專利名稱：：去甲二氫愈創(chuàng)木酸(ndga)對于igf-1受體和lapc-4前列腺癌細胞雄激素依賴性生長的抑...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般而言涉及治療癌癥的方法，更具體而言涉及用包含IGF-I受體抑制劑(例如NDGA)的制劑來治療患有前列腺癌的個體的方法。所述方法包括將患者假癌細胞(prostheticcancercell)與足量的本發(fā)明制劑接觸足夠長的時間以達到在治療所述癌細胞中具有治療效果。
背景技術(shù)：
：在男性中前列腺癌是最常見的癌癥，其占了每年所有新癌癥病例的33%以上。雖然前列腺癌具有相對較低的死亡率，但是它在美國是男性死于癌癥的第三大原因，在2006年估計有大約27，350人死于前列腺癌。前列腺癌發(fā)病率亦隨年齡增加而增加，65歲以上的男性其發(fā)病率增加至超過1000%。前列腺癌的特點之一是該腫瘤的生長對雄激素刺激的敏感性，這是一個有賴于許多配體定向機制和共刺激機制的過程。參見Meto等人，Scher等人。業(yè)已有人假設(shè)在前列腺癌細胞中某些非雄激素的信號傳導(dǎo)機制也可調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖，在睪酮衰竭的環(huán)境中，許多所述的信號傳導(dǎo)機制可能牽涉進行性疾病的發(fā)生。這些非雄激素機制中的某些機制似乎包括細胞表面的酪氨酸激酶，其包括胰島素樣生長因子-1受體(IGF-IR)。參見Baserga；Burfeind等人；Nickerson等人以及Pollak。然而，各種途徑對于人前列腺癌的發(fā)展的作用(如果有的話)仍是未知的。良性或或局限性的前列腺癌的當前治療包括癌性器官的移除和/或局部放射療法，其根除或消除腫瘤的成功率相當高。在癌癥轉(zhuǎn)移患者中，治療也可能包括雄激素剝奪(androgen-deprivation)療法，其最初有效然后導(dǎo)致疾病緩解。在男性中，主要針對睪酮和二氫睪酮水平的雄激素剝奪療法可包括配體的剝奪，包括去勢(睪丸切除術(shù))和/或抗雄激素療法。雄激素剝奪療法可導(dǎo)致常常超過前列腺癌自身的作用的嚴重副作用，包括與睪丸切除術(shù)相關(guān)的性能力喪失以及性欲的喪失，以及發(fā)生骨質(zhì)疏松、貧血以及肝機能障礙。雖然最初有效，但是前列腺腫瘤可能在雄激素剝奪療法2-3年后復(fù)發(fā)，在此階段這種療法可能無效。此外，這些復(fù)發(fā)腫瘤對常規(guī)療法沒有反應(yīng)，因而常常被認為是不能治愈的。而且，經(jīng)外科和/或放射療法的方式治療良性或局限性的前列腺癌的患者，也可能隨后發(fā)展前列腺癌侵入性或微轉(zhuǎn)移性生長，這使患者須經(jīng)受雄激素剝奪療法及其伴隨的副作用。因此，仍迫切需要前列腺癌生長和轉(zhuǎn)移的有效治療。發(fā)明簡述本發(fā)明包括制備用于治療患有前列腺癌的人的制劑，所述制劑包含藥學(xué)上可接受的載體和IGF-I受體抑制劑。該制劑可具體制備用于治療患有雄激素非反應(yīng)性前列腺癌的個體或患有雄激素反應(yīng)性前列腺癌的個體。所述制劑可制備用于治療人類，其中所述IGF-I受體抑制劑選自小分子抑制劑、反義寡核苷酸或抗體。更進一步地，所述小分子抑制劑可選自NDGA、NVP-AEW541和苦鬼臼脂素(picropodophyllin)，并且其中所述制劑制備用于治療選自良性、局限性以及轉(zhuǎn)移性類型的前列腺癌。所述制劑可進一步包含雄性激素阻斷藥，諸如選自LHRH類似物、LHRH拮抗劑、抗雄激素藥、雌激素和酮康唑的藥物。所述的制劑可包括作為化療劑或細胞毒類藥物的抗癌藥，其中所述的化療劑可為環(huán)磷酰胺，并且其中所述的細胞毒類藥物是苯丁酸氮芥。所述制劑可包括抑制非受體酪氨酸激酶的藥物，其中所述藥物選自達沙替尼、AZD0530、AP23846、PP2以及UCS15A。在本發(fā)明具體的實施方案中，所述制劑制備用于治療患有前列腺癌的人，并且其包括NDGA以及其可進一步包括腎上腺雄激素抑制劑，所述NDGA可存在于NDGA溶劑諸如DMSO中。本申請?zhí)峁┲委熁加星傲邢侔┑膫€體的方法，其中個體用包含至少一種針對IGF-I受體的抑制劑的制劑治療。所述針對IGF-I受體的抑制劑可為小分子抑制劑、反義寡核苷酸或抗體?；蛘撸鲆种苿┛梢种艻GF-I受體的酪氨酸激酶或自磷酸化活性。僅作為舉例，所述針對IGF-I受體的抑制劑可選自去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、NVP-AEW541和苦鬼臼脂素以及他們的組合?；蛘?，所述IGF-I受體抑制劑可包括公開于序列號為10/814,199(US2004/0209930)的美國專利申請中的酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)AG-538或IGF-IR抑制劑，其包括描述于美國專利7，081，妨4號、美國專利7，189，716號、美國專利7，232，擬6號、美國專利6，337，338號、WO00/35455,WO02/102804,WO02/092599、WO03/024967,WO03/035619,WO03/035616,WO03/018022的IGF-IR抑制劑，以上所有文獻通過引用而引入本文中從而公開以及描述這些抑制劑。經(jīng)本發(fā)明治療的前列腺癌可為良性或局限性，或者可為轉(zhuǎn)移性或侵入性。本發(fā)明的方法可用于治療不接受伴隨的雄激素剝奪療法的患有前列腺癌的個體。在另一個實施方案中，患有前列腺癌的個體除本申請?zhí)峁┑腎GF-I受體療法外亦接受雄激素剝奪伴隨療法。在另外的實施方案中，本發(fā)明可進一步包括為所述制劑提供至少一種抗癌藥、細胞毒類藥物或化療劑。所述細胞毒類藥物或化療劑可包括烷化劑或具有烷化作用的藥物，諸如環(huán)磷酰胺(CTX；例如CYTOXAN)、苯丁酸氮芥(CHL；例如LEUKERAN)、順鉬(CisP；例如PLATIN0L)、白消安(例如MYLERAN)、美法侖、卡莫司汀(BCNU)、鏈脲佐菌素、曲他胺(TEM)、絲裂霉素C等；抗代謝物，諸如氨甲蝶呤(MTX)、表鬼臼素如VEPESID)、6_巰基嘌呤(6MP)、6_硫代鳥嘌呤(6TG)、阿糖胞苷(Ara-C)、5_氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱(例如XEL0DA.⑥)、達卡巴嗪(DTIC)等；抗生素，諸如放線菌素D、多柔比星(D)CR；例如ADRIAMYCIN)、柔紅霉素(dauorubicin、daunomycin)、博來霉素、光神霉素等；生物堿，諸如長春花生物堿諸如長春新堿(VCR)、長春堿等；以及其它抗腫瘤劑，諸如紫杉醇(例如TAXOL)和紫杉醇衍生物、細胞抑制劑；糖皮質(zhì)激素，諸如地塞米松(DEX；例如DECADR0N)；以及皮質(zhì)類固醇，諸如潑尼松；核苷酶抑制劑，諸如羥脲；氨基酸去除酶(depletingenzyme)，諸如天冬酰胺酶；亞葉酸和其它葉酸衍生物；以及類似的不同的抗腫瘤劑。以下藥物亦可用做附加的藥劑氨磷汀(arnifostine)(例如ETHYOL)、放線菌素D、氮芥、鏈佐星、環(huán)磷酰胺、洛莫司汀(CCNU)、多柔比星脂肪乳劑(Iipo)(例如D0XIL)、吉西他濱(例如GEMZAR)、柔紅霉素脂肪乳劑(例如DAUN0X0ME)、丙卡巴胼、絲裂霉素、多西他賽(例如TAXOTERE)、阿地白介素、卡鉬、奧沙利鉬、克拉屈濱、喜樹堿、CPT11(伊立替康)、10-羥基7-乙基-喜樹堿(SN38)、氟尿苷、氟達拉濱、異環(huán)磷酰胺、伊達比星、美司鈉、干擾素β、干擾素α、米托蒽醌、托泊替康、亮丙立德、甲地孕酮、美法侖、巰基嘌呤、普卡霉素、米托坦、培門冬酶、噴司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、他莫昔芬、替尼泊苷、睪內(nèi)酯、硫代鳥嘌呤、塞替派、尿嘧啶氮芥、長春瑞濱、苯丁酸氮芥。在另一個實施方案，所述制劑可另外包含抑制非受體酪氨酸激酶的藥物。僅作為舉例，針對非受體酪氨酸激酶的抑制劑可選自達沙替尼、AZD0530、ΑΡ23846、ΡΡ2或UCS15A以及他們的組合。本申請亦提供治療患有前列腺癌的個體的方法，其中所述個體用包含NDGA的制劑治療。在某些實施方案中，前列腺癌可為良性或局限性。在其他實施方案中，前列腺癌可為轉(zhuǎn)移性或侵入性。在另外的實施方案中，患有前列腺癌的個體沒有接受雄激素剝奪伴隨療法。在另外的實施方案中，患有前列腺癌的個體除本申請?zhí)峁┑腎GF-I受體療法外亦接受雄激素剝奪伴隨療法。此外，其它實施方案可在提供予患有前列腺癌的個體的制劑中包括抗癌藥和/或抑制非受體酪氨酸激酶的藥物。這些藥物可包括(僅用于舉例)達沙替尼、AZD0530、ΑΡ23846、ΡΡ2或UCS15A以及他們的組合。本申請也提供用于治療患有雄激素反應(yīng)性前列腺癌的個體的方法，其包括用包含IGF-I受體抑制劑和抗癌藥的制劑治療患有前列腺癌的個體。在某些實施方案中，所述的IGF-I受體抑制劑可為小分子抑制劑、反義寡核苷酸或抗體。僅作為舉例，所述小分子抑制劑可選自NDGA、NVP-AEW541或苦鬼臼脂素以及他們的組合.本申請另外提供用于治療患有雄激素反應(yīng)性前列腺癌的個體的方法，其包括首先在所述個體的樣品中鑒定IGF-I受體表達水平，然后根據(jù)IGF-I受體表達水平?jīng)Q定是否用針對IGF-I受體的抑制劑治療所述個體。在某些實施方案中，與IGF-I受體表達的基線水平相比，IGF-I受體表達水平提高。在某些實施方案中，所述樣品可選自組織、血漿、血液、血清、毛發(fā)、細胞、器官、痰、唾液、精液、前列腺液和原精液(pre-ejaculate)。附圖簡述當結(jié)合附圖閱讀時，可從以下的詳細描述最好地理解本發(fā)明。需要強調(diào)的是，根據(jù)通常做法，附圖的各個特征不是按比例繪制的。相反，為清楚起見，各個特征的尺寸被任意擴大或縮小。附圖中包括以下圖圖1包括曲線圖(a)、(b)和(c)，其顯示二氫睪酮(DHT)以及其它雄激素對于前列腺癌細胞系(LAPC-4)增殖的作用。圖2包括曲線圖(a)和(b)，其顯示IGF-I受體抑制劑對于DHT誘導(dǎo)的細胞增殖的作用，所述抑制劑包括NVP-AEW541和苦鬼臼毒(PPP)。圖3包括曲線圖(a)和(b)，其顯示NDGA抑制DHT誘導(dǎo)的前列腺癌細胞增殖的作用。圖4包括曲線圖(a)和(b)，其顯示NDGA抑制IGF-1受體自磷酸化的作用。圖5顯示蛋白質(zhì)印跡(a)、(c)和(d)，以及曲線圖(b)和(e)，其顯示DHT提高IGF-I受體表達的作用，以及NDGA對IGF-I受體表達的抑制。圖6包括曲線圖(a)和(b)，其顯示NDGA抑制HT誘導(dǎo)的IGF-1受體基因表達、但不抑制雄激素受體的構(gòu)象的作用。發(fā)明詳述在描述用于治療的本方法以及本制劑之前，應(yīng)當理解本發(fā)明并不限制于所描述的特定的方法、制劑或用途，因為這些方法、制劑或用途當然會有所變化。因為本發(fā)明范圍僅由所附的權(quán)利要求所限制，所以亦應(yīng)當理解，本文所用術(shù)語僅用于描述具體實施方案，而非旨在限制性的。在給出數(shù)值范圍的情況下，應(yīng)當理解，也具體公開了所述范圍的上限和下限之間間隔為下限單位十分之一(除非上下文明確另有所指)的每個中間值。本發(fā)明包括所述的范圍內(nèi)在任何所述值或中間值和所述的范圍內(nèi)內(nèi)任何其它所述值或中間值之間的各個較小的范圍。這些較小范圍的上限和下限可獨立地包括或不包括在所述范圍內(nèi)；并且在所述范圍內(nèi)具體排除任何極限值的情況下，本發(fā)明亦涵蓋所述極限值中的任何一個或兩個都包括在較小范圍內(nèi)、或者所述極限值中的任何一個不包括在較小范圍內(nèi)的各個范圍。在所述范圍包括上限和下限中之一或兩者的情況下，排除了這些所包括的極限值中的一個或兩個的范圍也包括在本發(fā)明之內(nèi)。除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員通常理解的術(shù)語具有相同含義。雖然與本文所描述的類似或等同的任何方法和材料皆可用于本發(fā)明的實施或測試，但是現(xiàn)在描述某些潛在和優(yōu)選的方法和材料。本文提及的所有出版物通過引用引入本文，用以連同出版物所引證的方法和/或材料來公開和描述所述的方法和/或材料。應(yīng)當理解，當有抵觸時，本申請的公開內(nèi)容則替代任何引入的出版物的公開內(nèi)容。必須注意，除非上下文明確另有所指，否則本文和所附的權(quán)利要求所用的單數(shù)形式“一種、一個、所述、該”(“a”、“an”和“the”)包括其復(fù)數(shù)形式。因此，例如，提及“一個分子”時包括多個這種分子，而提及“所述給藥”時包括一次或多次給藥以及本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的等同方案等等。提供本申請所討論的出版物僅因為他們公開于本申請申請日前。本申請內(nèi)容不應(yīng)解釋為，承認由于有在先發(fā)明本發(fā)明沒有權(quán)利先于這些出版物。此外，所提供的出版日期可能與實際的出版日期不同，實際出版日需要獨立確認。本申請?zhí)峁┲委熁加星傲邢侔﹤€體的方法，其包括用至少一種酪氨酸激酶抑制劑治療。在某些實施方案中，IGF-IR及其配體IGF-I和IGF-2，在調(diào)節(jié)生長、抵抗細胞凋亡以及在各種人類腫瘤的侵入中發(fā)揮重要作用(7-10)。許多研究已經(jīng)建立了關(guān)于IGF系統(tǒng)在前列腺癌中的作用。首先，臨床和流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，血清IGF-I水平升高是前列腺癌的危險因子(11，12)。第二，IGF增加前列腺癌在培養(yǎng)細胞中的生長(13，14)。第三，經(jīng)反義去除IGF-IR則在活體內(nèi)抑制大鼠前列腺細胞的生長和侵入。此外，在異種移植物中某些雄激素敏感性細胞的進展活到雄激素非依賴性生長，所述進展伴隨著IGF-I和IGF-IR兩者表達的提高。內(nèi)消旋-去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)是一種丁二醇，是分離自常綠香(Larreatridentata)的化合物，Larreatridentata通常被稱為查帕拉爾灌叢(chaparral)或拉瑞阿，其生長于美國西南部以及墨西哥，其葉和/或莖的提取液已被比馬印第安人以及這些區(qū)域的其它文明口服用以治療各種疾病(15)。我們實驗室的先前研究已證明，純化的NDGA抑制IGF-IR酪氨酸激酶(16-18)。在乳癌細胞和成神經(jīng)細胞瘤細胞中，NDGA既抑制組織培養(yǎng)物中的生長，也減低動物中的腫瘤發(fā)生(17，19)。我們最近已報道這個受體幾乎在所有前列腺癌和轉(zhuǎn)移瘤中表達00)。因此，IGF-IR是這些腫瘤中的潛在靶標。在本研究中，評價了NDGA對于經(jīng)雄激素刺激的前列腺癌細胞的生長和增殖的作用。使用了人前列腺癌細胞系LAPC-4，這是因為其不存在雄激素受體(AR)或PTEN的突變，并且其增殖對雄激素刺激敏感01，22)。我們現(xiàn)在報道，在組織培養(yǎng)物的LAPC-4細胞中，NDGA減弱其生長，這與直接抑制IGF-IR酪氨酸激酶和抑制雄激素刺激的IGF-IR蛋白表達兩者相呼應(yīng)。某㈣定義除非另有所指，否則當在本文以及所附的權(quán)利要求中使用時，以下術(shù)語具有下列含義。本文所用術(shù)語“表達”意指以下一個或多個事件⑴在細胞內(nèi)從DNA序列產(chǎn)生RNA模板(例如通過轉(zhuǎn)錄)；(在細胞內(nèi)加工RNA轉(zhuǎn)錄物(例如通過剪接、編輯、5'加帽和/或3'末端形成)；(3)在細胞內(nèi)將RNA翻譯為多肽或蛋白；(4)在細胞內(nèi)多肽或蛋白的翻譯后修飾；(在細胞表面呈遞多肽或蛋白；(6)多肽或蛋白從細胞中分泌或釋放。本文所用術(shù)語“過表達”，意指與在同一細胞內(nèi)的內(nèi)源表達水平相比，同一種多肽或蛋白表達的水平較高。在某些實施方案中，表達水平較高包括高2%到200%。在某些實施方案中，表達水平較高包括高至2倍到1000倍。在某些實施方案中，表達水平較高包括高至2倍到1000倍。在某些實施方案中，表達水平較高包括高至2倍到10，000倍。在某些實施方案中，當與先前不可檢測的表達水平相比時，表達水平較高包括可檢測的表達水平。在某些實施方案中，“過表達”意指外源多肽或蛋白任何可檢測的表達水平。本文所用術(shù)語“IGF-1受體的過表達”意指IGF-I受體多肽的過表達、或與另一多肽融合的IGF-I受體多肽的過表達。在某些實施方案中，“IGF-I受體的過表達”意指編碼IGF-I受體的IGF-I受體mRNA或核苷酸的過表達。在某些實施方案中，“IGF-I受體的過表達”意指IGF-I受體多肽片段的過表達。術(shù)語“多肽”、“肽”和“蛋白”在本文中可互換使用，意指氨基酸殘基的聚合物。所述術(shù)語適用于天然存在的氨基酸聚合物、以及其中一個或多個氨基酸殘基為非天然存在的氨基酸(例如氨基酸類似物)的氨基酸聚合物。本文所用的上述術(shù)語包括任何長度的氨基酸鏈，包括全長蛋白(即抗原)，其中所述氨基酸殘基通過共價肽鍵連接。術(shù)語“氨基酸”意指天然存在和非天然存在的氨基酸，以及以與天然存在的氨基酸類似方式起作用的氨基酸類似物和氨基酸模擬物(mimetics)。天然編碼的氨基酸是20種普通氨基酸(丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸以及纈氨酸)以及焦賴氨酸和硒代半胱氨酸。氨基酸類似物意指具有與天然存在的氨基酸一樣的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)(即連接氫原子、羧基、氨基和R基的α碳原子)的因子，諸如高絲氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亞砜、甲硫氨酸甲基锍。這些類似物具有被修飾的R基(諸如正亮氨酸)或被修飾的肽主鏈，但是其保留與天然存在的氨基酸相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)。在本文中氨基酸由他們通常為人熟知的3個字母符號或由IUPAC-IUBBiochemicalNomenclatureCommission建議的一個字母符號表示。類似地，核苷酸由他們通常所接受的單字母代碼表示。術(shù)語“核酸”或“核苷酸”意指單鏈或雙鏈形式的脫氧核糖核苷酸、脫氧核糖核苷、核糖核苷或核糖核苷酸以及其聚合物。除非特別限定，否則所述術(shù)語包括含有天然核苷酸之已知類似物的核酸，其具有與所述參至核酸類似的結(jié)合性質(zhì)，并以與天然存在的核苷酸類似的方式被代謝。除非特別地限定，否則所述術(shù)語亦意指包括PNA(肽核酸)的寡核苷酸類似物、用于反義技術(shù)的DNA類似物(硫代磷酸酯、氨基磷酸酯等)。除非另有所指，否則特定的核酸序列亦暗含其保守修飾的變體(包括但不限于簡并密碼子取代)和其互補序列以及明確指出的序列。具體地講，簡并密碼子取代通過以下方式獲得產(chǎn)生其中一個或多個所選(或全部)密碼子的3位被混合的堿基和/或脫氧肌苷殘基取代的序列(Batzer等人，NucleicAcidRes.19:5081(1991)；Ohtsuka等人，J.Biol.Chem.260:2605-2608(1985)；以及Cassol等人(1992)；Rossolini等人，Mol.Cell.Probes8:91-98(1994))。術(shù)語“分離的”和“純化的”意指大體上或基本上從其天然環(huán)境取出或濃縮的材料。例如分離的核酸是這樣的核酸，它與通常鄰接它的核酸中的至少某些核酸分離，或者與樣品中的其它核酸或成分(蛋白、脂質(zhì)等)分離。在另一例子中，若多肽基本上從其天然環(huán)境被取出或在其天然環(huán)境中被濃縮，則該多肽是純化的。純化和分離核酸和蛋白的方法是已有文件記載的方法?！盎旧稀?"substantially")的實施方案包括至少20%、至少40%、至少50%、至少75%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%。本文所用術(shù)語“治療”、“處理”等一般意指獲得所需藥理和/或生理作用。所述作用就完全或部分地預(yù)防疾病或其癥狀而言可以是預(yù)防性，和/或就部分或完全地治愈疾病和/或所述疾病所致不良作用而言可以是治療性。一般而言，本發(fā)明的方法涉及治療被稱為癌癥特別是前列腺癌的疾病，可通過利用諸如已知與所述受體部位結(jié)合的酪氨酸激酶受體抑制劑的化合物的組合，將所述方法應(yīng)用于各種不同類型的癌癥。本文所用術(shù)語“治療”涵蓋在哺乳動物中特別是人類中所述疾病的任何治療，其包括(a)在可能易患上而未被診斷患上所述疾病的受治療者中預(yù)防和/或診斷所述疾??；(b)抑制所述疾病，即阻滯其發(fā)展；和/或(c)緩解所述疾病，即導(dǎo)致該疾病消退。本發(fā)明涉及治療患有前列腺癌的患者，特別涉及治療用常規(guī)外科方法一般不可治療的特定類型的前列腺癌。更具體的是，在優(yōu)選情況下“治療”旨在意指向患有癌癥、特別是前列腺癌的患者提供治療上可檢測的和有益的作用。藥物組合物和給藥方法的實施例藥物組合物用一種或多種生理可接受的載體配制，所述載體包括幫助將活性劑加工為藥學(xué)所用的制劑的賦形劑和輔料。適當?shù)闹苿┤Q于所選的給藥途徑。藥物組合物的概要可見于，例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,NineteenthEd(Easton,Pa.:MackPublishingCompany,1995)；Hoover,JohnΕ.,Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.Α.以及Lachman,L.編輯，PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980；andPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,SeventhEd.(LippincottWilliams&ffilkins,1999)中。本申請?zhí)峁┌琁GF-I受體抑制劑以及藥學(xué)上可接受稀釋劑、賦形劑或載體的藥物組合物。此外，IGF-I受體抑制劑任選地作為藥物組合物給藥，在藥物組合物中所述抑制劑與其它活性成分混合，如在聯(lián)合療法中的那樣。在某些實施方案中，所述藥物組合物包括其它藥用劑或藥學(xué)劑、載體、輔料，諸如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶液促進劑、滲透壓調(diào)節(jié)用鹽、和/或緩沖劑。此外，所述藥物組合物亦包含其它有治療價值的物質(zhì)。藥物組合物在本文意指IGF-I受體抑制劑與其它化學(xué)成分的混合物，所述化學(xué)成分諸如載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑。所述藥物組合物有助于向生物體施用IGF-I受體抑制劑。在實施本申請?zhí)峁┑闹委煼椒ɑ蛴猛緯r，向患有待治療病患、疾病或病癥的哺乳動物施用在藥物組合物中的治療有效量的IGF-I受體抑制劑。優(yōu)選地，所述哺乳動物為人類。治療有效量根據(jù)疾病的嚴重性和階段、受治療者的年齡和相對健康狀況、所用的IGF-I受體抑制劑的效力和其它因素的變化而變化?？贵w任選地單獨使用或與作為混合物的成分的一種或多種治療藥物聯(lián)合使用。本文描述的藥物制劑任選通過多種給藥途徑向受治療者給藥，所述給藥途徑包括但不限于，口服、腸胃外(例如靜脈、皮下、肌內(nèi))、鼻內(nèi)、口腔、局部、直腸或經(jīng)皮給藥途徑。本文描述的藥物制劑包括但不限于水性液體分散劑、自乳化分散劑、固溶體、脂質(zhì)體分散劑、氣霧劑、固體劑型、散劑、直接釋放制劑、控釋制劑、速溶制劑、片劑、膠囊、丸劑、緩釋制劑、延時釋放制劑、脈沖釋放制劑、多顆粒制劑以及混合的直接釋放和控釋制劑。在某些實施方案中，藥物組合物包括以游離酸或游離堿形式或以藥學(xué)上可接受的鹽形式作為活性成分的IGF-I受體抑制劑。此外，本文描述的方法和藥物組合物包括N-氧化物、晶形(也被稱為多晶型物)以及具有相同類型活性的IGF-I受體抑制劑活性代謝物的應(yīng)用。在某些情況下，IGF-I受體抑制劑以互變異構(gòu)體存在。所有互變異構(gòu)體包括在本文提出的所述藥物范圍內(nèi)。此外，在某些實施方案中，IGF-I受體抑制劑與藥學(xué)上可接受的溶劑諸如水、乙醇等一起以非溶劑化以及溶劑化形式存在。本申請?zhí)岢龅腎GF-I受體抑制劑的溶劑化形式亦被認為是在本文公開的。“載體材料”包括藥劑學(xué)中常用的任何賦形劑，應(yīng)該基于與本文公開的藥物的相容性以及所需劑型的釋放概況(releaseprofile)性質(zhì)進行選擇。例示性的載體材料包括例如粘合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑、濕潤劑、稀釋劑等。此外，本申請描述的藥物組合物(包括IGF-I受體抑制劑)被配制成任何適合的劑型，包括但不限于口服水性分散體、液體、凝膠劑、糖漿劑、酏劑、漿液、混懸劑等、對于通過待治療患者口服、固體口服劑型、氣霧劑、控釋制劑、速溶制劑、泡騰制劑、凍干制劑、片劑、散劑、丸劑、錠劑、膠囊、緩釋制劑、延時釋放制劑、脈沖釋放制劑、多顆粒制劑以及混合直接釋放和控釋制劑?？诜玫乃幬镏苿┤芜x地通過以下方法獲得將一種或多種固體賦形劑與IGF-I受體抑制劑混合，任選地研磨所得的混合物，并在添加適合的輔料后(如有需要)加工顆?；旌衔飶亩@取片劑或錠劑芯。適合的賦形劑包括例如填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制劑，諸如例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃芪膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其它賦形劑，諸如聚乙烯吡咯酮(PVP或povidone)或磷酸鈣。如有需要，則添加崩解劑，諸如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯酮、瓊脂、或藻酸或其鹽，諸如藻酸鈉。為錠劑芯提供適合的包衣。為此，一般使用濃縮的糖溶液，其任選地包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化肽、漆溶液以及適合的有機溶劑或溶劑混合物。任選地將染料或色素加入到片劑包衣或錠劑包衣，用以鑒別或表征活性劑劑量不同的組合。在某些實施方案中，本文公開的固體劑型為以下劑型片劑(包括混懸型片、速溶片、嚼崩片(abite-disintegrationtablet)、速崩片、泡騰片或膠囊型片劑)、丸劑、散劑(包括無菌包裝的散劑、可分散散劑或泡騰散劑)、膠囊(包括軟膠囊和硬膠囊兩者，例如從來源于動物的明膠或來源于植物的HPMC制備的膠囊、或“粉末膠囊”)、固體分散劑、固溶體、生物可蝕解劑型、控釋制劑、脈沖釋放劑型、多顆粒劑型、小丸、顆粒劑或氣霧劑。在另外的實施方案中，所述的藥物制劑為散劑形式。在其它的實施方案中，所述的藥物制劑是片劑形式，其包括但不限于速溶片。此外，IGF-I受體抑制劑的藥物制劑任選地作為單粒膠囊劑型或多粒膠囊劑型給藥。在某些實施方案中，所述的藥物制劑以二?；蛉；蛩牧Ｄz囊，或二片或三片或四片片劑給藥。另一方面，劑型包括微囊制劑。在某些實施方案中，一種或多種其它相容的材料在微囊化材料中存在。例示性的材料包括但不限于PH調(diào)節(jié)劑、侵蝕促進劑、抗發(fā)泡劑、抗氧化劑、調(diào)味劑；以及載體材料，諸如粘合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑、濕潤劑和稀釋劑?？捎糜谘舆t制劑(包括IGF-I受體抑制劑)釋放的例示性的微囊化材料包括但不限于羥丙基纖維素醚(HPC)諸如Klucel或NissoHPC、低取代的羥丙基纖維素醚(L-HPC)，羥丙基甲基纖維素醚(HPMC)諸如S印pifilm-LC、Pharmacoat、MetoloseSR、Methocel-E、OpadryYS、PrimaFlo、BenecelMP824以及BenecelMP843,甲基纖維素聚合物諸如Methocel-Α、羥丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG,HF-MS)和Metolose⑧，乙基纖維素(EC)及其混合物諸如E461、Ethocel、Aqualon-EC、Surelease；聚乙烯醇(PVA)諸如OpadryAMB、羥乙基纖維素諸如Natrosol⑧、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素(CMC)的鹽諸如Aqualon.-CMC、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚合物諸如Kollicoat頂.、單酸甘油酯(Myverol)、甘油三酯(KLX)、聚乙二醇、改性食物淀粉，丙烯酸聚合物以及丙烯酸聚合物與纖維素醚的混合物諸如EudragitEPO、EudragitL30D-55、Eudragit.FS30DEudragit.L100_55、EudragitL100、EudragitS100、EudragitRD100>EudragitE100、EudragitL12.5、EudragitS12.5、EudragitNE30D以及EudragitNE40D，纖維素乙酸酞酸酯、s印ifilms諸如HPM和硬脂酸的混合物、環(huán)糊精以及這些材料的混合物。包括本申請描述的包含IGF-I受體抑制劑的制劑的藥物固體口服劑型任選地進一步被配制從而提供IGF-I受體抑制劑的控釋?？蒯屢庵冈谝欢窝娱L的時間內(nèi)IGF-I受體抑制劑從劑型中的釋放，其中所述抑制劑根據(jù)所需的釋放曲線(profile)摻入到所述劑型中?？蒯屒€包括例如持續(xù)釋放曲線、延長釋放曲線、脈沖釋放曲線以及緩釋曲線。與直接釋放組合物相反，控釋組合物可供在一段延長的時間內(nèi)按照預(yù)定的曲線將藥物遞送至受治療者。這樣的釋放率在一段延長的時間內(nèi)提供治療有效水平的藥物，因而在較長時間內(nèi)提供藥理反應(yīng)，同時與常規(guī)快速釋放劑型相比使副作用最小化。這樣的較長時間的反應(yīng)提供其相應(yīng)的作用時間短的直接釋放制劑所不能達到的許多固有益處。在另外的實施方案中，本申請描述的包括IGF-I受體抑制劑的制劑用脈沖劑型給藥。脈沖劑型能夠在受控的滯后時間后在預(yù)定時間點、或者在特定位置提供一個或多個直接釋放脈沖。包括本申請描述的包括IGF-I受體抑制劑的制劑的脈沖劑型任選地用各種各樣的脈沖制劑給藥，所述制劑包括但不限于描述于美國專利號為5，011，692,5,017，381、5，229，135以及5，840，329的專利中的制劑。其它適合于本制劑使用的脈沖釋放劑型包括但不限于例如美國專利號為4，871，549，5，260，068,5,260，069,5,508，040,5,567，441以及5，837，284的專利中所描述的劑型。用于口服給藥的液體制劑劑型任選地是水性混懸劑，其選自(包括但不限于)藥學(xué)上可接受的水性口服分散劑、乳劑、溶液、酏劑、凝膠劑以及糖漿劑。參見，例如Singh等人，EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,2ndEd.，第754-757頁(2002)。除IGF-I受體抑制劑之外，所述液體劑型任選地包括添加劑，諸如(a)崩解劑、(b)分散劑、(c)濕潤劑、(d)至少一種防腐劑、(e)粘性增強劑、(f)至少一種甜味劑、以及(g)至少一種調(diào)味劑。在某些實施方案中，所述水性分散劑進一步包括形成結(jié)晶的抑制劑。在某些實施方案中，本文描述的藥物制劑是自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)。乳劑是一個不混溶相在另一相中的分散體，其通常為液滴形式。一般而言，乳劑通過劇烈機械分散而制成。與乳劑或微乳劑相反，SEDDS當其加入到過量的水中時自發(fā)形成乳劑，而無需任何外部機械分散或攪動。SEDDS的好處是僅需要溫和的混合將液滴分布整個溶液中。此外，在臨給藥前任選地添加水或水相，這確保不穩(wěn)定的或疏水的活性成分的穩(wěn)定性。因此，SEDDS提供用于疏水性活性成分口服和腸胃外給藥的有效遞送系統(tǒng)。在某些實施方案中，SEDDS提高疏水性活性成分的生物利用度。產(chǎn)生自乳化劑型的方法包括但不限于例如美國專利號為5，858，401,6,667，048以及6，960，563的專利中所述的方法。適合的鼻內(nèi)制劑包括描述于例如美國專利號為4，476，116,5,116，817和6，391，452專利中的那些制劑。鼻用劑型除所述活性成分之外一般包含大量水。任選地存在小量的其它成分，諸如PH調(diào)節(jié)劑、乳化劑或分散劑、防腐劑、表面活性劑、膠凝劑或緩沖液以及其它穩(wěn)定劑和增溶劑。對于吸入給藥，IGF-I受體抑制劑任選地是氣霧劑、噴霧劑或散劑的形式。本申請描述的藥物組合物以從加壓包裝或噴霧器呈遞的噴霧劑形式、利用適合的推進劑給藥，所述推進劑例如為二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、四氟二氯乙烷、二氧化碳或其它適合的氣體。就加壓氣霧劑而言，劑量單位通過提供閥以釋放計量量而確定。在吸入器或吹入器所用的膠囊和藥筒(catridge)(諸如(僅作為舉例)明膠)配制成含有IGF-I受體抑制劑與適合的散劑基質(zhì)(諸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。包括IGF-I受體抑制劑的口腔含化制劑包括但不限于美國專利號為4，229，447、4，596，795,4,755，386以及5，739，136的專利中所述的制劑。此外，本申請描述的口腔含化劑型任選地進一步包括生物可蝕解(可水解)聚合載體，該載體亦發(fā)揮將所述劑型粘附于口腔粘膜的作用。所述口腔含化劑型以這樣的方式制備，以致其在預(yù)定的一段時間內(nèi)被逐步侵蝕，其中基本上全程提供IGF-I受體抑制劑的遞送?？谇缓幬镞f送避免了用口服給藥所遇的缺點，例如吸收緩慢、活性劑被存在于胃腸道的液體降解和/或活性劑在肝中的首過(first-pass)失活。所述生物可蝕解(可水解的)聚合載體一般包含粘附于口腔粘膜濕潤表面的親水性(水溶性和水可溶脹性)聚合物。本申請有用的聚合載體的實例包括丙烯酸聚合物及共聚物，例如被稱為“卡波姆”("carbomer")的聚合物(從B.F.Goodrich獲得的Carbopol⑧就是這樣的一種聚合物)。其它亦被摻入于本申請描述的口腔含化劑型的成分包括但不限于崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、調(diào)味劑、著色劑、防腐劑等。對于口腔含化或舌下給藥，所述組合物任選地采用按照常規(guī)方式配制的片劑、錠劑或凝膠劑形式。IGF-I受體抑制劑的經(jīng)皮制劑通過例如描述于以下專利號的美國專利的方法給藥3,598，122,3,598，123,3,710，795,3,731，683,3,742，951,3,814，097,3,921，636、3，972，995,3，993，072,3，993，073,3，996，934,4，031，894,4，060，084,4，069，307,4，077，407,4，201，211,4，230，105,4，292，299,4，292，303,5，336，168,5，665，378,5，837，280,5,869，090,6,923，983,6,929，801以及6，946，144。本申請描述的經(jīng)皮制劑包括至少3種成分⑴至少一種抑制IGF-I受體的藥物的制劑；(滲透促進劑；以及C3)水性輔料。此外，經(jīng)皮制劑包括諸如(但不限于)膠凝劑、乳膏和軟膏基質(zhì)等的成分。在某些實施方案中，經(jīng)皮制劑進一步包括針織或非針織的支持材料(backingmaterial)，以促進吸收和防止經(jīng)皮制劑從皮膚上移除。在其它的實施方案中，本申請描述的經(jīng)皮制劑維持飽和或超飽和狀態(tài)從而促進向皮膚的擴散。在某些實施方案中，包含IGF-I受體抑制劑的適合于經(jīng)皮給藥的制劑應(yīng)用經(jīng)皮遞送裝置以及經(jīng)皮遞送貼劑，是溶解和/或分散于聚合物或粘合劑中的親脂乳劑或緩沖的水性溶液。這些貼劑任選地制備用于藥物的連續(xù)、脈沖或根據(jù)需求的遞送。此外，經(jīng)皮遞送任選地借助離子電滲貼劑等來實現(xiàn)。此外，經(jīng)皮貼劑提供制劑的受控遞送。吸收速率任選地通過利用速率控制膜或通過將活性劑截留于聚合基質(zhì)或凝膠中而減緩。相反地，吸收促進劑用于提高吸收。吸收促進劑或載體包括可吸收的藥學(xué)上可接受的溶劑，以助于通過皮膚。例如經(jīng)皮裝置是繃帶的形式，所述裝置包括支持膜(backingmember)；貯庫(reservoir)，其含有包含IGF-I受體抑制劑的制劑(任選地含有載體)；任選的速率控制屏障，用以在一段延長的時間內(nèi)以受控的預(yù)定速率遞送所述制劑至宿主的皮膚；以及將裝置固定于皮膚的工具。包括針對IGF-I受體的抑制劑、適合用于肌肉、皮下或靜脈注射的制劑，包括生理可接受的無菌的水性或非水性溶液、分散劑、混懸劑或乳劑、以及用于復(fù)溶為無菌注射液的無菌散劑或分散劑。適合的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒(vehicles)的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、cremophor等)、以上物質(zhì)的適合混合物、植物油(諸如橄欖油)以及可注射的有機酯諸如油酸乙酯。通過例如使用包衣諸如卵磷脂、在分散劑的情況中通過維持所需的粒徑、以及通過使用表面活性劑維持適當?shù)牧鲃有?。適用于皮下注射的制劑亦含有任選的添加劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑以及分散劑。關(guān)于靜脈注射劑，針對IGF-I受體的抑制劑任選地配制在水性溶液中，優(yōu)選在生理相容的緩沖液中，諸如在Hank氏溶液、Ringer氏溶液或生理鹽水緩沖液中。關(guān)于經(jīng)粘膜給藥，在所述制劑中使用適合于待滲透屏障的滲透劑。關(guān)于其它腸胃外注射劑，適當?shù)闹苿┌ㄋ曰蚍撬匀芤?，?yōu)選帶有生理相容緩沖劑或賦形劑的制劑。腸胃外注射劑任選地包括推注劑或連續(xù)輸注劑。注射用制劑任選地呈單位劑型，例如在帶有添加的防腐劑的安瓿或多劑量容器中。在某些實施方案中，本申請描述的藥物組合物是適用于腸胃外注射的形式，作為在油性或水性溶媒中的無菌混懸劑、溶液或乳劑；并且含有配制劑，諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。用于腸胃外給藥的藥物制劑包括水溶性形式的IGF-I受體抑制劑的水性溶液。此外，IGF-I受體抑制劑的混懸劑任選地制備為適當?shù)挠托宰⑸浠鞈覄Ｔ谀承嵤┓桨钢?，將針對IGF-I受體的抑制劑局部地給藥，并將其配制為各種各樣的可局部的給藥的組合物，諸如溶液、混懸劑、洗劑、凝膠劑、糊劑、含藥棒(medicatedstick)、香膏(balm)、乳膏或軟膏。這樣的藥物組合物任選地包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張度增強劑、緩沖劑以及防腐劑。IGF-I受體抑制劑亦任選地配制在直腸用組合物中，諸如灌腸劑、直腸凝膠劑、直腸泡沫劑、直腸氣霧劑、栓劑、凍膠狀栓劑或滯留型灌腸劑，其包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)諸如可可脂或其它甘油酯以及合成聚合物諸如聚乙烯吡咯酮、PEG等。在組合物的栓劑形式中，任選地與可可脂組合的低熔點蠟首先融化，所述蠟諸如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物。給藥和治療方案的實施例包含IGF-I受體抑制劑的制劑任選地用于藥物制劑，所述藥物制劑用于可由緩解至少部分獲益的前列腺癌的預(yù)防性和/或治療性治療。此外，用于治療需要該治療的受治療者的本申請所述任何疾病或病癥的方法涉及向所述受治療者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含本申請描述的IGF-I受體抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的N-氧化物、藥學(xué)活性代謝物、藥學(xué)上可接受的前藥或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。在患者的病癥沒有改善的情況下，根據(jù)醫(yī)生的考慮，IGF-I受體抑制劑任選地長期施用，即是施用一段延長的時間，包括患者終生施用，以便改善或者控制或限制患者的疾病或病癥的癥狀。在患者的病癥確有改善的情況下，根據(jù)醫(yī)生的考慮，IGF-I受體抑制劑任選繼續(xù)施用；或者，在某一段時間內(nèi)所施用的藥物劑量暫時減少或暫時中止(即是“藥物假期”)。藥物假期的長度任選地在兩天到一年間的范圍內(nèi)變化，包括(僅作為舉例)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在藥物假期期間的劑量減少包括從10%-100%，包括(僅作為舉例)10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。一旦患者的病癥出現(xiàn)改善，如有需要則施用維持劑量。隨后，根據(jù)癥狀減低劑量或給藥頻率、或減低劑量以及給藥頻率到可獲得疾病、病患或病癥改善的水平。在某些實施方案中，一旦任何癥狀復(fù)發(fā)，則患者長期需要間歇療法。在某些實施方案中，本申請描述的藥物組合物是適用于單次精確劑量給藥的單位劑型。在單位劑型中，所述制劑分成包含適量IGF-I受體抑制劑的多個單位劑量。在某些實施方案中，單位劑量是包含分離量的所述制劑的包裝形式。非限制性實例是在管形瓶或安瓿中的包裝的片劑或膠囊以及散劑。在某些實施方案中，水性混懸劑組合物被包裝在單次劑量的不可重密封的容器中。或者，使用多次劑量可重密封的容器，在這種情況下通常在組合物中包括防腐劑。僅作為舉例，用于腸胃外注射的制劑呈單位劑型，所述劑型包括但不限于安瓿，或所述制劑存在于具有添加的防腐劑的多次劑量容器中。作為定量給藥的例子，體重大約是70kg的男性患者可給予其范圍是50_250mg/天的NDGA的劑量。那些劑量可于一段時間內(nèi)提供，例如在90天內(nèi)每天提供所述劑量。上述范圍僅是暗示性的，因為就個別治療方案而言變量的數(shù)目大，因而超出這些建議值的相當大的偏差是常見的。所述劑量任選地根據(jù)許多變量而改變，所述變量不限于所用IGF-I受體抑制劑的活性、待治療的疾病或病癥、給藥方式、個別受治療者的需求、待治療的疾病或病癥的嚴重性、以及醫(yī)生的判斷。所述治療方案的毒性和治療效果任選地在細胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游镏袦y定，包括但不限于測定LD50(使群體的50%致死的劑量)和ED50(在群體的50%中治療有效的劑量)。毒性作用和治療作用之間的劑量比率為治療指數(shù)，其表示為LD50和ED50間的比率。優(yōu)選顯示出高治療指數(shù)的IGF-I受體抑制劑。將從細胞培養(yǎng)物測定和動物研究所獲得的數(shù)據(jù)任選地用于配制人用的劑量范圍。所述IGF-I抑制劑的劑量優(yōu)選落在包括具有最小毒性的ED50的循環(huán)濃度的范圍內(nèi)。所述劑量根據(jù)所用劑型和所用給藥途徑任選地在這個范圍內(nèi)變化。聯(lián)合治療本申請描述的IGF-I受體組合物亦任選地與其它治療劑聯(lián)合使用，所述其它治療劑根據(jù)他們對于待治療疾病的治療價值而被選取的。一般而言，在應(yīng)用聯(lián)合療法的實施方案中，本申請描述的組合物和其它藥物不必以同一藥物組合物給藥，因為它們有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，所以任選地通過不同途徑給藥。初次給藥一般而言是根據(jù)已建立的方案進行的，然后根據(jù)所觀察的效果隨后調(diào)整劑量、給藥方式和給藥次數(shù)。在一些情況下，將本申請描述的IGF-I受體抑制劑組合物與另一治療藥物聯(lián)合給藥是適當?shù)?。在某些情況下，例如抗癌藥可與所述IGF-I受體抑制劑聯(lián)合給藥。與所述制劑聯(lián)用的這些抗癌藥可包括至少一種細胞毒類藥物或化療劑。所述細胞毒類藥物或化療劑可包括烷化劑或具有烷化活性的藥物，諸如環(huán)磷酰胺(CTX；例如CYTOXAN)、苯丁酸氮芥(CHL；例如LEUKERAN)、順鉬(CisP；例如PLATINOL)、白消安(例如MYLERAN)、美法侖、卡莫司汀(BCNU)、鏈脲佐菌素、曲他胺(TEM)、絲裂霉素C等；抗代謝物，諸如氨甲蝶呤(MTX)、表鬼臼素(VP16；例如VEPESID⑩)、6_巰基嘌呤(6MP)、6_硫代鳥嘌呤(6TG)、阿糖胞苷(Ara-C)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱(例如XELODA.)、達卡巴嗪(DTIC)等；抗生素，諸如放線菌素D、多柔比星(D)CR；例如ADRIAMYCIN)、柔紅霉素、博來霉素、光神霉素等；生物堿，諸如長春花生物堿，諸如長春新堿(VCR)、長春堿等；以及其它抗腫瘤劑，諸如紫杉醇(例如TAXOL)和紫杉醇衍生物、細胞抑制劑、糖皮質(zhì)激素諸如地塞米松(DEX；例如DECADRON)和皮質(zhì)類固醇諸如潑尼松、核苷酶抑制劑諸如羥脲、氨基酸去除酶諸如天冬酰胺酶、亞葉酸和其它葉酸衍生物、以及類似的不同的抗腫瘤劑。以下藥物亦可用做附加的藥劑氨磷汀(例如ETHYOL)、放線菌素D、氮芥、鏈佐星、環(huán)磷酰胺、洛莫司汀(CCNU)、多柔比星脂肪乳劑(例如DOXIL⑧)、吉西他濱(例如GEMZAR⑧)、柔紅霉素脂肪乳劑(例如DAUN0X0ME)、丙卡巴胼、絲裂霉素、多西他賽(例如TAXOTERE)、阿地白介素、卡鉬、奧沙利鉬、克拉屈濱、喜樹堿、CPT11(伊立替康)、10_羥基7-乙基-喜樹堿(SN38)、氟尿苷、氟達拉濱、異環(huán)磷酰胺、伊達比星、美司鈉、干擾素β、干擾素α、米托蒽醌、托泊替康、亮丙立德、甲地孕酮、美法侖、巰基嘌呤、普卡霉素、米托坦、培門冬酶、噴司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、他莫昔芬、替尼泊苷、睪內(nèi)酯、硫代鳥嘌呤、塞替派、尿嘧啶氮芥、長春瑞濱、苯丁酸氮芥。僅作為舉例，若患者在接受本申請描述的IGF-I受體抑制劑組合物后經(jīng)歷的其中一種副作用為惡心，則將止惡心藥與初始治療藥物聯(lián)合給藥是適當?shù)?。在任何情況下，無論待治療的疾病、病癥或病癥的情況，患者獲得的總體益處是兩種治療藥物的簡單加性益處，或者患者獲得協(xié)同的益處。當藥物以治療組合使用時，治療有效劑量可能有所改變。經(jīng)實驗確定藥物和聯(lián)合治療方案中使用的其它作用劑的治療有效劑量的方法是已有文獻記載的方法。這樣的方法的一個實例是使用節(jié)律性給藥(metronomicdosing)，即是更頻繁地提供更低的劑量藉此使毒副作用最小化。聯(lián)合治療進一步包括在不同時間開始和結(jié)束以有助于患者臨床管理的定期治療。在任何情況下，所述的多種治療藥物(其中一種是本申請描述的IGF-I受體)以任何順序給藥或甚至同時給藥。如果同時給藥，所述多種治療藥物任選地以單次同一的形式或以多次形式(僅作為舉例，作為單次丸劑或作為兩顆分開的丸劑)提供。在某些實施方案中，治療藥物的其中一種以多次劑量給藥，或兩種治療藥物都以多次劑量給藥。如果不同時給藥，則在多次劑量之間的時間任選地從大于零周到小于四周范圍內(nèi)變化。此外，所述聯(lián)合方法、組合物和制劑并不限制于僅使用兩種藥物；其也預(yù)期多種治療組合的使用。應(yīng)當理解，治療、預(yù)防或改善待緩解病癥的劑量方案任選地根據(jù)許多因素而改變。所述因素包括受治療者患有的病癥、以及受治療者的年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)療狀況。因此，在某些實施方案中實際所用的劑量方案變化很大，因此其劑量方案偏離本申請描述的劑量方案。組成本申請公開的聯(lián)合療法的藥學(xué)藥物任選地是聯(lián)合的劑型或分離的劑型，其旨在基本上同時給藥。所述組成聯(lián)合療法的藥學(xué)藥物亦任選地序貫給藥，其中任一種治療藥物通過稱為兩步(two-Step)給藥的方案來給藥。所述兩步給藥方案任選地需要序貫施用活性劑或間隔開(spaced-apart)施用不同的活性劑。根據(jù)每種藥劑的性質(zhì)諸如藥劑的效力、溶解度、生物利用度、血漿半壽期以及動力概況，多次給藥步驟間的時間間隔在幾分鐘到幾小時的范圍內(nèi)變化。靶分子濃度的晝夜節(jié)律變化任選地用于確定最佳給藥間隔。此外，IGF-I抑制劑任選地與向患者提供附加或協(xié)同益處的程序聯(lián)合使用。僅作為舉例，預(yù)期患者在本申請描述的方法中獲得治療性和/或預(yù)防性的益處，其中IGF-I受體抑制劑的藥物組合物和/或與其他藥物的組合同遺傳測試相結(jié)合，從而確定個體是否為與某些疾病或病癥有關(guān)的突變基因的攜帶者、或是否會受益于所述治療。IGF-I受體抑制劑和附加的療法任選地在疾病或病癥出現(xiàn)前、出現(xiàn)后或出現(xiàn)期間施用，并且在某些實施方案中施用包含IGF-I受體抑制劑的組合物的時間有變化。因此，例如IGF-I受體抑制劑用做預(yù)防藥，并且其被連續(xù)地施用到具有發(fā)生病癥或疾病傾向的受治療者上，從而防止疾病或病癥的出現(xiàn)。在癥狀開始期間或在癥狀開始后盡快向受治療者任選地施用IGF-I受體抑制劑和組合物。任選地在癥狀開始的前48小時內(nèi)，優(yōu)選在癥狀開始的前48小時內(nèi)，更優(yōu)選癥狀開始的前6小時內(nèi)，而最優(yōu)選癥狀開始的3小時內(nèi)，開始施用藥物。初次給藥任選地經(jīng)任何可行的途徑，例如靜脈注射、推注、在5分鐘到大約5小時內(nèi)輸注、丸劑、膠囊、經(jīng)皮貼劑、口腔給藥等或以上途徑的組合。優(yōu)選在檢查到或懷疑疾病或病癥病發(fā)后，盡可能快地施用IGF-I受體抑制劑，并且將其施用一段治療所述疾病所需的時間，例如從大約1個月到大約3個月。治療時間的長度任選地根據(jù)各個受治療者而變化，然后用已知標準確定所述時間長度。例如IGF-I受體抑制劑或包含IGF-I受體抑制劑的制劑或以上的組合，至少施用2星期，優(yōu)選大約1個月到大約5年，而更優(yōu)選從大約1個月到大約3年。雖然本申請已顯示以及描述了本發(fā)明的實施方案，但對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說這些實施方案明顯僅作為實例提供。本領(lǐng)域技術(shù)人員現(xiàn)在會想到許多的變更、改變和取代而不偏離本發(fā)明。應(yīng)當理解，在本發(fā)明的某些實施方案中，本申請描述的實施方案的許多替代方案可用于實施本發(fā)明。實施例以下描述的實施例是用以向本領(lǐng)域一般技術(shù)人員提供如何制備與使用本發(fā)明的完全公開和描述，并且非旨在限制發(fā)明人認為他們的發(fā)明所應(yīng)有的范圍，亦非旨在表示下述實驗為全部或僅有的已進行的實驗。就所用數(shù)目(例如數(shù)量、溫度等)而言本申請已做出努力確保準確性，但是應(yīng)說明有某些實驗誤差和偏離。除非另有所指，否則份數(shù)為重量份，分子量是重均分子量，溫度是攝氏度數(shù)，而壓強是大氣壓或在大氣壓附近。NDGA和IGF-I來自InsmedCorporation(Richmond,VA)。以下物品是購買的針對IGF-I受體的抗體(C-20)、識別磷酸酪氨酸的磷酸特異性(phosphospecific)抗體(PY20)；以及HRP-綴合的抗磷酸酪氨酸抗體(PY20HRP)購自SantaCruzBiotechnology(SantaCruz,CA)；針對IGF-I受體的單克隆抗體αIR3購自CalBiochem(SanDiego,CA)；磷酸特異性抗體pIGF-IR(Y1131)購自CellSignaling(Beverly,ΜΑ)；美曲勃龍(methyltrienolone)(R1881)購自PerkinElmerLifeSciences,Inc.(Boston,MA),而包被的蛋白ASepharoseCL4B購自AmershamBiosciences(Uppsala,Sweden)。除非指明，否則所有其它試劑購自Sigma(St.Louis,MO)。實施例1:LAPC_4前列腺癌細胞的生長研究在37°C、5%CO2將LAPC-4前列腺癌細胞維持在不含苯酚的RPMI+10%FCSRPMI中。不含類固醇的培養(yǎng)基由不含苯酚的RPMI組成，所述的RPMI補充了10%葡聚糖包被的、活性炭處理的血清(10%⑶SSRPMI)。將LAPC-4細胞保溫在該不含類固醇的10%⑶SSRPMI中3天，然后將細胞鋪于96孔板(5x103細胞/孔)中。允許細胞粘附過夜，然后用雄激素以及不同濃度的NDGA處理，以DMSO作為載體對照。具有雄激素和抑制劑的培養(yǎng)基在第3天更換。在第7天通過以下方式收集所述平板將該微平板倒置在紙巾上，通過溫和吸印來移除生長培養(yǎng)基而不破壞貼壁的細胞，然后將其在-80°C冷凍至少30分鐘。LAPC-4前列腺癌細胞的生長用CyQuant細胞增殖測定(MolecularProbes,Eugene,OR)或通過BCA測定(Pierce,Rockford,IL)而測定。細胞增殖以相對于第0天的對照細胞的內(nèi)含物百分比來計算。評價了雄激素、二氫睪酮(DHT)刺激培養(yǎng)物中的LAPC-4細胞增殖的能力(圖1)。所示的每個值是三次重復(fù)實驗測定值的平均值+SD。在圖Ia和2b中，細胞增殖通過BCA測量，而在圖Ic中其通過CyQuant方法測量。在所有以下的研究，應(yīng)用了CyQuant方法測量增殖。IOnMDHT刺激細胞生長到7天(圖la)。在3個單獨的實驗中，在第7天DHT刺激生長的作用超過對照83+8%(n=3，平均值+SEM)。在濃度0.InM下觀察到DHT的主要作用，而在濃度1.OmM到IOmM下觀察到DHT的最大作用(圖lb)。兩種其它雄激素-睪酮和R1881于InM下具有類似的作用(圖Ic)。^MM2IGF-I等體抑制劑對DHTi秀導(dǎo)的前歹U腺癌細胞,牛長的作用為了理解IGF-I受體對DHT誘導(dǎo)的生長增加的作用，我們研究了通過不相關(guān)的作用機制抑制該受體的分子NVP-AEW541和苦鬼臼脂素(PPP)。參見Garcia-Echeverria等人0004)以及Girnita等人Q004)。前者阻斷ATP與所述受體結(jié)合，而后者阻斷底物磷酸化。兩種藥物都完全阻斷InMDHT刺激增殖的作用，而對于非雄激素介導(dǎo)的生長的作用要小得多。見圖2，各個值為關(guān)于三次重復(fù)實驗測定值的平均值+SD。NVP-AEW541在1μm禾口10μm之間有效(圖加)，而PPP在IOOnM和400nM之間有效(圖2b)。因此，這些數(shù)據(jù)支持下述假設(shè)DHT和IGF-I受體在刺激細胞生長中可能具有協(xié)同作用，并且IGF-I受體功能和活性的阻斷完全阻斷了由雄激素療法介導(dǎo)的任何前列腺癌細胞生長。實施例3=NDGA抑制DHT誘導(dǎo)的前列腺癌細胞牛長如上所述，使LAPC-4細胞雄激素饑餓3天。將細胞如下鋪于96孔板中0.4%基質(zhì)瓊脂層之上的0.2%瓊脂層中為了制備0.4%基質(zhì)瓊脂層，在37°C將0.8%瓊脂溶液與2X10%⑶SSRPMI混合。收集細胞并使其重新懸浮于培養(yǎng)基(10%⑶SSRPMI)中。對于待鋪的各個孔，20μ10.8%瓊脂與40μ1細胞和20μ12Χ10%⑶SSRPMI混合。當頂層凝固時，將InM二氫睪酮(DHT)加入到50μ1IX5%⑶SSRPMI中。第二天，將NDGA加到50μ1IX培養(yǎng)基中。第3天讓細胞進行恢復(fù)。在37°C、5%CO2中讓細胞生長6天。在第6天，通過在45°C吸出該液體培養(yǎng)物并其將其溶解在3M異硫氰酸胍中為期1小時而終止實驗。然后使用CyQuant細胞增殖測定。首先在生長于組織培養(yǎng)平板的細胞中評價NDGA對DHT誘導(dǎo)的細胞增殖的作用。見圖3，各個值是三次重復(fù)實驗測定值的平均值+SD。在1μM和30μM之間的濃度下NDGA抑制雄激素刺激的生長，對非雄激素介導(dǎo)的生長具有較小的作用(圖3a)。在5個獨立實驗中，NDGA抑制雄激素刺激的生長的半最大作用為5+1μM(平均值+SEM)。當使用睪酮而不是使用DHT時，觀察到對雄激素刺激的生長的類似抑制。此外，當細胞生長于軟瓊脂中時，發(fā)生了NDGA抑制所述DHT作用的類似作用，這顯示NDGA抑制無貼壁依賴性的生長(圖北)。實施例4在LAPC-4前列腺癌細胞中配體刺激的IGF-I受體自磷酸化關(guān)于IGF-I受體的自磷酸化，實驗前3天轉(zhuǎn)移細胞到10%⑶SSRPMI中。然后在InMDHT存在的情況下將所述細胞鋪于6孔板中。1天的或3天的孵育期結(jié)束后，使細胞血清饑餓2小時。在DMSO中溶解NDGA并且用培養(yǎng)基稀釋，然后將其加入細胞在37°C孵育1.5小時。孵育期間DMSO的終濃度為0.3%。然后在37°C用3nMIGF-I刺激細胞10分鐘。通過迅速吸出培養(yǎng)基并且在4°C用冰冷的磷酸緩沖鹽水(PBQ洗滌細胞3次而終止反應(yīng)。收集細胞并且在4°C將其溶解于50mMHEPESU50mMNaClU%TritonX-IOOUmMPMSF禾P2mM釩酸鹽中為期1小時。蛋白質(zhì)通過BCA測定法測定。IGF-I受體的自磷酸化通過ELISA測定。參見^ungren等人^00。簡要來說，將10μg溶胞產(chǎn)物蛋白加入用針對IGF-I受體的單克隆抗體(αIR3；2μg/ml)包被的96孔板的三個重復(fù)的孔，并且在4°C保溫18小時。將平板洗滌5次，然后在22°C加入稀釋于50mMHEPES,pH7.6、150mMNaCl、0·05%Tween-20、ImMPMSF、2mM釩酸鹽和lmg/ml桿菌肽中的HRP-綴合的抗磷酸酪氨酸抗體(0.3ug/ml)為期2小時。在用TMB底物顯色前洗滌平板5次，所述顯色反應(yīng)用1.OMH3P04終止。受體自磷酸化值通過測量450nm處的吸光度測定。考慮到先前關(guān)于乳癌、成神經(jīng)細胞瘤以及其它癌癥中NDGA迅速抑制配體誘導(dǎo)的IGF-I受體的激活的觀察結(jié)果，研究了該藥物對于前列腺癌細胞中的IGF-I受體的作用。將LAPC-4細胞與ImMDHT孵育1或3天。在孵育1天后，通過與IGF-I的孵育10分鐘，只有極少的對該IGF-I受體自磷酸化的刺激作用(圖如)。相比之下，在已與DHT孵育3天的細胞中，對該功能的刺激作用達到2倍(圖^、b)。在這個時候，在類似于觀察到睪酮介導(dǎo)的生長的抑制的濃度范圍內(nèi)，NDGA抑制IGF-I誘導(dǎo)的IGF-I受體自磷酸化(圖4b)。在3個獨立實驗中，NDGA抑制IGF-I受體激酶的半最大作用為12+2uM(平均值+SEM)。IGF-I在與DHT保溫3天后激活I(lǐng)GF-I受體、但在與DHT保溫1天后不激活I(lǐng)GF-I受體的觀察結(jié)果，提出如下的可能性NDGA可能具有第二種作用機制；在前列腺癌細胞中抑制雄激素刺激的生長。實施例4胰島素警體/IGF-I警體研究如上所述，在10%⑶SSRPMI中使細胞雄激素饑餓，然后將細胞鋪于IOOmm具有不同劑量的雄激素和/或NDGA的培養(yǎng)皿中。孵育期結(jié)束后，用PBS將細胞洗滌兩次并且在4°C用裂解緩沖液(50mMHEPESpH7.6、150mMNaCl.O.1%TritonX-IOOUmMPMSF,2mMNa3V04)將其溶解1小時。來自250μg細胞溶胞產(chǎn)物的IGF-I受體的免疫沉淀用抗IGF-I受體β(C-20)包被的蛋白ASepharoseCL4B來實施。在還原條件下使免疫沉淀的樣品在SDS-PAGE中電泳。在轉(zhuǎn)移到硝化纖維素膜后，IGF-I受體水平通過蛋白質(zhì)印跡評價。在4°C保溫過夜后，用TBST將所述膜洗滌3次，然后在室溫下用以同一封閉緩沖液稀釋150，000的HRP-綴合的抗兔IgG保溫90分鐘。洗滌后，印跡用SuperSignal(PierceChemicals,Rockford,IL)保溫并且對膠片曝光。通過使總蛋白在還原條件下進行SDS-PAGE，轉(zhuǎn)移到硝化纖維素膜，并通過在4°C用在乳、BSA的TBST溶液中稀釋11000的抗胰島素受體抗體CT-3探測過夜來分析，來測定15yg總蛋白中的胰島素受體水平。在室溫使用在相同的封閉緩沖液中稀釋12000的第二抗鼠IgG90分鐘。印跡與SuperSignal保溫并對膠片曝光。PCR用反應(yīng)容量為20μ1的Taqman緩沖液(AppliedBiosystemsPCR緩沖液；20%甘油、2.5%明膠、60nMRox作為被動參照)、5.5mMMgC12、0.5mM各引物、0.2μM各脫氧核苷酸三磷酸(dNTP)、200nM探針以及0.025單位/μAmpliTaqGold(AppliedBiosystems,CA)和5ngcDNA以三次重復(fù)實驗實施。上述組分的大的主混合物(減去引物、探針以及cDNA)制備用于各實驗，并且將其等分分配到單獨的管中，每個cDNA樣品一管。然后將cDNA加到等分的主混合物中。具有cDNA的主混合物被等分分配到384孔板中，每個cDNA樣品使用9個孔。將所述引物和探針混合并且加入所述384孔板中的主混合物和cDNA中。PCR在ABI7900HT(AppliedBiosystems,CA)上實施，其使用以下循環(huán)參數(shù)1循環(huán)95°C10分鐘，40循環(huán)95°C15秒、60°C1分鐘。用ABI7900HT提供的SDS軟件(2.3版本)進行分析。取三個反應(yīng)為一組的各組的Ct值的平均值用于所有隨后的計算。PCR引物和TaqMan探針序列由htegratedDNATechnologies(Coralville,ΙΑ)合成，或購自AppliedBiosystems(FosterCity,CA)。序列如下H.親環(huán)蛋白(H.Cyclophilin)正向反向正向反向TCTCAAATCAGAATGGGACAGGT(SEQIDNO1)TGAGAACCGTTTGTGTTGCG(SEQIDNO2)探針5，-Fam-TTCCATTACAAGCATGATCGGGAGGGT-bhq-3，(SEQIDNO:3)IGF-IRGAGATCTTGTACATTCGCACCAAT(SEQIDNO:4)TTAACTGAGAAGAGGAGTTCGATGCT(SEQIDNO:5)探針5，-Fam-CTTCAGTTCCTTCCATTCCCTTGGXX-bhql-3，(SEQIDNO:6)IGF-I受體可在前列腺癌細胞的形成和生長中發(fā)揮作用。Baserga(1995)；Pandini等人^00。此外，在除LAPC-4之外的前列腺癌細胞系中，業(yè)已顯示雄激素提高IGF-I受體的表達和功能。Pandini等人(2005)；Fan等人(2007)。因此，測定了DHT對于LAPC-4細胞中IGF-I受體表達的作用。蛋白質(zhì)印跡分析表明DHT顯著增加IGF-I受體的含量(圖fe)。在孵育2天后觀察到所述作用，并且在孵育3天后所述作用接近最大。正如與對增殖的刺激一樣，在0.InM觀察到DHT的顯著作用，而在1.OnM到IOnM之間觀察到最大作用(圖恥)。此外，亦觀察到IGF-I受體mRNA含量的增加。IGF-I受體基因表達通過定量PCR測定。已顯示在0.InMDHT最大地提高IGF-I受體基因表達(圖6a)。與DHT誘導(dǎo)的IGF-I受體的提高形成對比，DHT沒有改變密切相關(guān)的胰島素受體(IR)的含量(圖5c)。在NDGA存在以及其不存在的情況下，細胞亦與nMDHT孵育3天(圖5d)。DHT提高IGF-I受體水平，并且這種提高通過將NDGA濃度由5μM增加到15μM而被逐漸抑制。在3個獨立實驗中，NDGA抑制DHT誘導(dǎo)的IGF-I受體含量的作用為11+2μΜ(平均值+SEM)(圖k)。此外，10μMNDGA顯示出完全抑制DHT提高IGF-I受體表達的作用(圖6a)。實施例5=NDGA不抑制DHT誘導(dǎo)的雄激素受體構(gòu)象的改變盡管IGF-I受體轉(zhuǎn)錄由雄激素刺激；但是有證據(jù)表明，所述IGF-I基因本身并不直接由AR調(diào)節(jié)，而是這是涉及新蛋白(可能是Src和MEK1)合成的間接作用。參見■等人(2005)。因此我們預(yù)測NDGA能夠抑制雄激素誘導(dǎo)的IGF-I受體表達，而不直接干擾AR的激活。為測定NDGA是否干擾AR的活性，我們應(yīng)用了使用熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)的測定來測量DHT誘導(dǎo)的構(gòu)象改變。Schaufele等人Q005)。FRET測定以先前描述的那樣進行。簡要來說，將穩(wěn)定表達CFP-AR-YFP融合體(CARY)的細胞與DHT和NDGA—起轉(zhuǎn)移到黑色透明底的96孔板上。所述細胞以4%多聚甲醛固定，并且在PBS中在基于單計時計的熒光平板讀出器(Safire，Tecan,Inc.，NC)上測定讀數(shù)。每個平板包括未轉(zhuǎn)染的、陽性的和陰性的對照。FRET供體比率在減去背景和根據(jù)引起FRET信號的受體(YFP)校正后計算。構(gòu)象改變是AR激活途徑中的近端步驟(proximalst印)，其可能對AR和IGF信號傳導(dǎo)之間相互影響(cross-talk)的次級作用不敏感。利用表達ARFRET報道物的LAPC-4細胞系，觀察到NDGA對DHT誘導(dǎo)的AR構(gòu)象改變沒有影響(圖6b)。相反地，AR的FRET分析提示，NDGA對AR作用的影響發(fā)生在雄激素誘導(dǎo)的AR構(gòu)象改變之后。因此，這些結(jié)果提示，NDGA在相對于初始AR激活的遠端步驟發(fā)揮作用抑制IGF-I受體的表達。此外，這些結(jié)果亦提示，NDGA抑制的另一種潛在的機制是通過減弱雄激素對IGF-I受體表達刺激。Nickerson及其同僚的先前研究證明了，在帶有LAPC-4腫瘤的異種移植的小鼠中，腫瘤的生長與IGF-I受體及其配體IGF-I兩者的表達有關(guān)。Nickerson等人(2001)。Pandini及其同僚已報道，LNCaP細胞的雄激素刺激導(dǎo)致IGF-I受體mRNA表達的提高。Pandini等人O005)。這種作用似乎是間接的，因為其被對蛋白合成的抑制以及Src和MEKl的抑制劑所阻斷；Src和MEKl分別是非受體酪氨酸激酶和雙重酪氨酸/蘇氨酸激酶。Fan等人亦已報道雄激素正調(diào)節(jié)IGF-I受體mRNA的表達。Fan等人Q007)。此外，F(xiàn)an等人已報道1)核因子i^oxol抑制AR的作用；以及^IGF-I信號傳遞使R)xol磷酸化并且使其失活，從而導(dǎo)致AR功能的提高。因此，他們提出在AR信號傳遞和IGF-I受體信號傳遞之間的正反饋環(huán)。出處同上。本系列研究證實，雄激素影響LAPC-4細胞中的IGF-I受體表達，并且形成NDGA對雄激素刺激的腫瘤生長的作用的基礎(chǔ)。響應(yīng)雄激素刺激而提高的IGF-I受體表達和AR與IGF-I受體對腫瘤生長的協(xié)同作用的潛力的聯(lián)合作用，使IGF-I受體抑制因此在患有雄激素依賴性前列腺癌以及患有抵抗去勢(castration-resistant)的疾病的患者中成為有吸引力的臨床策略。臨床上，將替代(或協(xié)同)途徑靶向常規(guī)雄激素信號傳導(dǎo)提供了幾個向患者提供臨床益處的可能性。第一個是通過減弱腫瘤細胞中雄激素信號傳導(dǎo)而不使用雄激素剝奪療法，這可延遲或減少雄激素剝奪的持續(xù)時間以及其伴隨的骨質(zhì)疏松毒性、增加的腦血管意外和心肌梗塞風(fēng)險、潮熱以及性欲的喪失。第二是在雄激素剝奪環(huán)境中靶向IGF受體可能通過以下方式改善結(jié)果延長該腫瘤對于雄激素剝奪療法的敏感性、增加腫瘤部分(tumorcompartment)中響應(yīng)療法而經(jīng)歷凋亡的細胞比例、或減弱牽涉抵抗去勢療法發(fā)生的信號之一。最后，這些療法可作為第二療法(secondarytherapy))與輔助(secondary)雄激素剝奪療法(諸如腎上腺雄激素抑制劑)聯(lián)合使用、或者作為單一療法使用。業(yè)已進行了在患有雄激素依賴性和雄激素非依賴性前列腺癌的患者中NDGA的初步臨床評價，已證明其合理的安全性和臨床效果的初步跡象。Ryan等人0008)。值得注意的是，正如可根據(jù)本系列研究預(yù)測的那樣，觀察到在具有非去勢的睪酮水平以及上升的PSA作為他們唯一的疾病表現(xiàn)的患者中，發(fā)生PSA上升速率的適度減弱作用以及PSA的適度減低。參考文獻(I)NietoM,FinnS,LodaΜ,HahnWC.Prostatecancer:Re_focusingonandrogenreceptorsignaling(前列腺癌重新聚焦在雄激素受體信號傳導(dǎo)).htJBiochemCellBiol2007；39(9):1562-8.(2)ScherHI,SawyersCL.Biologyofprogressive,castration-resistantprostatecancer-directedtherapiestargetingtheandrogen-receptorsignalingaxis(進行性、抵抗去勢的前列腺癌的生物學(xué)靶向雄激素受體信號傳導(dǎo)軸的定向療法).JClinOncol2005November10；23(32):8253-61.(3)BasergaR.Theinsulin-likegrowthfactorIreceptor:akeytotumorgrowth(胰島素樣生長因子-I受體腫瘤生長的關(guān)鍵)？CancerRes1995January15;55(2):249-52.(4)BurfeindP,ChernickyCL,RininslandF,IlanJ.AntisenseRNAtothetypeIinsulin-likegrowthfactorreceptorsuppressestumorgrowthandpreventsinvasionbyratprostatecancercellsinvivoI月夷·^；素#生白勺反義RNA在體內(nèi)抑制腫瘤生長和防止大鼠前列腺癌細胞的侵入NatlAcadSciUSA1996；Vol93，Iss14:7263-8.(5)NickersonΤ,ChangF,LorimerD,SmeekensSP,SawyersCL,PollakΜ.InvivoprogressionofLAPC-9andLNCaPprostatecancermodelstoandrogenind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