料填充的空白空間來將薄膜材料共擠壓成管狀形式。薄膜的壁厚為0. 23mm。核心之間所形 成的分隔膜的厚度為1.8mm。實施例3核心制備在揉合機中將討份市售聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、45.5重量 份左炔諾孕酮、0.4份聚(氫甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交聯(lián)劑、0. 02份乙炔基環(huán)己 醇抑制劑及IOppm Pt催化劑(反應物質(zhì)的催化劑)于乙烯基-甲基-硅氧烷中混合。將 混合物擠壓成具有0. 7mm壁厚的管狀形式且通過在+115°C下加熱30分鐘來固化且冷卻。通過使用79.5份市售聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)且用20重量 份甲芬那酸替代左炔諾孕酮以類似方式制備第二核心。薄膜制備于雙輥研磨機中將9份α，ω-二乙烯醚封端的聚(氧化乙烯)_b_聚(二甲基硅 氧烷)多嵌段共聚物(PE0-b-PDMS)、89份填充有二氧化硅的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯 基甲基硅氧烷)、10ppm Pt催化劑(反應物質(zhì)的催化劑)、0· 03份抑制劑(乙炔基環(huán)己醇) 及約2份聚(氫甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交聯(lián)劑混合。將混合物擠壓成具有0. 2mm 壁厚的管狀形式且通過加熱而固化。輸送系統(tǒng)制備使薄膜于異丙醇中膨脹且牽引至兩個核心上。使異丙醇蒸發(fā)。將含有左炔諾孕酮的儲集器切割成22mm長度且將含有甲芬那酸的儲集器切割成4mm長度。接著，使管狀儲集 器于環(huán)己烷中膨脹且通過基本上具有垂直桿的內(nèi)徑且外徑恰略小于儲集器的外徑的銀環(huán) 使儲集器彼此分開來將儲集器裝配于T形主體的垂直桿上。再次蒸發(fā)環(huán)己烷。實施例4核心制備于雙輥研磨機中將 份PE0-b-PDMS、 份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅 氧烷)、10ppm Pt催化劑(反應物質(zhì)的催化劑)、0· 02份抑制劑(乙炔基環(huán)己醇)及約2. 4 份聚(氫甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交聯(lián)劑混合且添加39份左炔諾孕酮。將混合 物擠壓成具有0. 8mm壁厚及2. 8mm外徑的管狀形式且通過在+150°C下加熱15分鐘來固化， 在此期間發(fā)生交聯(lián)。將經(jīng)交聯(lián)核心切割成12mm長度。通過使用20重量份甲芬那酸替代左炔諾孕酮以類似方式制備第二核心。將經(jīng)交 聯(lián)核心切割成IOmm長度。以類似方式但不添加任何活性物質(zhì)來制備第三核心(安慰劑區(qū) 段)。將經(jīng)交聯(lián)核心切割成3mm長度。薄膜制備于雙輥研磨機中將9份PE0-b_PDMS、89份填充有二氧化硅的聚(二甲基硅氧 烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、IOppm Pt催化劑(反應物質(zhì)的催化劑)、0. 03份抑制劑(乙 炔基環(huán)己醇)及約2份聚(氫甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交聯(lián)劑混合。通過相繼插 入以上制備的三個核心穿過模具的內(nèi)注口(以左炔諾孕酮核心、安慰劑、甲芬那酸核心的 次序)來將薄膜材料擠壓涂布于該等核心上。所形成的薄膜壁厚為0. 22mm。實施例5核心制備于雙輥研磨機中將 份PE0-b-PDMS、 份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅 氧烷)、10ppm Pt催化劑(反應物質(zhì)的催化劑)、0· 02份抑制劑(乙炔基環(huán)己醇)及約2. 4 份聚(氫甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交聯(lián)劑混合且添加35份左炔諾孕酮及14. 5份 甲芬那酸。將混合物擠壓成具有0. 8mm壁厚及2. 8mm外徑的管狀形式且通過在+150°C下加 熱15分鐘來固化，在此期間發(fā)生交聯(lián)。將經(jīng)交聯(lián)核心切割成24mm長度。薄膜制備用雙輥研磨機將100重量份填充有二氧化硅的聚(三氟丙基甲基硅氧烷-共-乙 烯基甲基硅氧烷)(其中三氟丙基甲基硅氧烷單元的含量為99m0l% ；即，三氟丙基取代程 度為49. 5%)及1.2重量份過氧化二氯苯甲酰-聚二甲基硅氧烷漿料(50%過氧化二氯苯 甲酰)混合。將混合物擠壓成具有0.22mm壁厚的管狀形式且通過加熱而固化。輸送系統(tǒng)制備使薄膜于異丙醇中膨脹且牽引至核心上。使溶劑蒸發(fā)。接著，用環(huán)己烷使管狀儲 集器膨脹且裝配于T形IUS主體上。再次蒸發(fā)環(huán)己烷。使用聚硅氧膠將儲集器末端密封。輸送系統(tǒng)制備，實施例2及4使核心-薄膜儲集器于環(huán)己烷中膨脹且將主體的桿插入中空儲集器中。再次蒸發(fā) 環(huán)己烷。藥物釋放測試如下于試管內(nèi)量測藥物自植入物的釋放速率
將子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)于垂直位置附著至不銹鋼固持器中且將固持器與裝置一起置 于含有250ml溶解介質(zhì)的玻璃瓶中。在37°C下于IOOrpm震蕩水浴中震蕩玻璃瓶。以預定 時間間隔抽出溶解介質(zhì)且用新鮮溶解介質(zhì)置換，且使用標準HPLC方法分析所釋放的藥物 量。選擇溶解介質(zhì)的濃度及介質(zhì)改變(抽出及置換)的時刻以在測試期間維持漏槽狀態(tài)。盡管本發(fā)明已依據(jù)特定具體實例及應用加以描述，但一般熟悉本領域技術的人員 可根據(jù)此教示在不脫離所主張的本發(fā)明的精神或不超出其范疇的情況下產(chǎn)生其它具體實 例及修改。因此，應了解，本文中的附圖及描述是作為實例而提供以有助于理解本發(fā)明且不 應視為限制其范疇。
權利要求
1.一種用于避孕及減少經(jīng)期問題且誘導閉經(jīng)的方法，其中子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)是用以經(jīng)長 時間且以避孕所需的量控制釋放孕激素或具有促孕激素活性的藥物，且其中該子宮內(nèi)輸送 系統(tǒng)包含主體構造及至少一個包含核心及視情況存在的包裹該核心的薄膜的儲集器，該核 心及該薄膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成，其特征為該子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)另外包 含至少一種能夠預防或抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)。
2.如權利要求1所述的方法，其特征為孕激素或具有促孕激素活性的藥物及能夠預防 或抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)在同一儲集器中。
3.如權利要求1所述的方法，其特征為孕激素或具有促孕激素活性的藥物及能夠預防 或抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)在不同的儲集器中。
4.如權利要求1至3中任一權利要求所述的方法，其特征為該孕激素或具有促孕 激素活性的藥物選自以下所組成的組孕酮(progesterone)及其衍生物、醋酸環(huán)妊酮 (cyproterone acetate)、脫氧孕烯(desogestrel)、依托孕烯(etonogestrel)、左塊諾孕 酮(Ievonorgestrel)、利奈孕酮(Iynestrenol)、醋酸甲輕孕酮(medroxyprogesterone acetate)、炔諾酮(norethisterone)、醋酸炔諾酮(norethisterone acetate)、諾孕酉旨 (norgestimate)、屈螺酮(drospirenone)、孕二烯酮(gestodene)、19_ 降-17-輕基孕酮酉旨、 17 α -乙炔睪固酮(17 α -ethinyltestosterone)及其衍生物、17 α -乙炔基-19-降-睪固 酮及其衍生物、雙醋酸炔諾醇(ethynodiol diacetate)、去氫孕酮(dydrogesterone)、羥炔 諾酮(norethynodrel)、烯丙雌烯醇(allylestrenol)、美屈孕酮(medrogestone)、諾孕烯 酮(norgestrienone)、輕脫水孕酮(ethisterone)及右旋甲基炔諾酮(dl-norgestrel)。
5.如權利要求4所述的方法，其特征為該孕激素或具有促孕激素活性的藥物為左炔諾 孕酮。
6.如權利要求1至5中任一權利要求所述的方法，其特征為能夠預防或抑制子宮內(nèi)膜 出血的該治療活性物質(zhì)系選自以下所組成的組前列腺素合成抑制劑、NSAID、白三烯抑制 劑、催產(chǎn)素(oxytocin)拮抗劑、胰蛋白酶抑制劑、COX抑制劑、抗纖維蛋白溶解藥、雌激素、 抗雌激素、芳香酶抑制劑、細胞介素抑制劑、糖皮質(zhì)激素、具有顯著糖皮質(zhì)激素活性的孕激 素、達那唑(danazol)、孕三烯酮(gestrinone)及血管生成抑制劑。
7.如權利要求6所述的方法，其特征為能夠預防或抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜 出血的該治療活性物質(zhì)為傳明酸、甲芬那酸(mefenamic acid)、達那唑或血管生成抑制劑。
8.如權利要求1至7中任一權利要求所述的方法，其特征為該儲集器的該核心包含兩 個或兩個以上區(qū)段，各區(qū)段由相同或不同的聚合物組合物組成且包含孕激素或具有促孕激 素活性的藥物或至少一種能夠預防或抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血的治療活性 物質(zhì)。
9.如權利要求8所述的方法，其特征為該區(qū)段的至少兩者是由基本上由相同或不同的 聚合物組合物組成的惰性薄膜或區(qū)段分開。
10.如權利要求1至9中任一權利要求所述的方法，其特征為該輸送系統(tǒng)中的該核心、 薄膜及惰性分隔膜或區(qū)段的該聚合物組合物是選自由以下組成的組-包含聚(二甲基硅氧烷)的聚合物組合物；-包含基于硅氧烷的聚合物的聚合物組合物，該基于硅氧烷的聚合物包含與該硅氧烷 單元的Si原子連接的3，3，3-三氟丙基；-包含聚(環(huán)氧烷)基團的聚合物組合物，該等聚(環(huán)氧烷)基團呈經(jīng)由硅-碳鍵與聚 硅氧烷單元連接的烷氧基封端接枝或嵌段，或呈此等形式的混合物；及-其至少兩者的組合。
11.如權利要求10所述的方法，其特征為在該基于硅氧烷的聚合物中，1%至約50%的 與硅氧烷單元的Si原子連接的取代基為3，3，3-三氟丙基。
12.如權利要求10所述的方法，其特征為該聚(環(huán)氧烷)基團為聚(氧化乙烯)基團。
13.—種經(jīng)長時間且以避孕所需的量控制釋放孕激素或具有促孕激素活性的藥物的子 宮內(nèi)輸送系統(tǒng)，其中該子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)包含主體構造及至少一個包含核心及視情況存在的 包裹該核心的薄膜的儲集器，該核心及該薄膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成， 其特征為該子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)另外包含至少一種能夠預防或抑制異常及/或不規(guī)則的子宮 內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)。
14.如權利要求13所述的子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)，其特征為孕激素或具有促孕激素活性的藥 物及能夠預防或抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)在同一儲集器中。
15.如權利要求13所述的子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)，其特征為孕激素或具有促孕激素活性的藥 物及能夠預防或抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血的治療活性物質(zhì)在不同的儲集器 中。
16.如權利要求13至15中任一權利要求所述的子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)，其特征為該孕激素或 具有促孕激素活性的藥物選自以下所組成的組孕酮及其衍生物、醋酸環(huán)妊酮、脫氧孕烯、 依托孕烯、左炔諾孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羥孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、諾孕酯、屈螺酮、孕 二烯酮、19-降-17-羥基孕酮酯、17 α -乙炔睪固酮及其衍生物、17 α -乙炔基-19-降-睪 固酮及其衍生物、雙醋酸炔諾醇、去氫孕酮、羥炔諾酮、烯丙雌烯醇、美屈孕酮、諾孕烯酮、羥 脫水孕酮及右旋甲基炔諾酮。
17.如權利要求16所述的子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)，，其特征為該孕激素或具有促孕激素活性 的藥物為左炔諾孕酮。
18.如權利要求13至17中任一權利要求所述的子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)，其特征為能夠預 防或抑制子宮內(nèi)膜出血的該治療活性物質(zhì)系選自以下所組成的組前列腺素合成抑制劑、 NSAID、白三烯抑制劑、催產(chǎn)素拮抗劑、胰蛋白酶抑制劑、COX抑制劑、抗纖維蛋白溶解藥、雌 激素、抗雌激素、芳香酶抑制劑、細胞介素抑制劑、糖皮質(zhì)激素、具有顯著糖皮質(zhì)激素活性的 孕激素、達那唑、孕三烯酮及血管生成抑制劑。
19.如權利要求18所述的子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)，其特征為能夠預防或抑制異常及/或不規(guī) 則的子宮內(nèi)膜出血的該治療活性物質(zhì)為傳明酸、甲芬那酸、達那唑或血管生成抑制劑。
20.如權利要求13至19中任一權利要求所述的子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)，其特征為該儲集器的 該核心包含兩個或兩個以上區(qū)段，各區(qū)段由相同或不同的聚合物組合物組成且包含孕激素 或具有促孕激素活性的藥物或至少一種能夠預防或抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出 血的治療活性物質(zhì)。
21.如權利要求20所述的子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)，其特征為該區(qū)段的至少兩者是由基本上由 相同或不同的聚合物組合物組成的惰性薄膜或區(qū)段分開。
22.如權利要求13至21中任一權利要求所述的子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)，其特征為該輸送系統(tǒng) 中的該核心、薄膜及惰性分隔膜或區(qū)段的該聚合物組合物是選自由以下組成所組成的組-包含聚(二甲基硅氧烷)的聚合物組合物；-包含基于硅氧烷的聚合物的聚合物組合物，該基于硅氧烷的聚合物包含與該硅氧烷 單元的Si原子連接的3，3，3-三氟丙基；-包含聚(環(huán)氧烷)基團的聚合物組合物，該聚(環(huán)氧烷)基團呈經(jīng)由硅-碳鍵與聚硅 氧烷單元連接的烷氧基封端接枝或嵌段，或呈此等形式的混合物；及-其至少兩者的組合。
23.如權利要求22所述的子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)，其特征為在該基于硅氧烷的聚合物中，1% 至約50%的與硅氧烷單元的Si原子連接的取代基為3，3，3-三氟丙基。
24.如權利要求22所述的子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)，其特征為該聚(環(huán)氧烷)基團為聚(氧化 乙烯)基團。
25.一種孕激素或具有促孕激素活性的藥物及至少一種能夠預防或抑制異常及/或不 規(guī)則出血的治療活性物質(zhì)的用途，其用于制備供避孕及減少經(jīng)期出血問題且誘導閉經(jīng)用的 子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)。
26.一種孕激素或具有促孕激素活性的藥物及至少一種能夠預防或抑制異常及/或不 規(guī)則出血的治療活性物質(zhì)，其用于避孕及減少經(jīng)期出血問題且誘導閉經(jīng)的方法中，其中該 孕激素或具有促孕激素活性的藥物及至少一種能夠預防或抑制異常及/或不規(guī)則出血的 治療活性物質(zhì)是經(jīng)長時間自子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)釋放。
27.如權利要求25或沈所述的用途，其中該子宮內(nèi)輸送系統(tǒng)包含主體構造及至少一個 包含核心及視情況存在的包裹該核心的薄膜的儲集器。
全文摘要
本發(fā)明是關于供避孕及減少經(jīng)期問題且誘導閉經(jīng)的方法，其中子宮內(nèi)輸送裝置是用于孕激素(progestogen)或具有促孕激素(progestogenic)活性的藥物與至少一種治療活性物質(zhì)(能夠長時間預防或抑制異常及/或不規(guī)則的子宮內(nèi)膜出血)的組合的控制釋放。
文檔編號A61K9/00GK102088954SQ200980125991
公開日2011年6月8日 申請日期2009年7月1日 優(yōu)先權日2008年7月3日
發(fā)明者伯恩·杜斯特伯格, 杰克·皮拉杰, 梅杰·阿后拉, 海琪·里帝凱能, 海瑞·裘凱瑞能, 特羅·帕卡提, 莎吐·克利摩拉 申請人:拜耳先靈藥品股份有限公司