專利名稱：用于治療神經(jīng)變性疾病的新型螺哌啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在包括人在內(nèi)的哺乳動物中治療阿爾茲海默病以及其他神經(jīng)變性和/ 或神經(jīng)病癥。本發(fā)明還涉及在包括人在內(nèi)的哺乳動物中抑制能有助于形成淀粉樣蛋白神經(jīng) 沉積的A-β肽的產(chǎn)生。更具體而言，本發(fā)明涉及可用于治療與A-β肽的產(chǎn)生相關(guān)的神經(jīng) 變性和/或神經(jīng)病癥如阿爾茲海默病和唐氏病的螺哌啶化合物。
背景技術(shù)：
癡呆源于各種不同的病理學過程。導致癡呆的最常見病理學過程有阿爾茲海默 病(AD)、腦類淀粉血管病(CM)和朊病毒介導的疾病(參見，例如，Haan等，Clin. Neuro. Neurosurg. 1990,92(4) :305-310 ;Glenner 等，J. Neurol. Sci. 1989,94 :1-28) AD 影響近 一半的年齡超過85歲的老人，這是美國人口中增長最快的一部分。同樣，預(yù)計到下世紀中 葉，美國AD患者的數(shù)量將從約4百萬增加到約1千4百萬。AD的治療通常為由進行護理的家庭成員所提供的支持。定期的記憶刺激練習已顯 示能減緩但不能阻止記憶力喪失。少數(shù)藥物如Aric印tTM提供了 AD的治療。阿爾茲海默病的特征在于在大腦中的兩項主要病理學觀察神經(jīng)纖維纏結(jié)和β 淀粉體蛋白(神經(jīng)質(zhì))斑塊，主要由稱之為Α-β (有時候也稱之為βΑ4)的肽片段的聚集 體構(gòu)成。患有AD的個體表現(xiàn)出特征性的腦部β-淀粉體沉積(β淀粉體蛋白斑塊)和腦 血管淀粉體沉積(β淀粉體血管病)以及神經(jīng)纖維纏結(jié)。神經(jīng)纖維纏結(jié)不僅在阿爾茲 海默病中，也在其他導致癡呆的疾病中出現(xiàn)。經(jīng)尸體解剖，大量此類損傷通常在對于記憶和 認知很重要的人類大腦區(qū)域中發(fā)現(xiàn)。在未患有臨床AD的大多數(shù)老年人的大腦中則發(fā)現(xiàn)更 嚴格地解剖學分布的較少量的此類損傷。淀粉體斑塊和血管淀粉樣變性血管病還表征了患 有三染色體21 (唐氏病)、伴有Dutch-型淀粉樣變性的遺傳性腦出血(HCHWA-D)以及其他 神經(jīng)變性病癥的個體的大腦。β淀粉體蛋白斑塊主要由淀粉樣β肽構(gòu)成。數(shù)條線索表明淀粉樣肽(Α_β) 的逐漸腦部沉積在AD的發(fā)病機制中起到關(guān)鍵性的作用，并在出現(xiàn)可辨識癥狀之前的數(shù)年 或數(shù)十年即開始。參見，例如，klkoe，1991，Neuron 6:487。已證實了從培養(yǎng)基中生長的 神經(jīng)細胞中釋放A-β，以及在正常個體和AD患者的腦脊液(CSF)中存在A-β。參見例如 Seubert等，1992，Nature 359 :325_327。已提出A-β肽累積是β -分泌酶進行APP操作 處理的結(jié)果，因此該酶活性的抑制滿足了 AD治療的需要。β -分泌酶切割位點處APP的體 內(nèi)操作被認為是Α-β形成的限速步，因此是AD治療的治療性靶點。參見例如Sabkigh，M.， 等，1997，Alz. Dis. Rev. 3，1-19。β-位點APP-切割酶I(BACEl)敲除小鼠不能產(chǎn)生A-β，并表現(xiàn)為正常顯型。 當與過表達APP的轉(zhuǎn)基因小鼠雜交時，其后代相比對照動物表現(xiàn)出腦提取物中減少量的 A-β (Luo 等，2001Nature Neuroscience4 :231-232)。該證據(jù)進一步支持 了所述提議，即 β-分泌酶活性的抑制和大腦中A-β的減少為AD以及其他β淀粉體病癥的治療提供了治 療性方法。
目前還沒有終止、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)阿爾茲海默病病情發(fā)展的有效治療方法。因此，對于 能夠減緩阿爾茲海默病和/或第一時間對其進行預(yù)防的藥物試劑存在迫切需求。對于由淀粉樣β沉積或斑塊表征的疾病，諸如AD的治療和預(yù)防，需要這樣的化合 物其是β-分泌酶的有效抑制劑，能抑制APP的分泌酶-介導的切割，為A-β產(chǎn)生的 有效抑制劑，和/或能有效減少淀粉樣β沉積或斑塊的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中A是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷 基，且A任選地被一個R1取代基取代。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中A是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷 基，且A任選地被兩個R1取代基取代。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中A是芳基且任選地被兩個R1取代基 取代。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中A是雜芳基且任選地被兩個R1取代 基取代。
6.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1獨立地是烷基、鹵素、 氰基、-N (R8) COR8, -COR8, - (CH2) t-環(huán)烷基、-(CH2) t-雜環(huán)烷基、-(CH2) t_ 芳基、_ (CH2) t-雜芳 基、-(CH2) t-N (R8) 2或-(CH2) t-0R6，其中各個隊的烷基、-(CH2) t_環(huán)烷基、-(CH2) t-雜環(huán)烷基、 (CH2) t-芳基，或(CH2) t-雜芳基任選獨立地被氰基、烷基、鹵素或-0 取代。
7.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中B是芳基并僅被一個R4 取代基取代，且R4是鹵素。
8.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中Z是(CH2)n-Op-(CH2),且 P是0。
9.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中&是烷基。
10.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R3a和I^b各自是氫。
11.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中&獨立地選自氫和烷基。
12.式I化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物選自下組(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8- (3-異丙氧基芐基)_7_甲基-2-硫雜-1,3,8-三氮雜螺 [4. 5]癸烷2，2-二氧化物；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8- (3-異丙氧基芐基)_7_甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-2-硫 雜-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2-二氧化物；5- {[ (5R，7S) -1- (3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫雜-1，3，8-三氮雜螺 [4.5]癸-8-基]甲基}-2'-甲基聯(lián)苯-2-酚；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-8-[3-甲基吡啶_3_基)芐基]_2_硫雜-1，3， 8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；2-氯-4- {[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2，2- 二氧-2-硫雜-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯酚；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-8-[ O'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基]_2_硫雜-1，3， 8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；(5R,7S)-8-[(2'-氯聯(lián)苯-3-基)甲基]-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫雜_1，3， 8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；2-乙氧基-4- {[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)~7~甲基-2，2- 二氧-2-硫雜-1,3,8-三氮雜 螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯酚；(5R,7S) -8-[(2'-乙基聯(lián)苯-3-基)甲基]-1-(3-氟苯基)-7-甲基-2-硫雜-1，3， 8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-7-甲基-8- (3- {[ (IR)-1-甲基丙基]氧}芐基)_2_硫雜-1， 3,8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；4- {[ (5R，7S) -1- (3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫雜-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸-8-基]甲基} -2-異丙氧基苯酚；(5札7幻-1-(3-氟苯基)-3，7-二甲基-8-
_2_硫雜-1， 3,8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；(5R，7S)-8-{[4-(環(huán)丙基甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}(3-氟苯基)-3，7- 二甲 基-2-硫雜-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8- [ (4-異丁基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3，7- 二甲基-2-硫 雜-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2-二氧化物；(5R，7S)-8-{[4-(環(huán)丁基甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}(3-氟苯基)-3，7- 二甲 基-2-硫雜-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-8- {3-[(2-甲基 _1，3-苯并噁唑-6-基)氧] 芐基} -2-硫雜-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；(5R，7S) -8-[(3-乙基-IH-吲唑-5-基)甲基]-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2-硫 雜-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2-二氧化物；(5R，7S) -1- (3-氟苯基)-3，7- 二甲基-8- {[3-(三氟甲基)-IH-吲唑-5-基]甲 基} -2-硫雜-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；2'-乙基-5-{[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫雜-1，3，8-三 氮雜螺[4. 5]癸-8-基]甲基}聯(lián)苯-2-酚；2'-氟-5-{[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫雜-1,3,8-H 氮雜螺[4. 5]癸-8-基]甲基}聯(lián)苯-2-酚；5'-氟-5-{[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫雜-1,3,8-H 氮雜螺[4. 5]癸-8-基]甲基} -2 ‘-甲基聯(lián)苯-2-酚；4'-氟-5-{[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫雜-1，3，8-三 氮雜螺[4. 5]癸-8-基]甲基} -2 ‘-甲基聯(lián)苯-2-酚；2'-氯-5-{[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫雜-1，3，8-三 氮雜螺[4. 5]癸-8-基]甲基}聯(lián)苯-2-酚；6- {[ (5R，7S) -1- (3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫雜-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸-8-基]甲基} -4-異丙氧基吡啶-3-醇；2-環(huán)戊基-4- {[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫雜-1，3，8-三 氮雜螺[4. 5]癸-8-基]甲基}苯酚；4- {[ (5R，7S) -1- (3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫雜-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸-8-基]甲基} -2-異丁基苯酚；2-環(huán)己基-4- {[ (5R，7S)-1-(3-氟苯基)-3，7- 二甲基-2，2- 二氧-2-硫雜-1，3，8-三 氮雜螺[4. 5]癸-8-基]甲基}苯酚；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8- (3-異丙氧基芐基)_7_甲基-3-嘧啶-2-基-2-硫雜-1， 3,8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2- 二氧化物；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8- (3-異丙氧基芐基)甲基_3_ (嘧啶-2-基甲基)-2-硫 雜-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2-二氧化物；(5R，7S)-1-(3-氟苯基)-8- (3-異丙氧基芐基)甲基_3_ (嘧啶-2-基甲基)-2-硫 雜-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2-二氧化物；或(5R，7S) -1- (3-氟苯基)-8- (3-異丙氧基芐基)-3-(異噁唑-3-基甲基)-7-甲 基-2-硫雜-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷2，2-二氧化物。
13.一種治療選自神經(jīng)病學和精神病學病癥的疾病或病況的方法，所述方法包括向哺 乳動物施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
14.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。
15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其還包括非典型安定藥、膽堿酯酶抑制劑、dimebon 或NMDA拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物及其可藥用鹽，其中所述化合物具有如說明書中所定義的式I的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還涉及相應(yīng)的藥物組合物、治療方法、合成方法以及中間體。
文檔編號A61K31/4436GK102083841SQ200980126194
公開日2011年6月1日 申請日期2009年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月5日
發(fā)明者克里斯托弗·J·赫拉爾, 布賴恩·T·奧尼爾, 邁克爾·A·布羅德尼 申請人:美國輝瑞有限公司