專利名稱：6,11-雙環(huán)類的9-羥基衍生物的抗菌活性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的新穎的半合成大環(huán)內(nèi)酯類，這些大環(huán)內(nèi)酯在細(xì)菌傳染 的治療和預(yù)防中是有用的。更具體的是，本發(fā)明涉及sp3C9氧化化合物、包含這類化合物的 組合物、以及使用它們的方法、連同用于制造這類化合物的方法。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯(包括紅霉素)的活性譜覆蓋了大多數(shù)與上下呼吸道感染有關(guān)的細(xì)菌種 類。14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類由于它們的總體療效、安全性以及沒有嚴(yán)重的副作用而為人所 熟知。然而，紅霉素在胃的酸性介質(zhì)中會(huì)快速降解為無活性的產(chǎn)物，導(dǎo)致低的生物利用率以 及胃腸道副作用。通過合成在酸性環(huán)境中更穩(wěn)定的衍生物，例如羅紅霉素、克拉仙霉素、以 及15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯阿奇霉素，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了紅霉素的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改善。然而，所有這 些藥物(包括16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯)都存在一些缺陷。它們對(duì)于抗MLSb-鏈球菌(ML& =大環(huán) 內(nèi)酯類-林可酰胺類抗生素-B類鏈陽性菌素)都沒有活性并且除阿奇霉素之外，對(duì)流感嗜 血桿菌有較弱的活性。而且，近年來，肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素的抗藥性有顯著的增長(5%至大 于40% )。在這些隔離群中對(duì)青霉素有有很高比例的交叉耐藥性，其中在一些地區(qū)中甚至 達(dá)到10%至40%的世界范圍的流行擴(kuò)散。Kashimura等人已經(jīng)在發(fā)表于1991年11月11日的歐洲申請(qǐng)559896中披露了具 有一種三環(huán)堿性核結(jié)構(gòu)的6-0-甲基紅霉素衍生物。還有，Asaka等人已經(jīng)在于1992年4 月22日公開的PCT申請(qǐng)W093/21200中披露了包含一種三環(huán)氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)的5_0_德糖 胺基紅霉內(nèi)酯(5-0-desoaminylerythronolide)衍生物。在美國專利號(hào)5，866，549和6，075，011連同PCT申請(qǐng)WO 00/78773中已經(jīng)披露了 在6-0位置包含多種取代基的紅霉素衍生物。此外，Ma等人已經(jīng)描述了具有栓連到C-6位 置上的芳基的紅霉素衍生物(Ma et al.，J.Med Chem.，44，pp 4137-4156 (2001)) 1997 年 3月20日公布的PCT申請(qǐng)WO 97/10251披露了對(duì)于制備6_0_甲基3-脫克拉定糖紅霉素 ti生物類(6-0-methyl 3-descladinose erythromycin derivative)有用的中|、司體。在美 國專利號(hào) 5，866，549 和 6，075，011,6, 878，691,7, 064，100 以及 2000 年 12 月 28 日公布的 PCT申請(qǐng)W000/78773中還披露了某些6_0_取代的紅霉素衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新穎類別的sp3C_9氧化化合物，這些化合物具有優(yōu)越的抗菌活 性、特別是針對(duì)流感嗜血桿菌。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種新的合成路線，該合成路線允許將 SP3氧化的C-9結(jié)合在一種6，11橋接體系上。
本發(fā)明的化合物由如以下所展示的化學(xué)式(I)表示
權(quán)利要求
1.由化學(xué)式(I)代表的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，由以下化學(xué)式(II)代表
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，由以下化學(xué)式(III)代表
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，由以下化學(xué)式(IV)代表
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，由以下化學(xué)式(V)代表
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，由以下化學(xué)式(VI)代表
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物具有以下化學(xué)式A，選自下表1的化合物 1-28
8.一種藥用組合物，包括一個(gè)治療上有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或它的一種 藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體，與一種藥學(xué)上可接受的載體相組合。
9.一種用于治療受試者中的一種細(xì)菌感染的方法，該方法包括對(duì)所述受試者給予一個(gè) 治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種藥用組合物。
10.一種用于治療受試者中的囊性纖維病的方法，該方法包括對(duì)所述受試者給予一個(gè) 治療上有效量的如權(quán)利要求8所述的一種藥用組合物。
11.一種用于治療受試者中的炎癥的方法，該方法包括對(duì)所述受試者給予一個(gè)治療上 有效量的如權(quán)利要求8所述的一種藥用組合物。
12.一種用于制備一種具有化學(xué)式(I)的化合物的方法，該方法包括以下步驟
全文摘要
本發(fā)明披露了具有化學(xué)式(I)的化合物或它們的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體它們呈現(xiàn)出優(yōu)越的抗菌特性、特別是針對(duì)流感嗜血桿菌。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含上述化合物的藥用組合物，該組合物被用來給予需要抗生素治療的一位受試者。本發(fā)明還涉及通過給予一種包含本發(fā)明的化合物的藥用組合物對(duì)受試者體內(nèi)的細(xì)菌感染進(jìn)行治療的方法。本發(fā)明進(jìn)一步包括用來制備本發(fā)明的化合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/70GK102088848SQ200980126252
公開日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2009年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月9日
發(fā)明者R·耶恩加, 柯日新, 潘心理, 王燕春 申請(qǐng)人:安納特醫(yī)藥股份有限公司