專(zhuān)利名稱(chēng)：保護(hù)正常細(xì)胞的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物化學(xué)、藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及通過(guò)減少對(duì)細(xì)胞 和組織的氧化性損傷來(lái)促進(jìn)健康和延長(zhǎng)壽命的方法和組合物。
背景技術(shù)：
氧廣泛地參與正常的代謝反應(yīng)，并且對(duì)于所有需氧生物，包括人類(lèi)，是必不可少 的?；钚匝趸?R0Q，例如過(guò)氧化物，是進(jìn)入呼吸鏈的氧發(fā)生不完全還原反應(yīng)所大量形成 的副產(chǎn)物。超氧化物是其它損傷性氧化物，包括過(guò)氧化氫、次氯酸根離子和羥基自由基的前 體。細(xì)胞(例如吞噬細(xì)胞)中的氧化酶和一氧化氮合成酶是ROS的其它來(lái)源。在正常生理狀態(tài)下ROS的存在水平較低，但是過(guò)量的ROS例如會(huì)氧化細(xì)胞大分子 如核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，對(duì)細(xì)胞和組織造成氧化性損傷。通過(guò)這種方式對(duì)細(xì)胞的累積損傷可 導(dǎo)致病狀。并不奇怪的是，氧化性損傷已經(jīng)顯示與多種疾病和病癥有關(guān)，包括慢性阻塞性肺 部疾病如，吸煙者的肺氣腫、再灌注損傷、神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病 和肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、心臟病發(fā)作、中風(fēng)、多種自身免疫性疾病以及衰老。對(duì)于后者，經(jīng)推測(cè)對(duì)細(xì)胞大分子的氧化性損傷會(huì)加速衰老和縮短壽命。例如，已經(jīng) 觀察到蛋白質(zhì)中氧化蛋氨酸的水平隨著動(dòng)物年齡的增加而增加。此外，果蠅中過(guò)氧化物歧 化酶和過(guò)氧化氫酶表達(dá)過(guò)度，對(duì)ROS有較高的耐受性，這與壽命的延長(zhǎng)相關(guān)，而且中斷過(guò)氧 化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶的遺傳則與壽命的縮短有關(guān)。細(xì)胞經(jīng)過(guò)進(jìn)化，自身具有中和ROS的抗氧化酶系統(tǒng)(例如，過(guò)氧化物歧化酶、過(guò)氧 化氫酶和過(guò)氧化物酶)，但是該系統(tǒng)并不能在理想水平起作用，以將衰老速率和疾病的發(fā)生 降至最低水平。因此，明顯需要非天然組合物和方法以阻止或者降低對(duì)細(xì)胞的氧化性損傷。 一種增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化劑活性的方法是給細(xì)胞提供直接清除ROS的組合物，如維生素C、E和 A、谷胱甘肽、泛醌、尿酸、類(lèi)胡蘿卜素等。然而，這種常規(guī)抗氧化性化合物在中和一種或者兩 種ROS分子后就失活了。因此它們由于能清除的ROS的量相對(duì)較小而受到了限制。發(fā)明概述本發(fā)明涉及保護(hù)正常細(xì)胞免受環(huán)境因素(例如紫外線照射)或者體內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)因 素(例如氧化性損傷)的損傷。保護(hù)正常細(xì)胞的組合物包括舒林酸、舒林酸R差向異構(gòu)體、 舒林酸S差向異構(gòu)體及其混合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，保護(hù)受試者正常細(xì)胞免受損傷的方法，包括提供含有舒林酸、舒林酸R-差向異構(gòu)體、舒林酸S-差向異構(gòu)體、衍生物、代謝物及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的組合物，所 述舒林酸、舒林酸R-差向異構(gòu)體、舒林酸S-差向異構(gòu)體、衍生物、代謝物及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的 濃度為至少約0.010% (w/w)；使用治療有效劑量的所述舒林酸與至少一種活細(xì)胞接觸；以 及保護(hù)受試者正常細(xì)胞免受損傷。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，舒林酸、舒林酸R-差向異構(gòu)體、舒林酸S-差向異構(gòu)體、衍生 物、代謝物及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的濃度范圍在約0. 001%到100% (w/w)。在又一優(yōu)選實(shí)施例中，含有舒林酸、舒林酸R-差向異構(gòu)體、舒林酸S-差向異構(gòu)體、 衍生物、代謝物及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的組合物通過(guò)全身、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)和局部給藥。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，組合物包含舒林酸、舒林酸衍生物、代謝物及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似 物。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，組合物包含舒林酸R-差向異構(gòu)體、衍生物、代謝物及其結(jié) 構(gòu)類(lèi)似物。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，組合物包含舒林酸S-差向異構(gòu)體、衍生物、代謝物及其結(jié) 構(gòu)類(lèi)似物。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，組合物含有一種或多種舒林酸、舒林酸R-差向異構(gòu)體、舒 林酸S-差向異構(gòu)體、衍生物、代謝物及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，組合物含有不同比例的舒林酸、舒林酸R-差向異構(gòu)體、舒 林酸S-差向異構(gòu)體、衍生物、代謝物及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，舒林酸舒林酸R-差向異構(gòu)體舒林酸S-差向異構(gòu)體的 比例為從約0到1000。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，組合物保護(hù)正常細(xì)胞免受包括壞境損傷、疾病、生物或太陽(yáng) 光線的損傷。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，組合物保護(hù)正常細(xì)胞免受氧化性損傷。定義根據(jù)本發(fā)明和本文中的使用，除非另有明確規(guī)定，以下術(shù)語(yǔ)定義為如下含義。當(dāng)用于本文時(shí)，“一”、“一種”和“這”包含復(fù)數(shù)涵義，除非上下文另有明確說(shuō)明。當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“蛋氨酸部分”和“蛋氨酸類(lèi)似物”包括本文說(shuō)明的蛋氨酸通 式1中所包括的所有結(jié)構(gòu)，包括硒蛋氨酸衍生物。當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“催化抗氧化劑”指被氧化劑(例如ROQ氧化后可被酶再生 的非天然(或純化的，天然存在的)抗氧化劑化合物，因此每個(gè)當(dāng)量的抗氧化劑化合物可清 除多于一個(gè)當(dāng)量的氧化劑。當(dāng)用于本文時(shí)，“保護(hù)”正常細(xì)胞指細(xì)胞可能承受的任何損傷，尤其是環(huán)境因素， 例如太陽(yáng)光、致癌物導(dǎo)致的氧化性損傷；疾病，例如神經(jīng)疾病、癌癥；藥物，如阿霉素和三氧 化二砷；生物體引起的疾病，如病毒、細(xì)菌等。在一實(shí)施例中，“損傷”指氧化性損傷。保護(hù) 正常細(xì)胞免受氧化性損傷包括避免、抑制、減少對(duì)細(xì)胞造成損傷的氧化反應(yīng)中間體。當(dāng)用于本文時(shí)，“癌癥”指見(jiàn)于哺乳動(dòng)物中的各種癌癥或者腫瘤或者惡性腫瘤，包 括但不限于白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、癌和肉瘤。癌癥的實(shí)例有腦癌、乳腺癌、胰腺癌、宮 頸癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤癌、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤癌、胃癌、子宮癌和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤癌。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“腫瘤”和“腫瘤細(xì)胞”指細(xì)胞或者細(xì) 胞的聚集體，其特征在于細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制、進(jìn)行性生長(zhǎng)和分化，或者由于細(xì)胞生長(zhǎng)不受控 制、進(jìn)行性生長(zhǎng)和分化而形成。這些細(xì)胞一般對(duì)宿主生物體有害。腫瘤細(xì)胞可位于體內(nèi)，尤 其是人類(lèi)，但是也包括其它動(dòng)物。腫瘤細(xì)胞也可位于體外，并且可根據(jù)本發(fā)明的方法，使用 本發(fā)明的組合物進(jìn)行治療，例如用于研究和/或藥物開(kāi)發(fā)。對(duì)腫瘤細(xì)胞抑制包括抑制這種 細(xì)胞的生長(zhǎng)、抑制生理過(guò)程、抑制轉(zhuǎn)移，優(yōu)選包括殺死該種細(xì)胞?！鞍Y斷”意為對(duì)病理狀態(tài)的存在或性質(zhì)的確認(rèn)。診斷方法的敏感性和特異性各異。 診斷方法的“敏感性”指測(cè)試為陽(yáng)性的患病個(gè)體百分?jǐn)?shù)(“真陽(yáng)性”的百分?jǐn)?shù))。未被診斷 方法檢出的患病個(gè)體為“假陰性”。沒(méi)有患病的受試者和診斷方法檢測(cè)為陰性的受試者，定 義為“真陰性”。診斷方法的“特異性”是指1減去假陽(yáng)性率，“假陽(yáng)性”率定義為未患病的 受試者但檢測(cè)為陽(yáng)性的比例。雖然特定的診斷方法可能不能提供疾病狀態(tài)的明確診斷，如 果該方法提供了有助于診斷的陽(yáng)性指示，其也足以成為診斷方法。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“患者”、“受試者”或者“個(gè)體”可互換，是指的正常細(xì)胞受到保 護(hù)免受損傷的哺乳動(dòng)物、動(dòng)物、禽或爬行動(dòng)物受試者，優(yōu)選人類(lèi)受試者。在一些情況下，本發(fā) 明方法可應(yīng)用于試驗(yàn)動(dòng)物、獸醫(yī)應(yīng)用以及疾病動(dòng)物模型的開(kāi)發(fā)，包括但不限于，嚙齒類(lèi)包括 小鼠、大鼠和倉(cāng)鼠；和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物?！爸委煛笔浅鲇谧柚共“Y的發(fā)展或改變疾病的病理或者癥狀的意圖而實(shí)施的干預(yù)。 因此，“治療”既指治療性治療，也指預(yù)防性措施?！爸委煛币部商刂甘婢徸o(hù)理。需要治療受 試者包括已經(jīng)患病的和需要預(yù)防疾病的受試者。在腫瘤(例如，癌癥)的治療中，治療試劑 可直接降低腫瘤細(xì)胞的病理學(xué)，或者使得腫瘤細(xì)胞對(duì)其它治療試劑更敏感，例如，放射療法 和/或者化學(xué)療法。本文所定義的“微球”或者“微?！?，包括直徑約1毫米到約1微米或者更小的生物 相容的固相材料，其中微?？砂锘钚栽噭⑶移渲泄滔嗖牧峡裳泳彴媪炙?、舒 林酸R-差向異構(gòu)體、舒林酸S-差向異構(gòu)體、衍生物、變體、結(jié)構(gòu)類(lèi)似物及其混合物的組合物 從微球中釋放。微球可以是球形、非球形或不規(guī)則形。典型的微球通常為球形。本文所定義的“生物相容性”材料，指材料和該材料的任何降解產(chǎn)物對(duì)受試者無(wú)毒 并且對(duì)受試者的身體無(wú)顯著毒性或者不良反應(yīng)。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“持續(xù)釋放”(例如緩釋和/或控釋)指給予受試者包含有效 量的舒林酸、舒林酸R-差向異構(gòu)體、舒林酸S-差向異構(gòu)體、衍生物、變體、結(jié)構(gòu)類(lèi)似物及其 混合物的組合物后，在預(yù)定時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放一種或多種舒林酸組分(例如，舒林酸、舒林酸 R-差向異構(gòu)體、舒林酸S-差向異構(gòu)體、衍生物、變體、結(jié)構(gòu)類(lèi)似物及其混合物)的流，并且在 整個(gè)預(yù)定時(shí)間期間其水平足以達(dá)到需要的效果(例如，保護(hù)細(xì)胞或者整個(gè)動(dòng)物免受太陽(yáng)光 損傷)。關(guān)于持續(xù)釋放，其意欲包括組合物、或基質(zhì)、或其組分生物降解導(dǎo)致的釋放，或添加 的營(yíng)養(yǎng)成分或者其它需要的成分的代謝轉(zhuǎn)換或溶解導(dǎo)致的釋放。除非另有規(guī)定，本文使用的所有的技術(shù)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員 通常理解的含義相同。盡管與本文所述的方法和材料相似或者等同的方法和材料可應(yīng)用于本發(fā)明的實(shí) 施和檢驗(yàn)，合適的方法和材料的描述見(jiàn)下文。以下討論的具體實(shí)施例僅為說(shuō)明而非限定。本 文提及的所有出版物、專(zhuān)利申請(qǐng)、專(zhuān)利和其它參考文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容均以引用的方式并入本文。如有沖突，以本說(shuō)明書(shū)，包括定義為準(zhǔn)。


圖1為根據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施方式
的催化抗氧化作用機(jī)理的示意圖。圖2為根據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施方式
，在MsrA酶的催化下舒林酸的催化抗氧化活性循 環(huán)示意圖。圖3A和;3B為根據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施方式
，在MsrA酶作用下產(chǎn)生舒林酸硫化物的兩 個(gè)動(dòng)力學(xué)圖。圖4A和4B為根據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施方式
，舒林酸的蛋氨酸衍生物(化合物加和 3a)的化學(xué)合成路線示意圖。圖5A和5B為根據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施方式
，舒林酸蛋氨酸衍生物(化合物如和5a) 的化學(xué)合成路線示意圖。圖6A和6B為根據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施方式
，基于水楊酸和甲芬那酸(分別為化合物 6a和7a)制備催化抗氧化劑的化學(xué)合成路線示意圖。圖7A-C為根據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施方式
，基于布洛芬、茚甲新和Vioxx (分別為化 合物8a、9a和IOa)制備催化抗氧化劑的化學(xué)合成路線示意圖。圖8顯示了本發(fā)明化合物加的NMR譜圖。圖9是TLC板的顯微照片，顯示了舒林酸⑶和舒林酸蛋氨酸亞砜(SMO)在經(jīng)MsrA 和MsrB酶的孵育后的還原產(chǎn)物的存在。結(jié)果表明S為MsrA的底物，SMO為MsrA和MsrB兩 者的底物。圖10為顯示了暴露在由百草枯誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激中，經(jīng)舒林酸處理的蠅的存活率 的增加的圖表。圖11為顯示了患有神經(jīng)變性疾病的過(guò)度表達(dá)突變超氧化物歧化酶的G93A轉(zhuǎn)基因 小鼠經(jīng)舒林酸處理后存活率增加的圖表。圖12為顯示了經(jīng)舒林酸治療后G93A轉(zhuǎn)基因小鼠的運(yùn)動(dòng)行為增加的圖表。圖13顯示了 G93A小鼠的脊髓部分神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目的圖表。接受舒林酸的動(dòng)物的神 經(jīng)細(xì)胞存活率明顯較高。圖14為舒林酸及其代謝物結(jié)構(gòu)的示意圖。舒林酸指舒林酸亞砜R-和S-差向異 構(gòu)體的混合物。理論上，舒林酸亞砜R-差向異構(gòu)體和舒林酸亞砜S-差向異構(gòu)體都可被氧 化形成舒林酸砜或還原形成舒林酸硫化物。圖15為使用手性柱分離舒林酸R-和S-差向異構(gòu)體的色譜圖。舒林酸(7mg/ml) 溶解于含有0.1%的醋酸的己烷/乙醇(65/35)的混合溶液中，手性柱上樣75 μ 1該混合 液。使用以上混合溶劑洗色譜柱，流速為1. 5ml/min,以300 μ 1的級(jí)分收集。舒林酸洗脫后 在256nm下檢測(cè)吸光度。洗脫后22. 5和觀分鐘觀察到兩個(gè)峰(0D 256)。R-構(gòu)型先洗脫 (22. 5min) S-構(gòu)型后洗脫(28min)。圖16為心肌細(xì)胞中舒林酸R-和S-差向異構(gòu)體代謝轉(zhuǎn)換成硫化物的圖表。IO6細(xì) 胞與400 μ M舒林酸R-差向異構(gòu)體、舒林酸S-差向異構(gòu)體或R和S差向異構(gòu)體混合物一起 培養(yǎng)產(chǎn)生的舒林酸硫化物的量隨培養(yǎng)時(shí)間進(jìn)行了測(cè)量。使用HPLC分離細(xì)胞裂解物進(jìn)行分 析，使用C18柱，50/50% 50mM的醋酸鈉(pH為4. 73)和乙腈為流動(dòng)相。在330nm下測(cè)定吸光度。圖17為顯示了經(jīng)500Mm舒林酸S-構(gòu)型(舒林酸S-差向異構(gòu)體)處理后暴露在 叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP)中正常肺細(xì)胞存活率的圖表。圖18為顯示了經(jīng)500Mm舒林酸R-構(gòu)型(舒林酸R-差向異構(gòu)體)處理后暴露在 叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP)中正常肺細(xì)胞存活率的圖表。圖19為顯示了 Langendorff型心臟缺血/再灌注后，體內(nèi)給藥舒林酸R-差向異 構(gòu)體減少LDH釋放的圖表。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明包括與保護(hù)正常細(xì)胞免受多種因素導(dǎo)致氧化性損傷的組合物和方法，例如 暴露在陽(yáng)光下、紫外輻射；體內(nèi)因素造成的損傷，例如任何疾病造成的氧化性損傷。以下描述的優(yōu)選實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明的不同組合物和方法。盡管如此，從對(duì)這些 實(shí)施例的描述，基于以下所提供的這些實(shí)施例，可以作出和/或?qū)嵤┍景l(fā)明的其它方面。生物學(xué)方法本文所述的方法涉及傳統(tǒng)化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)。這些技術(shù)已 為本領(lǐng)域熟知，并在方法學(xué)專(zhuān)著中有詳細(xì)描述，例如Classics in Total Synthesis. Targets, Strategies, Methods, K. C. Nicolaou and E. J. Sorensen, VCH, New York,1996 ； 禾口 The Logic of Chemical Synthesis, E. J. Coney and Xue-Min Cheng, Wiley&Sons NY, 1989 ；分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)方法在以下專(zhuān)著中有說(shuō)明，例如=M0Iecular Cloning A Laboratory Manual,3rd ed. , vol. 1-3 ；ed.Sambrook et al. . Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N. Y. ,2001 ；禾口Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and ffiley-Interscience, New York, 1992 ；ed. Ausubel et al.，(定期更新).催化抗氧化劑本發(fā)明提供至少含有1個(gè)(例如，1，2，3或更多)甲基亞砜或者甲硫基團(tuán)的小分 子，這些分子可進(jìn)入細(xì)胞，并通過(guò)催化抗氧化機(jī)理防止氧化性損傷。化合物中的甲硫基團(tuán)與 ROS反應(yīng)，形成甲基亞砜。含有甲基亞砜基團(tuán)的化合物，隨后又作為Msr酶和/或其它酶的 底物被還原，并由此恢復(fù)其抗氧化性質(zhì)。這些化合物可給藥至細(xì)胞或者動(dòng)物以減少ROS造 成的細(xì)胞損傷。參照?qǐng)D1，這些化合物1)由于它們結(jié)構(gòu)中的活性基團(tuán)可破壞ROS或與ROS反應(yīng)， 用作ROS清除劑(抗氧化劑)，和2、作為催化抗氧化劑，將氧化的化合物還原成非氧化的 形式，從而能與ROS進(jìn)一步反應(yīng)。本發(fā)明中的抗氧化劑化合物的催化性能是由于其能夠作 為Msr酶和/或其它能使亞砜基團(tuán)還原成硫基團(tuán)的酶的底物。這些酶識(shí)別的核心官能團(tuán)是 甲基亞砜基團(tuán)。就含有N-蛋氨酸的肽和蛋白質(zhì)底物來(lái)說(shuō)，這些官能團(tuán)包含于氨基酸蛋氨酸 中。含有甲基亞砜或者甲硫官能團(tuán)的任何化合物都可使用，這些化合物可作為可將亞 砜基還原成硫基的Msr酶和/或其它酶的底物。非留體抗炎藥和COX抑制劑舒林酸，是用 作Msr酶底物的含有甲基亞砜基團(tuán)的化合物的一個(gè)實(shí)例。舒林酸是前體藥，僅在分子中甲 基亞砜基團(tuán)被還原成硫基團(tuán)時(shí)才具有COX抑制劑活性。在此之前，人們均不知舒林酸可作為Msr酶的底物。圖2顯示了在Msr酶的催化作用下舒林酸被還原成舒林酸硫化物。如以 下所描述，測(cè)試顯示舒林酸是在細(xì)菌(E. coli)中鑒別的Msr酶家族中6個(gè)已知的成員的底 物，也是哺乳動(dòng)物(牛)組織中的Msr酶的底物。已經(jīng)顯示MsrA酶和細(xì)菌的膜相關(guān)的Msr 酶能夠?qū)⑹媪炙徇€原成活性硫化物。在哺乳動(dòng)物組織中，舒林酸的還原主要?dú)w因于MsrA酶 的活性。如下文中進(jìn)一步描述，給藥舒林酸⑴保護(hù)果蠅免受百草枯誘導(dǎo)生成ROS的損傷， (2)延長(zhǎng)由氧化性損傷導(dǎo)致的神經(jīng)變性疾病的小鼠的脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活時(shí)間，和(3) 延長(zhǎng)上述小鼠的壽命。基于蛋氨酸的催化抗氧化劑在一方面，本發(fā)明提供了含有蛋氨酸部分或蛋氨酸類(lèi)似物的催化抗氧化化合物。 這些化合物可作為為識(shí)別蛋氨酸中甲基亞砜官能團(tuán)的Msr酶(例如，MsrA和MsrB)的底物， 和/或作為任何其它的可將亞砜基還原到硫基的酶的底物。含有蛋氨酸的化合物中的蛋氨 酸部分或類(lèi)似物具有以下通式結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.保護(hù)受試者正常細(xì)胞免受損傷的方法，包括提供含有舒林酸、舒林酸R-差向異構(gòu)體、舒林酸S-差向異構(gòu)體、衍生物、代謝物及其結(jié) 構(gòu)類(lèi)似物的組合物，所述舒林酸、舒林酸R-差向異構(gòu)體、舒林酸S-差向異構(gòu)體、衍生物、代 謝物及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的濃度為至少約0.010%重量；使用治療有效劑量的所述舒林酸與至少一種活細(xì)胞接觸；以及保護(hù)受試者正常細(xì)胞免受損傷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中舒林酸、舒林酸R-差向異構(gòu)體、舒林酸S-差向異 構(gòu)體、衍生物、代謝物及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的濃度范圍在約0. 001%重量到100%重量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述含有舒林酸、舒林酸R-差向異構(gòu)體、舒林酸 S-差向異構(gòu)體、衍生物、代謝物及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的組合物通過(guò)全身、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、 肌內(nèi)和局部給藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物包含舒林酸、衍生物、代謝物及其結(jié) 構(gòu)類(lèi)似物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物包含舒林酸R-差向異構(gòu)體、衍生物、 代謝物及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物包含舒林酸S-差向異構(gòu)體、衍生物、 代謝物及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物含有舒林酸、舒林酸R-差向異構(gòu)體、 舒林酸S-差向異構(gòu)體、衍生物、代謝物及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的組合物含有不同比例的舒林酸、舒林酸 R-差向異構(gòu)體、舒林酸S-差向異構(gòu)體、衍生物、代謝物及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述的舒林酸舒林酸R-差向異構(gòu)體舒林酸 S-差向異構(gòu)體的比例為從約0到1000。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物保護(hù)正常細(xì)胞免受損傷，所述損傷 包括環(huán)境損傷、疾病、生物、或太陽(yáng)光線引起的損傷。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物保護(hù)正常細(xì)胞免受氧化性損傷。
全文摘要
本發(fā)明提供了組合物，包含舒林酸、舒林酸R-差向異構(gòu)體、舒林酸S-差向異構(gòu)體、衍生物、代謝物及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，該組合物保護(hù)正常細(xì)胞免受太陽(yáng)光線、氧化性損傷、環(huán)境因素、疾病和生物引起的損傷。
文檔編號(hào)A61P17/18GK102112124SQ200980126810
公開(kāi)日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月5日
發(fā)明者內(nèi)森·布洛特, 赫伯特·魏斯巴赫 申請(qǐng)人:佛羅里達(dá)州大西洋大學(xué), 特殊外科醫(yī)院