專利名稱：癲癇的治療的制作方法
癲癇的治療本申請(qǐng)要求2008年5月16日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/0 , 109的權(quán)益，該美國(guó) 臨時(shí)申請(qǐng)?jiān)诖藶榱怂心康囊云湔w引入作為參考。
背景技術(shù)：
癲癇是表征為反復(fù)無(wú)緣無(wú)故發(fā)作的神經(jīng)病癥(Blume等，Epilepsia. 2001 ；42 1212-1218)。這些發(fā)作是由腦中異常的、過度的或同步的神經(jīng)元活動(dòng)引起的瞬時(shí)病征和 /或癥狀(Fisher等，Epil印sia 46(4) :470-2)。不應(yīng)將癲癇理解為單一障礙，而應(yīng)理解 為具有差異極大的癥狀，但均涉及腦中發(fā)作性異常電活動(dòng)的一組綜合癥。在美國(guó)，它是最 常見的嚴(yán)重神經(jīng)障礙之一，通常需要長(zhǎng)期治療。在美國(guó)，每年有150000人被新診斷為患 有癲癇，累積終生發(fā)病率接近 3 % (Hauser 等，Epilepsia. 1991 ；32 =429-445 ；Begley 等， Epil印sia. 1994 ;35 :1230-1對(duì)3)。發(fā)病率在出生第一年和在老年人中最高。盡管單獨(dú)或 組合使用了現(xiàn)有的抗癲癇藥物，但30%至40%的患者繼續(xù)具有發(fā)作(Kwan等，N Engl J Med. 2000 ；342 :314-319)。具有不受控制的發(fā)作的患者經(jīng)歷顯著的發(fā)病率和死亡率，還面 對(duì)社會(huì)性恥辱和歧視。已知的抗癲癇藥物包含諸如苯巴比妥、撲米酮、苯妥英、卡馬西平和丙戊酸鹽的 “傳統(tǒng)”藥物；以及較新的誘導(dǎo)電壓依賴性離子通道封閉、抑制性神經(jīng)傳遞增強(qiáng)和/或興奮 性神經(jīng)傳遞減弱的抗癲癇藥物。實(shí)例包含N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體(例如非爾氨 酯)和α -氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體(例如非爾氨酯、托吡酯) 處的谷氨酸拮抗作用，以及神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中Y-氨基丁酸(GABA)重?cái)z取的抑制 (例如噻加賓(tiagabine))。突觸后密集區(qū)蛋白質(zhì)95 (PSD-95)將NMDAR與介導(dǎo)興奮性神經(jīng)毒性和缺血性腦損 傷的途徑偶聯(lián)(Aarts 等，Science 298,846-850 (2002)) 通過用在 PSD-95/NMDAR 相互作 用復(fù)合物的任一側(cè)與模塊結(jié)構(gòu)域(modular domain)結(jié)合的肽轉(zhuǎn)導(dǎo)神經(jīng)元破壞此偶聯(lián)。此 處理減弱了下游NMDAR信號(hào)發(fā)放而不阻斷NMDAR活性、保護(hù)培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元免受興奮性 神經(jīng)毒性損傷和減小遭受瞬時(shí)病灶性大腦缺血的大鼠中的腦梗塞體積。此結(jié)果已導(dǎo)致將 PSD-95/NMDAR的肽拮抗劑用于治療中風(fēng)和其他由興奮性神經(jīng)毒性介導(dǎo)的疾病的提議。在一 個(gè)這種拮抗劑的I期試驗(yàn)中尚未觀察到明顯的副作用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供治療或有效預(yù)防具有癲癇癥狀或處于發(fā)展癲癇癥狀的風(fēng)險(xiǎn)的患者的 方法，其包括對(duì)患者施用藥劑(agent)的有效方案，該藥劑抑制PSD-95PDZ結(jié)構(gòu)域與PDZ 結(jié)合配體(也稱為“PL”)，例如NMDA受體的特異性結(jié)合?？蛇x地，藥劑是包含活性肽的嵌 合肽，該活性肽具有與內(nèi)化肽連接的由來(lái)自NMDA受體C端的3-25個(gè)氨基酸組成的氨基 酸序列或來(lái)自PSD-95受體的PDZ結(jié)構(gòu)域1和/或2?？蛇x地，活性肽具有包含[E/D/N/ Q]-[S/T]-[D/E/Q/N]-[V/L]的氨基酸序列?？蛇x地，活性肽包含選自ESDV(SEQ ID NO 1)、ESEV(SEQ ID NO 2)、ETDV(SEQ ID NO 3)、ETEV(SEQ ID NO 4)、DTDV(SEQ ID NO :5)、DTEV (SEQ ID NO 6)的羧基端氨基酸序列。可選地，活性肽具有包含KLSSIETDV (SEQ ID NO 7)的氨基酸序列?？蛇x地，嵌合肽具有包含YGRKKRRQRRRKLSSIETDV(SEQ ID NO 8)的 氨基酸。可選地，嵌合肽具有由YGRKKRRQRRRKLSSIETDV(SEQ ID N0J)組成的氨基酸序 列?？蛇x地，活性肽具有包含KLSSIESDV(SEQ ID NO 9)的氨基酸序列?？蛇x地，嵌合肽 具有包含YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ ID NO :10)的氨基酸序列。可選地，氨基酸序列由 YGRKKRRQRRRKLSSIESDV (SEQ IDNO 10)組成。 本發(fā)明還提供治療癲癇的方法，其包括施用PSD-95抑制劑的有效方案，該抑制 劑阻斷PDZ結(jié)合配體與PSD-95的PDZ結(jié)構(gòu)域的結(jié)合?？蛇x地，PSD-95的該P(yáng)DZ結(jié)構(gòu)域是 PSD-95PDZ結(jié)構(gòu)域2。可選地，癲癇發(fā)作起始后至少約1小時(shí)，例如癲癇發(fā)作起始后至少約3 小時(shí)施用抑制劑。發(fā)作具有小于約10分鐘的持續(xù)時(shí)間時(shí)，這可以是尤其適合的?？蛇x地， 癲癇發(fā)作終止后至少約1小時(shí)施用抑制劑。例如，癲癇發(fā)作終止后至少約3小時(shí)施用抑制 劑。如果希望，可在癲癇發(fā)作終止后不遲于約1周，例如不遲于1天施用抑制劑?？蛇x地， 抑制劑是iTat-NI^Bgc?？蛇x地，抑制劑是F-Tat-NR2B9c。可選地，抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.阻斷PDZ結(jié)合配體與PSD-95的PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合的PSD-95抑制劑在治療癲癇中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述PSD-95的PDZ結(jié)構(gòu)域是PSD-95PDZ結(jié)構(gòu)域2。
3.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述癲癇發(fā)作包含持續(xù)超過約20分鐘的連續(xù) 的癲癇發(fā)作，或包含至少兩次癲癇發(fā)作而在兩次發(fā)作間不恢復(fù)清醒。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述癲癇包含顳葉癲癇。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中在腦CAl區(qū)中觀察到癲癇活動(dòng)。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述癲癇發(fā)作具有少于約10分鐘的持續(xù)時(shí)間。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中用腦電描記術(shù)測(cè)定所述癲癇發(fā)作的持續(xù)時(shí)間。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中在癲癇發(fā)作終止后至少約1小時(shí)施用所述抑制劑。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中在癲癇發(fā)作終止后至少約3小時(shí)施用所述抑制劑。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中在癲癇發(fā)作終止后不遲于約1周施用所述抑 制劑。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中在癲癇發(fā)作終止后不遲于約1天施用所述抑 制劑。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述抑制劑是Tat-NR2B9c。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述抑制劑是F-Tat-NR2B9c。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述抑制劑是0625-0057。
全文摘要
本發(fā)明提供治療患有癲癇的患者的方法，其中對(duì)患者施用藥劑的有效方案，該藥劑抑制PSD-95與NMDA受體的特異性結(jié)合。
文檔編號(hào)A61K38/00GK102088990SQ200980127402
公開日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2009年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者C·戴克斯特拉, J·古爾德, M·蒂米安斯基 申請(qǐng)人:諾諾公司, 阿爾伯維塔公司