專利名稱：依普羅沙坦組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過以足夠治療下述疾病的劑量(推薦的有效每日劑量)，將依普羅 沙坦(印rosartan)化合物施用給需要其的受試者，來治療通過阻斷血管緊張素II (AII)受 體來調(diào)節(jié)的疾病，特別是高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭及其組合的方法。本發(fā)明還涉及 提供藥物產(chǎn)品，其與具有甲磺酸依普羅沙坦(印rosartan mesylate)作為活性物質(zhì)的參考 藥物產(chǎn)品是生物等效的。本發(fā)明還涉及用于施用依普羅沙坦的藥物劑量單位以及包括依普 羅沙坦的藥物制劑。
背景技術(shù)：
依普羅沙坦為(Ε)-α-[2_正丁基-l-[(4-羧基苯基)甲基]-IH-咪唑_5_基] 亞甲基-2-噻吩丙酸。依普羅沙坦為1993年2月9日公布的美國專利No. 5，185，351 (351 專利)的主題。還參見具有類似公開內(nèi)容的EP 0 955 2940 EP 0 955 294公開了依普羅 沙坦的合成和作為AII受體拮抗劑的一般用途，并且公開了相關(guān)化合物。包括依普羅沙坦 酸(印rosartan acid)的合成實例。在此公開內(nèi)容中給出的優(yōu)選是甲基磺酸鹽(甲磺酸依 普羅沙坦)。關(guān)于上述治療方法的現(xiàn)有技術(shù)為存在的依普羅沙坦的商業(yè)形式，即甲磺酸依普羅 沙坦。然而，甲磺酸依普羅沙坦的可變的且平均絕對生物利用度為約13%。結(jié)果，可能需 要高劑量以有效的治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭。以依普羅沙坦計，有效每日劑量 范圍從400至800mg。甲磺酸依普羅沙坦的推薦的有效每日劑量為600mg，以依普羅沙坦計。在某些情況 下，規(guī)定其中施用每日300mg的起始劑量的起始方案(starting regimen) 0推薦的有效每 日劑量可以通過施用上述甲磺酸依普羅沙坦600mg片劑每日一次，或通過施用甲磺酸依普 羅沙坦300mg片劑每日兩次來實現(xiàn)。推薦的有效每日劑量還可以參考其達(dá)到的依普羅沙坦的血漿濃度來表征。例如， 以推薦的有效每日劑量將依普羅沙坦化合物施用給人類受試者后，受試者表現(xiàn)出以下的至 少一種(a)依普羅沙坦的平均血漿Cmax為2200至3600ng/ml之間；或(b)依普羅沙坦的平均血漿AUC。_t為8000至IlOOOhr · ng/ml之間。作為進(jìn)一步的背景技術(shù)，以下文獻(xiàn)引用依普羅沙坦。美國專利No. 5，656，650涉及藥物組合物，其除了 AII受體拮抗劑之外，還包括第 二試劑，所述第二試劑為利尿劑、鈣通道阻斷劑、β -腎上腺素受體阻斷劑、腎素抑制劑或血 管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。關(guān)于依普羅沙坦，該文件例舉了 IOOmg依普羅沙坦酸的口服劑型。 指出AII受體拮抗劑的每日總劑量廣泛地從約5mg至約lOOOmg。該文件未暗示上述推薦的 有效每日劑量的任何改變。WO 99/25321涉及高片重的甲磺酸依普羅沙坦劑量單位。其提出以無水依普羅沙坦酸計的高藥物負(fù)載的片劑。該文件提到上述典型的有效劑量，即600mg(以依普羅沙坦 計)。該文件提到600mg劑量單位，但未指出上述推薦的有效每日劑量的任何改變。明顯 地該參考文獻(xiàn)在提供所需的600mg劑量單位方面上未完全成功。雖然給出50mg至Ig的寬 的劑量范圍，優(yōu)選的劑量單位包含約200至約400mg的依普羅沙坦酸。指出這些服用每日 1-4次，優(yōu)選每日1-2次。這分別與上述現(xiàn)有技術(shù)的300和600mg劑量相當(dāng)。FR 2 886 150涉及施用溶解度隨著胃pH改變而強烈改變的活性物質(zhì)，其中給出 依普羅沙坦作為實例。其提到在以下意義上被看作問題在同一患者內(nèi)的這些藥物，可能 導(dǎo)致血漿濃度依賴于例如服藥時刻，以及患者是否患有胃反饋或是否空腹(fed or empty stomach)而改變。該參考文獻(xiàn)提出通過提供具有包衣的活性物質(zhì)，或通過將其與基質(zhì) (matrix)組合來解決此問題，所述包衣或基質(zhì)允許活性物質(zhì)的控制釋放。作為實例，給出依 普羅沙坦的300mg劑量單位。該參考文獻(xiàn)未指出推薦的有效每日劑量的任何改變，即考慮 到本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)劑量，該示例性的劑量單位正常地將每日施用兩次，以達(dá)到600mg依普羅 沙坦的標(biāo)準(zhǔn)有效劑量。FR 2 882 260涉及AII受體拮抗劑的每日多次施用，這是由于它們低的半衰期 值。作為解決方案，其提出提供多微粒劑型(multi-microparticulate dosage forms)，以 延長這些化合物的釋放。對于依普羅沙坦，給出400mg微粒劑量單位的實例，其指出延長釋 放的持續(xù)時間6小時。該文檔既未指出所需的每日劑量，也未指出推薦的有效每日劑量的 任何改變。關(guān)于后兩篇參考文獻(xiàn)，注意在本發(fā)明中特別期望提供依普羅沙坦的直接速釋制 劑?！八籴屩苿笔侵高@樣的任何制劑，以致于在依普羅沙坦離開胃的時候，其在溶液 中，或其以細(xì)顆粒的懸浮液的形式，即依普羅沙坦能夠易于被吸收的形式。更具體地，術(shù)語 “速釋”是指在90分鐘內(nèi)，優(yōu)選在在60分鐘內(nèi)，至少75%，優(yōu)選至少90%的藥物以溶解的形 式從劑型中釋放。更具體地，術(shù)語“速釋”是指在45分鐘內(nèi)，釋放至少75%。優(yōu)選的速釋制 劑在30分鐘內(nèi)，更有選在在15分鐘內(nèi)釋放至少90%的藥物，最優(yōu)選在15分鐘內(nèi)釋放至少 95%的藥物。提到的釋放率是指按照美國藥典(USP)如實施例8所述測定的那些。上述參考文獻(xiàn)都沒有提出期望提供這樣的依普羅沙坦劑量單位，其基于依普羅沙 坦藥物物質(zhì)比現(xiàn)有技術(shù)中的標(biāo)準(zhǔn)，即甲磺酸依普羅沙坦具有更好的生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
期望提供具有比現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)，甲磺酸依普羅沙坦更好的生物利用度的依普羅沙坦化 合物。其允許基于更低的藥物的量實現(xiàn)推薦的有效每日劑量，或換句話說，提供具有更低藥 物的量的生物等效的片劑。這通常認(rèn)為對患者有益。令人驚奇地是，發(fā)現(xiàn)依普羅沙坦酸為此類生物利用度更好的依普羅沙坦化合物。這樣，一方面，本發(fā)明為按照上述，即在推薦的有效每日劑量內(nèi)使用依普羅沙坦的 治療，其中所述依普羅沙坦化合物為有效劑量的依普羅沙坦酸。另一方面，本發(fā)明涉及410-490mg，優(yōu)選440_460mg，特別是約450mg的依普羅沙坦 酸的劑量單位。另一方面，本發(fā)明提供這樣的依普羅沙坦酸劑量單位，以用于如上所述的治 療，其中所述治療包括每日一次施用所述劑量單位。同樣地，還在一方面，本發(fā)明提供提供藥物制劑，其包括依普羅沙坦酸和至少一種選自α乳糖一水合物和多元醇例如甘露醇的 賦形劑。在另一方面，本發(fā)明為使用依普羅沙坦酸，以旨在提供與包括甲磺酸依普羅沙坦 作為活性物質(zhì)的參考藥物產(chǎn)品是生物等效的藥物產(chǎn)品，其中以依普羅沙坦酸計依普羅沙坦 酸的生物等效劑量低于甲磺酸依普羅沙坦的參考劑量。本發(fā)明還涉及與目前市售的甲磺酸依普羅沙坦制劑相比，具有改進(jìn)的生物利用度 的依普羅沙坦的制劑，用于制造這些制劑的工藝以及使用本發(fā)明的依普羅沙坦制劑在治療 哺乳動物，特別是人類中的特定疾病狀況的方法。


圖1描述了依普羅沙坦酸α多晶型的XRPD圖。圖2描述了依普羅沙坦酸β多晶型的XRPD圖。圖3為表示對于在實施例8中討論的所有治療的依普羅沙坦的幾何平均血漿濃 度-時間圖(0-10小時的圖)。
具體實施例方式1.在治療AII受體調(diào)節(jié)的疾病中的有效劑量依普羅沙坦用于治療通過阻斷血管緊張素II (AII)受體來調(diào)節(jié)的疾病。本發(fā)明特 別適合選自高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭及其組合的疾病。本發(fā)明涉及的治療方法，為通過以推薦的有效每日劑量內(nèi)的依普羅沙坦化合物的 劑量，即與批準(zhǔn)用于治療上述疾病的劑量相當(dāng)?shù)囊榔樟_沙坦的施用水平，施用給需要其的 受試者。如上所述，甲磺酸依普羅沙坦的推薦的有效每日劑量為600mg(以依普羅沙坦 計)。推薦的有效每日劑量用于將與當(dāng)以600mg的劑量施用晶體甲磺酸依普羅沙坦時 引入的濃度相應(yīng)的依普羅沙坦?jié)舛?，引入受試者血漿。更具體地說，推薦的有效每日劑量為將其施用給人類受試者后，受試者顯示以下 至少之一的依普羅沙坦化合物的劑量依普羅沙坦的平均血漿Cmax為2200至3600ng/ml之間；依普羅沙坦的平均血漿AUC。_t為8000至IlOOOhr · ng/ml之間?！癆UC”指在血漿濃度時間曲線下的面積。根據(jù)本發(fā)明，依普羅沙坦酸以410至490mg的有效每日劑量施用。優(yōu)選地，依普羅 沙坦酸以420至480mg的每日劑量施用。更優(yōu)選地，所述每日劑量范圍從430至470mg，更 優(yōu)選440-460mg。最優(yōu)選依普羅沙坦以450mg的每日劑量提供。本發(fā)明還涉及包括任何上述范圍內(nèi)的每日單劑量的依普羅沙坦酸，最優(yōu)選包括 450mg依普羅沙坦酸的劑量單位。當(dāng)通過單獨施用上述范圍內(nèi)的依普羅沙坦酸劑量單位，與單獨的甲磺酸依普羅沙 坦600mg劑量單位相比，會更完全地欣賞本發(fā)明的優(yōu)點時，將理解可以通過多次施用依普 羅沙坦酸的較低劑量，來施用如上所述的依普羅沙坦酸的每日劑量。當(dāng)這樣多次施用時，考慮依普羅沙坦酸的每日總劑量將為410-490mg，優(yōu)選420_480mg，更優(yōu)選430_470mg，還更優(yōu) 選440-460mg，并且最優(yōu)選450mg。如果依普羅沙坦酸一天中以多次劑量施用，優(yōu)選以兩次每日劑量的半劑量。半劑 量可以通過在具有每日劑量的片劑上的合適的刻痕來提供，或其可以通過單獨的包括合適 半劑量強度(half dosage strength)的劑量單位來提供。如果需要，此類半強度劑量單位 還可以同時施用以具有每日單劑量的效果。為其目的本發(fā)明提供可以認(rèn)為是與使用甲磺酸依普羅沙坦的治療類似的治療。關(guān) 于“類似”是指該治療以認(rèn)為與甲磺酸依普羅沙坦的合適劑量水平生物等效的劑量水平使 用依普羅沙坦化合物。令人驚奇地是，發(fā)現(xiàn)如果依普羅沙坦化合物為依普羅沙坦酸，與χ mg甲磺酸依普 羅沙坦的劑量水平(X以依普羅沙坦酸計，并且在400至SOOmg之間)生物等效的依普羅沙 坦酸的劑量水平，低于χ mg。雖然本發(fā)明涉及其中施用推薦的有效每日劑量的依普羅沙坦的治療方法，在可以 使用其它劑量的市售藥物甲磺酸依普羅沙坦的情況下，本發(fā)明允許使用成比例的較低量的 依普羅沙坦酸。通常，用本發(fā)明達(dá)到的劑量水平(以依普羅沙坦酸計)為甲磺酸依普羅沙 坦的有效劑量(以依普羅沙坦酸計)的70%至80%，特別是75%。這樣，例如，在如上所 述甲磺酸依普羅沙坦的起始治療劑量為300mg的情況下，本發(fā)明允許施用依普羅沙坦酸 210-M0mg，優(yōu)選225mg。類似的轉(zhuǎn)換將支持甲磺酸依普羅沙坦的其它劑量。在本發(fā)明治療中依普羅沙坦強度的實質(zhì)降低，在本領(lǐng)域是無法預(yù)見的。其中，找到 甲磺酸依普羅沙坦的生物利用度更好的、生物等效的替代物的問題未解決。關(guān)于依普羅沙 坦酸和鹽的參考文獻(xiàn)包括從20世紀(jì)90年代初的各種專利文獻(xiàn)，其中包括例如依普羅沙坦 酸 75mg 或 IOOmg 的制劑實例EP 0 955 294, WO 92/10189，US 5，418，250，US 5，185, 351, WO 199/10097，US 5, 656, 650, WO 92/10181，US 6, 034, 114, WO 92/10182，US 6,028,091， EP 561 977,US 6,025, 380,EP 561 876。這些實例未涉及以上述有效劑量使用依普羅沙坦 的治療方法。雖然上述參考文獻(xiàn)未教導(dǎo)本發(fā)明，其中公開的依普羅沙坦酸的制劑實際上可以用 于本發(fā)明，條件是它們以上述合適的與甲磺酸依普羅沙坦的劑量水平相比較低的劑量水平 施用。關(guān)于上述依普羅沙坦酸的劑量范圍，其令人驚奇地用于以推薦的有效每日劑量之 內(nèi)的水平施用依普羅沙坦，本發(fā)明還包括可以如上所述使用的藥物制劑本身。這樣，在另一 方面，本發(fā)明為包括410-490mg、優(yōu)選420_480mg、更優(yōu)選430_470mg、更優(yōu)選440_460mg、最 優(yōu)選450mg依普羅沙坦酸的藥物制劑。2.用于治療AII受體調(diào)節(jié)的疾病的依普羅沙坦藥物產(chǎn)品在某種程度上本發(fā)明在于人體的治療方法，還可以將其看作涉及用于此類治療方 法的依普羅沙坦藥物產(chǎn)品。這樣，本發(fā)明還涉及依普羅沙坦藥物產(chǎn)品，其通過以達(dá)到推薦的有效每日劑量的 施用水平，施用有效劑量的普羅沙坦化合物給需要其的受試者，用于通過阻斷血管緊張素 II(AII)受體來調(diào)節(jié)的疾病，特別是高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭及其組合的治療方法， 其中所述藥物產(chǎn)品中的依普羅沙坦化合物為依普羅沙坦酸。
關(guān)于依普羅沙坦酸的有效劑量，也可適用在上述(1.)中給出的考慮或觀點。3.提供生物等效的依普羅沙坦藥物產(chǎn)品。根據(jù)本發(fā)明，可以意想不到地提供藥物產(chǎn)品，其與現(xiàn)有的甲磺酸依普羅沙坦藥物 產(chǎn)品是生物等效的，但是基于依普羅沙坦的更低劑量強度。本發(fā)明還涉及依普羅沙坦酸在旨在提供藥物產(chǎn)品上的用途，所述藥物產(chǎn)品與包括 晶體甲磺酸依普羅沙坦作為活性物質(zhì)的參考藥物產(chǎn)品是生物等效的，其中依普羅沙坦酸的 生物等效劑量低于甲磺酸依普羅沙坦的參考劑量，以依普羅沙坦酸計。類似地，本發(fā)明涉及通過基于合適的生物等效研究，提供依普羅沙坦藥物化合物， 并且將其在負(fù)責(zé)授予藥物上市許可的地區(qū)或國家當(dāng)局(例如US FDA(美國食品藥物管理 局))注冊，來提供依普羅沙坦藥物化合物的方法，所述依普羅沙坦藥物化合物與包括甲磺 酸依普羅沙坦的參考藥物產(chǎn)品是生物等效的，其中依普羅沙坦藥物化合物為依普羅沙坦 酸。此處同樣，依普羅沙坦酸的生物等效劑量低于甲磺酸依普羅沙坦的參考劑量，以依普羅 沙坦酸計。生物等效的概念在本領(lǐng)域是已知的。在本發(fā)明的框架內(nèi)，表達(dá)“生物等效”是指在適當(dāng)設(shè)計的研究中在類似的條件下， 施用新制劑和600mg甲磺酸制劑后，血漿中依普羅沙坦變得有效的速率和程度上沒有顯著 差異。在本發(fā)明框架中上述沒有“顯著差異”是指AUC比值的90%置信區(qū)間和Cmax比值的 90%置信區(qū)間位于80-125%的接受區(qū)間(acceptance interval)內(nèi)，優(yōu)選在90-111 %的接 受區(qū)間，最優(yōu)選在95-105%的接受區(qū)間。生物等效研究的合適設(shè)計對本領(lǐng)域技術(shù)人員是已 知的。該生物等效的概念用于通過允許藥物制造商(通常稱為“普通藥物制造商 (generic drug manufacturer) ”)在有限實驗的基礎(chǔ)上注冊參考藥物的副本，在所述實驗 中僅顯示該副本與參考藥物是生物等效的(推論為定義的生物等效藥物將具有類似的效 力和安全性)，來避免人類臨床試驗的過度重復(fù)。在提供與甲磺酸依普羅沙坦生物等效的藥物方面，本發(fā)明的結(jié)果為，依普羅沙坦 酸的有效每日劑量將低于以甲磺酸依普羅沙坦(參考藥物)呈現(xiàn)的推薦的有效每日劑量， 以依普羅沙坦酸計。不希望被理論束縛，本發(fā)明人認(rèn)為進(jìn)一步的優(yōu)點歸因于依普羅沙坦酸的相對高的 生物利用度，即藥代動力學(xué)參數(shù)的較低可變性(variability)。這樣，選擇依普羅沙坦酸作 為活性成分將導(dǎo)致更可能提供就小劑量或制劑的改變而言具有較低的敏感性的生物等效4.依普羅沙坦酸從US 5，185,351 中已知(Ε)-α-[2-正丁基-l-[(4-羧基苯基)甲基]-IH-咪 唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸(還被稱為依普羅沙坦酸)以晶體的形式存在。應(yīng)該參考 US 5，185，351的全文，將其全文引入以作參考。依普羅沙坦酸為包含兩種酸性(烯丙基羧 酸(allylic carboxylic acid)禾口苯基羧酸(phenylic carboxylic acid))禾口一禾中堿性 (咪唑)官能團的兩性分子。在較低Ρ Κ2以下)，咪唑氮原子將質(zhì)子化(ii型)。隨著pH 增加，烯丙基羧基將去質(zhì)子化(iii型)。烯丙基羧基的估計的PKa為2. 9。隨著pH進(jìn)一步 增加，苯基羧基將去質(zhì)子化(iv型)，然后質(zhì)子化的咪唑基去質(zhì)子化(ν型)。苯基羧基的估 計的PKa為5. 9，咪唑基的為6. 8。
根據(jù)本發(fā)明，依普羅沙坦酸不限制到任何特定的形式，例如晶體或無定形。優(yōu)選 地，依普羅沙坦酸為晶體。晶體依普羅沙坦酸以兩種不同的多晶型存在，被進(jìn)一步稱為α (alpha)和 β (beta)型。依普羅沙坦酸的α (alpha)多晶型具有高達(dá)200°C的最高熱力學(xué)穩(wěn)定性。雖 然本發(fā)明通過使用依普羅沙坦酸的α (alpha)型來描述，但本發(fā)明可以通過使用依普羅沙 坦酸的β (beta)型來以同樣的方式使用。依普羅沙坦酸的α多晶型通過使化合物從酸介質(zhì)(例如從乙酸或甲酸)中結(jié)晶 或通過在加晶種時使化合物從乙醇/水中結(jié)晶來制備。該多晶型還描述于W099/25321和 US 5，185，351，雖然這些出版物未提到制備的方式。依普羅沙坦酸的β多晶型通過無需加 晶種使化合物從乙醇/水中結(jié)晶來制備。依普羅沙坦酸β多晶型的無水形式在DSC曲線上顯示表現(xiàn)為起始值
的熔融范圍。依普羅沙坦酸α多晶型的無水形式顯示單一的熱事件，在約沈91下熔融吸 熱。對于兩種化合物，在其TGA(熱重分析)中在熔融之前未觀察到顯著的重量損失，暗示 這些化合物不包含顯著量的表面吸附水和/或殘留溶劑。依普羅沙坦酸α多晶型的粉末 X射線衍射(XRD)圖示于圖1。依普羅沙坦酸β多晶型的粉末X射線衍射(XRD)圖示于圖 2。5.制劑本發(fā)明提供包括依普羅沙坦酸的制劑，其包含這樣的活性成分的量比包含甲磺 酸依普羅沙坦的對比制劑顯著更低，同時維持該活性組分的相同生物利用度。更具體地，本 發(fā)明提供低劑量的依普羅沙坦制劑，其包括的依普羅沙坦酸的量為在包括甲磺酸依普羅沙 坦的對比制劑中存在的計算量的依普羅沙坦酸的68. 3%至81.7%、特別是70%至80%、更 特別是75%。這意味著例如，包括大于420mg小于或等于480mg的晶體依普羅沙坦酸(優(yōu) 選約450mg)的依普羅沙坦制劑，與包括甲磺酸依普羅沙坦形式的600mg依普羅沙坦酸的對 比制劑是生物等效的。該發(fā)現(xiàn)在本領(lǐng)域是令人驚奇和未知的。這還意味著包括大于210mg 小于或等于MOmg的晶體依普羅沙坦酸(優(yōu)選約225mg)的依普羅沙坦制劑，與包括甲磺酸 依普羅沙坦形式的300mg依普羅沙坦酸的對比制劑是生物等效的。本發(fā)明框架中的對比制劑是指除了活性組分的量之外，具有相同釋放特性的制 劑，即如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，活性化合物從藥物制劑的釋放速率和量可受制劑的賦形劑 (即非活性成分)的組成影響。在本發(fā)明另一方面，提供藥物組合物，其中在施用包括這樣的依普羅沙坦酸的量 的制劑后，所述依普羅沙坦酸的量為在包括甲磺酸依普羅沙坦的對比制劑中存在的依普羅 沙坦酸的計算量的68. 3%至81. 7%、特別是70%至80%、更特別是75%，并且在施用兩種 制劑給人類受試者后，受試者表現(xiàn)出以下至少之一依普羅沙坦酸制劑與對比甲磺酸依普羅沙坦制劑相比，平均血漿Cmax比值為 0. 8-1. 25。依普羅沙坦酸制劑與對比甲磺酸依普羅沙坦制劑相比，平均血漿AUC。_t比值為 0. 8-1. 25。指示的血漿Cmax和血漿AUCVt比值優(yōu)選為0. 9-1. 11，更優(yōu)選0. 95-1. 05。在本發(fā)明 的進(jìn)一步實施方式中，依普羅沙坦酸的量為在包括甲磺酸依普羅沙坦的對比制劑中存在的依普羅沙坦酸的計算量的68. 3%至81. 7%，同時維持上述血漿Cmax比值和/或血漿AUC。_t 比值。在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方式中，依普羅沙坦酸的量為在包括甲磺酸依普羅沙坦的對 比制劑中存在的依普羅沙坦酸的計算量的70%至80%，同時維持上述血漿Cmax比值和/或 血漿AUC。_t比值。在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方式中，依普羅沙坦酸的量為在包括甲磺酸依普 羅沙坦的對比制劑中存在的依普羅沙坦酸的計算量的75%，同時維持上述血漿Cmax比值和 /或血漿AUC。_t比值。這意味著與包含300mg甲磺酸依普羅沙坦的制劑相比為225mg依普 羅沙坦酸，與包含600mg甲磺酸依普羅沙坦的制劑相比為450mg依普羅沙坦酸。在進(jìn)一步的實施方式中，提供包括410-490mg、優(yōu)選420_480mg、更優(yōu)選 440-460mg、最優(yōu)選約450mg依普羅沙坦酸和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑， 其中，在施用組合物給人類受試者后，所述受試者表現(xiàn)出以下至少之一依普羅沙坦的平均血漿Cmax為至少約2200ng/ml ；或依普羅沙坦的平均血漿AUC0_t為至少約8000hr · ng/ml。本發(fā)明的另一方面提供根據(jù)本發(fā)明的依普羅沙坦酸的口服固體劑型，以用于治療 其中表現(xiàn)出血管緊張素II受體的阻斷的疾病，例如治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭。包含依普羅沙坦酸的制劑在水中以及在胃腸液中顯示比包含甲磺酸依普羅沙坦 的對比制劑顯著更高的溶解度和更快的溶出。依普羅沙坦酸(以α多晶型施用)制劑(所 述制劑在組分和助劑物質(zhì)的量上是相當(dāng)?shù)?，當(dāng)與商業(yè)甲磺酸依普羅沙坦制劑比較時，在狗 中的相對生物利用度高出61 %，平均AUU Cmax值分別增加11 %和23%。因此，需要 較低強度的片劑以有效的治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭，導(dǎo)致商品的較低成本以 及進(jìn)而顯著提高的患者依從性。因此本發(fā)明涉及包含410-490mg、優(yōu)選420_480mg、更優(yōu)選430_470mg、更優(yōu)選 440-460mg、最優(yōu)選約450mg依普羅沙坦酸的低劑量依普羅沙坦制劑，其與包含735mg晶體 甲磺酸依普羅沙坦的相同制劑是生物等效的。在上述制劑中的依普羅沙坦酸優(yōu)選以晶體形 式，在制劑中的依普羅沙坦的量優(yōu)選高于30% w/w并且低于70%未此外，該制劑不包含 超過5% w/w的精氨酸，優(yōu)選根本不含精氨酸。在與上述600mg依普羅沙坦制劑(735mg甲 磺酸依普羅沙坦)的生物等效性上，在特別優(yōu)選的實施方式中，用于本發(fā)明的每日劑量，優(yōu) 選包括在每日單劑量單位中，為420mg至450mg的依普羅沙坦酸量。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含(E)-α-[2-正丁基-1-[ (4-羧基苯基)甲基]_1Η_咪 唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸的穩(wěn)定片劑，可以通過本領(lǐng)域已知的制藥方法，例如濕法制 粒，直接壓片、噴霧干燥、預(yù)壓法(slugging)等來生產(chǎn)。在進(jìn)一步更具體的實施方式中，本發(fā)明制劑包括(E) - α - [2-正丁基[ (4_羧基 苯基)甲基]-IH-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸和堿性系統(tǒng)以及任選的一種或多種藥 學(xué)上可接受的賦形劑，所述堿性系統(tǒng)的量高于組合物的20% w/w，優(yōu)選包括比例為1 20 至20 1的至少兩種堿性化合物的混合物。在進(jìn)一步優(yōu)選的實施方式中，堿性系統(tǒng)包括碳酸氫鈉和碳酸鈉的混合物，例如由 SPI Pharma 推向市場的 Buffered Soda (41. 5% -44. 5% w/w 碳酸鈉和 58. 5% -55. 5%碳 酸氫鈉的混合物)和Effer-SodaTM-12 (83-90% w/w碳酸氫鈉和10-17% w/w碳酸鈉的混合 物)。EfTer-S0daTM-12為高度穩(wěn)定的表面改性的碳酸氫鈉粉末。其通過將碳酸氫鈉顆粒的表面轉(zhuǎn)化成碳酸鈉來生產(chǎn)。EfTer-S0daTM-12主要地包含83-90% w/w碳酸氫鈉和10-17% w/V碳酸鈉。碳酸鈉的外層吸收水分(從大氣或組合物中)并形成倍半碳酸鈉，其在高達(dá) 70°C溫度下都穩(wěn)定。通過熱穩(wěn)定的倍半碳酸鈉提供的該保護(hù)機制防止在周圍溫度和升高溫 度的貯存條件下的早期的泡騰反應(yīng)(effervescent reaction)。令人驚奇地是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在制劑中單獨或以混合物的形式使用堿性化合物，例如 Effer-S0daTM-12，如在狗體內(nèi)研究期間所證明的那樣，依普羅沙坦酸的生物利用度與現(xiàn)有 的商業(yè)制劑相比更明顯地增加。與商業(yè)甲磺酸依普羅沙坦制劑相比，包含Effer-S0daTM-12 的依普羅沙坦酸(以α多晶型施用)制劑在狗中的平均相對生物利用度(在6只狗中測 得)高出107%，平均AUCc^jn Cmax值分別增加31%和30%。因此，需要較低強度的片劑 以有效的治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭，導(dǎo)致商品的較低成本以及進(jìn)而顯著提高 的患者依從性。在另一實施方式中，為了易于提供與甲磺酸依普羅沙坦特別是以推薦的有效每日 劑量的生物等效的依普羅沙坦酸劑量單位，選擇制劑以提供與參考甲磺酸依普羅沙坦制劑 類似形狀的血漿濃度時間曲線。為此，依普羅沙坦酸優(yōu)選與作為賦形劑的乳糖，更優(yōu)選乳糖 一水合物200Μ來配制。該優(yōu)選的乳糖等級(grade)例如作為Wiarmatose 200M市售。其 它合適的賦形劑包括其它等級的α乳糖一水合物、右旋糖、果糖、蔗糖、纖維素和多元醇。 多元醇，優(yōu)選噴霧干燥的多元醇，包括甘露醇、山梨醇和木糖醇。與此相關(guān)，本發(fā)明還涉及藥物制劑，其包括上述有效每日劑量的依普羅沙坦和至 少一種選自α乳糖一水合物和多元醇，更優(yōu)選乳糖一水合物200Μ的賦形劑。優(yōu)選的制劑 進(jìn)一步包括交聚維酮(交聯(lián)N-乙烯基-2-吡咯烷酮)作為崩解劑。更優(yōu)選的制劑包括乳 糖一水合物200Μ和作為粘合劑的微晶纖維素(更優(yōu)選硅化的微晶纖維素)、淀粉和交聚維 酮的顆粒。還優(yōu)選存在交聚維酮以及硬脂酸鎂(潤滑劑)作為顆粒外(extragranular)組 分。最優(yōu)選的劑量單位包括450mg依普羅沙坦酸，71.25mg α乳糖一水合物200M (特 別是Pharmatose 200Μ)，60. Omg硅化的微晶纖維素(特別是Prosolv SMCC90)、9· 040mg 淀粉和7. 5mg交聚維酮(特別是Polyplasdone XL10)。優(yōu)選地，顆粒外組分為7. 5mg交 聚維酮(將劑量單位中的總的交聚維酮以15mg引入)和7. 5mg的硬脂酸鎂。本發(fā)明可以包括利尿化合物作為另外的活性成分，例如雙氫克尿噻或呋喃苯胺 酸，利尿化合物優(yōu)選為雙氫克尿噻。在劑量單位中存在的利尿劑的量為約Img至約500mg、 優(yōu)選10至200mg。雙氫克尿噻最優(yōu)選的劑量為12. 5mg。自然，這些劑量范圍必要時可以基 于單位基礎(chǔ)調(diào)整，來允許分割每日劑量，并且如上所述，劑量可以依賴于疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重 性、患者重量、特定的飲食和其它因素來改變。6.釋放根據(jù)本發(fā)明的制劑可以作為速釋或調(diào)釋(緩釋或靶釋)口服固體劑型(膠囊或片 劑)來生產(chǎn)。如本文所用，緩釋是指達(dá)到緩慢釋放藥物持續(xù)一段時間的任何制劑。緩釋系 統(tǒng)的實例為基質(zhì)配方(matrix formulation) 0靶釋是指具有腸包衣或緩釋包衣的任何制 劑，其中通過屏障包衣實現(xiàn)定時釋放。如本文所用，顆粒是指包含與藥學(xué)上可接受的載體或 賦形劑混合的藥物物質(zhì)的固體。如上所述，本發(fā)明特別涉及速釋型劑型。這是指在90分鐘內(nèi)，優(yōu)選在60分鐘內(nèi)從劑型中以溶解的形式釋放至少75 %，優(yōu)選至少90 %的藥物。優(yōu)選的速釋劑型，在30分鐘內(nèi)， 更優(yōu)選在15分鐘內(nèi)釋放至少90%的藥物，最優(yōu)選在15分鐘內(nèi)釋放至少95%的藥物。所指 的釋放速率為根據(jù)美國藥典(USP)測定的那些。在特別優(yōu)選的實施方式中，在本發(fā)明所有方面，所用的依普羅沙坦制劑為顯示以 下釋放特性的那些在5分鐘內(nèi)36%、在15分鐘內(nèi)95%以及在30分鐘內(nèi)100%。釋放根據(jù)USP測定。具體地，其是指以下溶出測試使用USP Dissolution Apparatus II，用0.2M pH 7. 5的磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，介質(zhì)體積1000ml，溫度 37+0. 5°C，攪拌速度50rpm，以IOml的樣品體積取樣，在QS Flow cell中測定，光程(path length) 1mm，波長235nm。0. 2M磷酸鹽緩沖液通過以下制備將302. 6g 二水磷酸氫二鈉和 40. 8g磷酸二氫鉀溶于IOL純水。通過添加5M氫氧化鈉或85%磷酸將pH調(diào)整到7. 50+0. 05。7.制備依普羅沙坦酸可以根據(jù)上述‘351專利制備。優(yōu)選通過重結(jié)晶純化。依普羅沙坦酸的藥物制劑通?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備。優(yōu)選地，制劑可 以以包括以下步驟的濕法制粒來制造將活性成分和賦形劑干混合，加水，例如在流化床制 粒機中執(zhí)行一步或多步制粒步驟，并且將所得的顆粒加工成劑型，例如填充到膠囊，或壓制 成片。載體或賦形劑可以包括例如稀釋劑，粘合劑和崩解劑。此外，特別在壓片前，可以添 加潤滑劑例如硬脂酸鎂。優(yōu)選的稀釋劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉，后者還可用作崩解劑。 常用于制藥工業(yè)的載體或賦形劑在文獻(xiàn)，例如Handbook of Pharmaceutical Excipients， A. Wade and P. J. Weller (Editors), American Pharmaceutical Association (1994)中很 好地描述。劑型可以為速釋的膠囊或片劑。制劑還可以加工成旨在調(diào)釋或靶釋的基質(zhì)類 (matrix-based)或膜包被的劑型(珠、球或片劑)。以所需要比例的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑例如稀釋劑、填充劑、粘合劑和崩 解劑的任意組合可以與噴霧干燥或流化床制粒的藥物物質(zhì)和本發(fā)明的速釋或調(diào)釋的劑型
一起使用。藥學(xué)上可接受的結(jié)晶抑制劑包括聚(乙烯基吡咯烷酮)和尿素。填充劑和稀釋 劑包括，但不限于以下乳糖(含水以及無水)、淀粉(未改性(玉米淀粉)或改性(例 如購自Colorcon的March 1500))、甘露醇、山梨醇、纖維素、無機硫酸鹽和磷酸鹽。崩解 劑包括，但不限于以下羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉(sodium carmellose)和交聯(lián)聚 乙烯基吡咯烷酮，粘合劑包括，但不限于以下明膠、玉米淀粉、改性淀粉(March 1551， 預(yù)膠化淀粉)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxy methyl cellulose)、海藻酸、阿拉伯膠和氨基酸例如甘氨酸、L-精氨酸等。適 于調(diào)釋應(yīng)用的賦形劑的實例包括，但不限于以下高分子量HPMCs JISEudragit的聚 甲基丙烯酸酯聚合物，聚環(huán)氧乙烷、Polyox (Union Carbide Corporation)、改性的乙 基纖維素、Surelease (Colorcon)、交聯(lián)的丙烯酸聚合物、Carbopol (BF Goodrich Speciality Chemicals)和蠟質(zhì)材料，例如山崳酸甘油酯(Compritol )，硬脂酸棕櫚酸甘 油酯(Precirol ⑧)，和 Gelucires [都購自 Gattefosse s. a.，F(xiàn)rance]以及巴西棕櫚 蠟。優(yōu)選地，在本發(fā)明噴霧干燥/制粒過程期間用作填充劑(bulking agent)的藥學(xué) 上可接受的賦形劑為乳糖、甘露醇、聚維酮(PVP)、蔗糖、羧甲基淀粉鈉和微晶纖維素，其以依普羅沙坦的穩(wěn)定的口服固體劑型通過與其它賦形劑以需要的比例共混來引入。更優(yōu)選， 在噴霧干燥/制粒過程期間用作填充劑的賦形劑為甘露醇/乳糖、微晶纖維素、蔗糖、羧甲 基淀粉鈉和聚維酮(PVP)。最優(yōu)選，在噴霧干燥/制粒過程期間用作填充劑的賦形劑為乳 糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(sodium carmellose).優(yōu)選地，用于制劑的填充劑以2-80%存在，基于重量基位的重量(on a weight for weight basis)計。最優(yōu)選，填充劑以低至5_50%存在，基于重量基位的重量計。用于制備根據(jù)本發(fā)明的固體劑型的工藝可以使用以下的組合來進(jìn)行共混機/攪 拌機、噴霧干燥機、流化床制粒機、粉碎機、篩分設(shè)備、粉末混合機、膠囊填充機或壓片機。任 選地，噴霧干燥材料可以使用旋轉(zhuǎn)制粒機(rotogranulator)來加工以生產(chǎn)球形顆粒，所述 顆?？杀痪酆衔锬ぐ灰再x予調(diào)釋性質(zhì)。噴霧干燥/流化床制粒的片劑可被任選的聚合物 膜包被以生產(chǎn)緩釋、遲釋或靶釋劑型。這樣，本發(fā)明提供藥物組合物，其包括(E)-α-[2-正丁基-1-[ (4-羧基苯基)甲 基]-IH-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸。藥物組合物適合口服施用。該組合物表現(xiàn)為 包含410至490mg(E)-a-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-IH-咪唑-5-基]亞甲 基-2-噻吩丙酸、優(yōu)選420-480mg、更優(yōu)選430_470mg、仍更優(yōu)選440_460mg、最優(yōu)選約450mg 的單位劑量藥物組合物。此組合物正常地服用每日一次。優(yōu)選的單位劑型包括片劑或膠囊。 本發(fā)明的組合物可以通過混合例如共混、填充和壓片的常規(guī)方法來配制。用于本發(fā)明的合 適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括稀釋劑、填充劑、粘合劑和崩解劑。優(yōu)選的，該組合物為上 述干燥混合制劑。(E)-a-[2-正丁基-l-[(4-羧基苯基)甲基]_1Η_咪唑_5_基]亞甲基_2_噻 吩丙酸可以與其它藥物活性化合物例如以物理結(jié)合或通過順序施用來共同施用。方便起 見，將本發(fā)明的化合物和其它活性化合物配制在藥物組合物中。這樣，本發(fā)明還涉及藥物 組合物，其包括(E)-a-[2-正丁基-1-[ (4-羧基苯基)甲基]-IH-咪唑-5-基]亞甲 基-2-噻吩丙酸、藥學(xué)上可接受的載體和第二藥物活性化合物，所述第二藥物活性化合物 選自利尿劑、鈣通道阻斷劑、β -腎上腺素受體阻斷劑、腎素抑制劑、血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶抑制 劑?？膳c(E)-a-[2-正丁基-1-[ (4-羧基苯基)甲基]-IH-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻 吩丙酸一起包括在藥物組合物中的化合物的實例為利尿劑，特別是噻嗪類利尿劑，例如雙 氫克尿噻，或袢利尿劑(loop diuretic)，例如呋喃苯胺酸、鈣通道阻斷劑，特別是二氫吡 啶(dihydropyridine)拮抗劑，例如硝苯地平(nifedipine)、β -腎上腺素受體阻斷劑，例 如普萘洛爾(propranolol)，腎素抑制劑，例如依那吉侖(enalkinen)，和血管緊縮素轉(zhuǎn)化 酶抑制劑，例如卡托普利(captopril)或依那普利(enalapril)。優(yōu)選地，藥物組合物包 含與6. 25-25mg雙氫克尿噻組合的200_400mg(E) - α-[2-正丁基_1_[ (4-羧基苯基)甲 基]-IH-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸。根據(jù)本發(fā)明，施用(E)-α-[2-正丁基-1-[ (4-羧基苯基)甲基]_1Η_咪唑_5_基] 亞甲基-2-噻吩丙酸時期望沒有不可接受的毒物學(xué)效應(yīng)。(Ε)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-IH-咪唑_5_基]亞甲基_2_噻 吩丙酸用于治療其中對血管緊張素II受體的阻斷將有益的疾病。優(yōu)選的，該化合物在治療 高血壓，充血性心力衰竭和腎衰竭中可單獨或與所述第二藥物活性化合物組合使用。此外， (E)-α-[2-正丁基-1-[ (4-羧基苯基)甲基]-IH-咪唑-5-基]亞甲基_2_噻吩丙酸在治療以下上有價值高血壓左室月巴厚消退(left ventricular hypertrophy regression) > 糖尿病性腎病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肌變性、出血性卒中、發(fā)炎的一級和二級預(yù)防、動脈粥 樣化發(fā)展的預(yù)防禾口動脈粥樣化的消退(prevention of atheroma progression and the regression of atheroma)、血管成形術(shù)或旁各手術(shù)(bypass surgery)后再|(zhì)夾窄的預(yù)防、 高感知功能、心絞痛、青光眼和CNS疾病，例如焦慮癥。以下實例為本發(fā)明的描述。這些實例不旨在限制如上文中定義和如本文以下權(quán)利 要求的本發(fā)明的范圍。實施例la.分析方法XRPD圖在衍射儀上使用單色CuK α射線(管壓40kV，管電流40mA)在室溫下測定。 頂光譜，以衰減全反射比(attenuated total reflectance)(硅晶體)用2CHT1的光譜分辨 率使用汞鎘碲復(fù)合檢測器來記錄在傅里葉變換紅外光譜儀。熔點在DSC設(shè)備上使用具有穿 孔的蓋的40 μ L鋁坩堝以熔融吸熱的開始溫度來確定。溫度程序使用流速為80mL mirT1 的N2氣氛以10K mirT1的升溫速度從25°C加熱至300°C。實施例lb.材料依普羅沙坦酸可以按照US 5，185，351中所述制備。包含相當(dāng)于600mg依普羅沙 坦的量的磺酸依普羅沙坦的“商業(yè)片劑”的制劑可商業(yè)化獲得，并且除了活性成分外還包含 在芯部的微晶纖維素、乳糖一水合物、預(yù)膠化淀粉、交聚維酮和硬脂酸鎂，以及在包衣中的 Opadry White，羥丙基甲基纖維素，聚乙二醇400，聚山梨醇酯80和二氧化鈦。實施例2.依普羅沙坦酸α多晶型的制備實施例2. 1從乙酸制備依普羅沙坦酸α多晶型將普羅沙坦酸(50g)通過加熱至110°C溶于125ml乙酸。將溶液在約1小時內(nèi)冷 卻至20°C，并在此溫度下老化1小時。通過過濾分離產(chǎn)物、用50ml水洗滌兩次，隨后在65°C 下在真空中干燥以得到41ga (alpha)多晶型的依普羅沙坦。α多晶型的XRPD圖在圖1中給出。實施例2. 2從乙酸/甲醇制備依普羅沙坦酸α多晶型將普羅沙坦酸(IOOg)通過加熱至110°C溶于200ml乙酸。將溶液在約1小時內(nèi)冷 卻至10°c;在該冷卻期間，從70°C開始緩慢地加入200ml甲醇。當(dāng)加入約一半甲醇時在52°C 下開始結(jié)晶。所得的漿料(slurry)在10°C下老化1小時。通過過濾分離產(chǎn)物、用100ml甲 醇洗滌兩次，隨后在65°C下在真空中干燥以得到93ga (alpha)多晶型的依普羅沙坦。該過程還可以使用乙酸乙酯、異丙醇、乙醇、丙酮、乙腈或水代替甲醇來進(jìn)行。實施例2. 3從甲酸/水制備依普羅沙坦酸α多晶型將普羅沙坦酸(50g)通過加熱至50°C溶于75ml甲酸。在此溫度下在約40分鐘 內(nèi)加入200ml水以使產(chǎn)物結(jié)晶。所得的漿料在約30分鐘內(nèi)冷卻至15°C，并在此溫度下老 化1小時。通過過濾分離產(chǎn)物、用50ml水洗滌兩次，隨后在65°C下在真空中干燥以得到 45ga (alpha)多晶型的依普羅沙坦。實施例2. 4從乙醇/水通過晶種制備依普羅沙坦酸α多晶型將在125ml乙醇和73ml水中依普羅沙坦(106. 8g水濕品(water wet)，包含約 IOOg依普羅沙坦)的漿料加熱至55°C，同時緩慢加入61.8g 32%氫氧化鈉的水溶液，以得 到具有12. 9pH的黃色透明溶液。
在55 °C下將該溶液用32%的鹽酸酸化直到pH 6. 4。在該pH下通過用2g α多晶 型的依普羅沙坦晶種來誘導(dǎo)結(jié)晶。將漿料老化30分鐘后，繼續(xù)酸化直到最終5. 2的pH。在通過過濾分離產(chǎn)物前將漿料冷卻至20°C。用IOOml乙醇和水的1 1混合物洗 滌產(chǎn)物兩次，并在65°C下在真空中干燥以得到97ga (alpha)多晶型的依普羅沙坦。實施例3依普羅沙坦酸β多晶型的制備將在125ml乙醇和75ml水中的依普羅沙坦(IOOg)的漿料加熱至55°C，同時緩慢 加入62. 6g 32%氫氧化鈉的水溶液，以得到具有12. SpH的黃色透明溶液。在55°C下將該溶液用37%的鹽酸酸化直到pH 5. 2以使產(chǎn)物結(jié)晶。在通過過濾分離產(chǎn)物前將漿料冷卻至20°C并在此溫度下老化1小時。用IOOml乙 醇和水的1 1混合物洗滌產(chǎn)物3次，并在65°C下在真空中干燥以得到97g β多晶型的依 普羅沙坦。β多晶型的XRPD圖在圖2中給出。實施例4.依普羅沙坦酸β多晶型重排成α多晶型將依普羅沙坦的α (alpha)和β (beta)多晶型(各自6g)在以下條件下在60°C 下攪拌使依普羅沙坦混合物懸浮于15ml乙醇、18ml水、3. 47g NaCl和0.56ml 37%鹽酸。使依普羅沙坦混合物懸浮于15ml乙醇、18ml水。使依普羅沙坦混合物懸浮于15ml甲酸和40ml水。以規(guī)定的間隔取樣混合物。將樣品過濾以分離依普羅沙坦，然后將其用水洗滌并 在就多晶型進(jìn)行分析前干燥。獲自條件a)和c)的樣品在6小時后顯示完全轉(zhuǎn)化成α多 晶型。獲自條件b)的樣品在1周后顯示完全轉(zhuǎn)化成α多晶型。實施例5.通過濕法制粒制備包含420mg依普羅沙坦酸的制劑制備具有在表1中所列組成的制劑表 權(quán)利要求
1.治療通過阻斷血管緊張素II(AII)受體來調(diào)節(jié)的疾病的方法，所述疾病選自高血 壓、充血性心力衰竭、腎衰竭及其組合，包括向有其需要的受試者施用推薦的有效每日劑量 的依普羅沙坦化合物的步驟，其中所述依普羅沙坦化合物為依普羅沙坦酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括每日施用410-490mg、優(yōu)選420_480mg依普羅沙坦酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中依普羅沙坦酸以440-460mg、優(yōu)選450mg的每日劑量施用。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求任意一項所述的治療方法，其中依普羅沙坦酸以藥物制劑的形式 施用，按照USP測定，所述藥物制劑顯示在15分鐘內(nèi)至少95 %的依普羅沙坦酸的釋放，優(yōu)選 顯示在5分鐘內(nèi)至少30%、在15分鐘內(nèi)至少95%的并且在30分鐘內(nèi)100%的釋放特性。
5.藥物制劑，包括410-490mg、優(yōu)選420_480mg依普羅沙坦酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物制劑，包括440-460mg、優(yōu)選450mg依普羅沙坦酸。
7.藥物制劑，包括的依普羅沙坦酸的量為，在包括甲磺酸依普羅沙坦的對比制劑中存 在的依普羅沙坦酸的計算量的70%至80%，并且在施用兩種制劑給人類受試者后，受試者 表現(xiàn)出以下至少之一(a)依普羅沙坦酸制劑與對比甲磺酸依普羅沙坦制劑相比，平均血漿Cmax比值為 0. 8-1. 25，(b)依普羅沙坦酸制劑與對比甲磺酸依普羅沙坦制劑相比，平均血漿AUCVt比值為 0. 8-1. 25。
8.藥物制劑，包括420-480mg、優(yōu)選440mg至460mg的依普羅沙坦酸和至少一種藥學(xué)上 可接受的賦形劑，其中，施用該組合物給人類受試者后，受試者表現(xiàn)出以下至少之一(a)當(dāng)將所述依普羅沙坦酸制劑與包括600mg依普羅沙坦的對比甲磺酸依普羅沙坦制 劑相比時，平均血漿Cmax比值為0. 8-1.25，(b)當(dāng)將所述依普羅沙坦酸制劑與包括600mg依普羅沙坦的對比甲磺酸依普羅沙坦制 劑相比時，平均血漿AUC。_t比值為0. 8-1. 25。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥物制劑，包括450mg的依普羅沙坦酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求5至9任意一項所述的藥物制劑，按照USP測定，其顯示在15分鐘內(nèi) 至少95 %的依普羅沙坦酸的釋放，優(yōu)選顯示在5分鐘內(nèi)至少30 %、在15分鐘內(nèi)至少95 %的 并且在30分鐘內(nèi)100%的釋放特性。
11.根據(jù)權(quán)利要求5至10任意一項所述的藥物制劑，包括α乳糖一水合物作為藥學(xué)上 可接受的賦形劑，優(yōu)選α乳糖200Μ。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物制劑，進(jìn)一步包括交聯(lián)的N-乙烯基-2-吡咯烷酮。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物制劑，包括乳糖一水合物200Μ和微晶纖維素，更優(yōu)選 硅化的微晶纖維素、淀粉以及交聯(lián)的N-乙烯基-2-吡咯烷酮的干燥混合顆粒。
14.根據(jù)權(quán)利要求5至13任意一項所述的藥物制劑，包括利尿化合物，優(yōu)選雙氫克尿噻 作為另外的活性組分。
15.根據(jù)權(quán)利要求5至14任意一項所述的藥物制劑，其用于通過給有其需要的受 試者施用推薦的有效每日劑量內(nèi)的依普羅沙坦化合物的劑量，治療通過阻斷血管緊張素 II(AII)受體來調(diào)節(jié)的疾病，特別是選自高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭及其組合的方法。
16.依普羅沙坦酸用于旨在提供藥物產(chǎn)品上的用途，所述藥物產(chǎn)品與包括晶體甲磺酸 依普羅沙坦作為活性物質(zhì)的參考藥物產(chǎn)品是生物等效的，其中依普羅沙坦酸的生物等效劑 量低于甲磺酸依普羅沙坦的參考劑量，以依普羅沙坦酸計。
17.低劑量依普羅沙坦制劑，包括410mg至490mg，優(yōu)選420_480mg依普羅沙坦酸，其與 包含晶體甲磺酸依普羅沙坦形式的600mg依普羅沙坦的相同制劑是生物等效的。
18.根據(jù)權(quán)利要求9所述的依普羅沙坦制劑，包括440-460mg、優(yōu)選450mg依普羅沙坦酸。
19.低劑量依普羅沙坦制劑，包括2IOmg至MOmg、優(yōu)選225mg依普羅沙坦酸，其與包含 晶體甲磺酸依普羅沙坦形式的300mg依普羅沙坦的相同制劑是生物等效的。
20.藥物劑量單位，包括450mg依普羅沙坦酸、71.25mg乳糖一水合物200M、60. Omg硅 化微晶纖維素、9. 040mg淀粉、15mg交聯(lián)N-乙烯基-2-吡咯烷酮和7. 5mg硬脂酸鎂。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物劑量單位，按照USP測定，其顯示在15分鐘內(nèi)至少 95%的依普羅沙坦酸的釋放，優(yōu)選顯示在5分鐘內(nèi)至少30%、在15分鐘內(nèi)至少95%的并且 在30分鐘內(nèi)100%的釋放特性。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過施用有效劑量的依普羅沙坦化合物給需要其的受試者，來治療通過阻斷血管緊張素II(AII)受體來調(diào)節(jié)的疾病，特別是高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭及其組合的方法。相對于600mg推薦的有效每日劑量，以甲磺酸依普羅沙坦的形式施用的依普羅沙坦計，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)依普羅沙坦化合物為依普羅沙坦酸時，可以施用較低劑量的依普羅沙坦。該劑量范圍為410至490mg、最優(yōu)選約450mg。
文檔編號A61K31/4178GK102088961SQ200980127192
公開日2011年6月8日 申請日期2009年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月11日
發(fā)明者C·R·范登艾克, G-W·比爾倫伯格, M·M·范德赫爾斯特, P·A·J·林克 申請人:雅培衛(wèi)生保健產(chǎn)品有限責(zé)任公司