專利名稱：包含毒蕈堿性受體拮抗劑和β₂-腎上腺素受體激動劑的藥物產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療呼吸系統(tǒng)疾病特別是慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的藥用活性物質(zhì)的組合。
背景技術(shù)：
肺的本質(zhì)功能要求一種脆弱的結(jié)構(gòu)廣泛暴露于包括污染物、微生物、變應(yīng)原 (allergen)和致癌物在內(nèi)的環(huán)境中。起因于生活方式選擇和遺傳組成的相互作用的宿 主因素影響了對這種暴露的響應(yīng)。對肺的傷害或者感染能夠產(chǎn)生廣泛的呼吸系統(tǒng)的疾病 (或者呼吸系統(tǒng)疾病)。這些疾病中的多種具有巨大的公共衛(wèi)生重要性。呼吸系統(tǒng)疾病 包括急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、職業(yè)性肺部疾病、肺癌、結(jié)核、纖維化、塵肺 (pneumoconiosis)、肺炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。最常見的呼吸系統(tǒng)疾病是哮喘。哮喘一般定義為氣道的炎性病癥，其臨床癥狀是 由間歇性氣流阻塞引起的。其臨床特征為喘鳴(wheezing)、呼吸困難和咳嗽的發(fā)作。它是 一種慢性衰竭性病癥，其患病率和嚴(yán)重性似乎一直在增加。據(jù)估計在發(fā)達(dá)國家的人口中， 15%的兒童和5%的成人患有哮喘。因此，治療應(yīng)當(dāng)針對控制癥狀，以便正常的生活成為可 能，與此同時為治療根本性炎癥提供基礎(chǔ)。COPD術(shù)語表示能夠干擾正常呼吸的一大類肺病。目前的臨床準(zhǔn)則將COPD定義為 以不完全可逆的氣流受限(airflow limitation)為特征的病癥。氣流受限通常既是進(jìn)行 性的，又與肺對有害顆粒和氣體的異常炎性響應(yīng)有關(guān)。這類顆粒和氣體的最重要貢獻(xiàn)來源 至少在西方世界是吸煙。COPD患者具有多種癥狀，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成過多；這類 癥狀來源于大量細(xì)胞區(qū)室(包括嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞)的功能障礙。COPD 涵蓋的兩種最重要的病癥是慢性支氣管炎和肺氣腫。慢性支氣管炎是支氣管的長期炎癥，導(dǎo)致粘液生成增加以及其它變化。患者的癥 狀為咳嗽和咳痰。慢性支氣管炎能夠引起更頻繁和更嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)感染、支氣管變窄和 堵塞、呼吸困難和能力喪失。肺氣腫是影響肺泡和/或者最小支氣管末梢的慢性肺疾病。肺喪失其彈性，因此 肺的這些區(qū)域變得腫大。這些腫大的區(qū)域困住陳腐的氣體，不會有效地與新鮮空氣交換。這 導(dǎo)致呼吸困難，并且可能導(dǎo)致對血液的供氧不足。肺氣腫患者的主要癥狀是呼吸短促。用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的治療藥物包括β 2"腎上腺素受體激動劑。這些藥物(也 稱為β 2_激動劑)可用于通過松弛支氣管平滑肌、減少氣道阻塞、減少肺充氣過度和減少 呼吸短促來緩解呼吸系統(tǒng)疾病的癥狀。當(dāng)前在評價中的作為每日一次的β2激動劑的化合 物描述在 Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7)，775-783 (2005)中。用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的另一類治療藥物是毒蕈堿性拮抗劑。毒蕈堿性受體為具 有五個家族成員Mi、M2、M3、M4和M5WG蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。在五個毒蕈堿性亞型中，已知 三個(Mi、M2*M3)在人類肺組織上發(fā)揮生理效應(yīng)。副交感神經(jīng)是人體氣道中反射性支氣管收縮的主要途徑，并通過 向毒蕈堿性受體釋放乙酰膽堿來調(diào)節(jié)氣道緊張性(airway tone) 0 氣道緊張性在患有呼吸系統(tǒng)病癥諸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中有所增加， 且因此已經(jīng)開發(fā)毒蕈堿性受體拮抗劑以用于治療氣道疾病。毒蕈堿性受體拮抗劑在臨床實(shí) 踐中通常稱作抗膽堿能類。作為針對COPD個體的一線治療，毒蕈堿性受體拮抗劑已經(jīng)獲得 了廣泛認(rèn)可，且其用途已深入地闡述在有關(guān)文獻(xiàn)中(例如Lee等人，Current Opinion in Pharmacology 2001，1，223-229)。盡管使用β 2腎上腺素受體激動劑或者毒蕈堿性拮抗劑治療可產(chǎn)生重要的益處， 但這些藥物的效能通常遠(yuǎn)不能令人滿意。此外，鑒于呼吸系統(tǒng)疾病(諸如哮喘和C0PD)的 復(fù)雜性，任何一種調(diào)節(jié)劑可令人滿意地單獨(dú)治療這些疾病的情況是不可能的。因此，仍然存 在著對于針對呼吸系統(tǒng)疾病諸如COPD和哮喘的新療法的迫切的醫(yī)學(xué)需要，特別是對具有 疾病調(diào)節(jié)潛能的療法的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品(pharmaceutical product)，其包含第一活性成分和第二 活性成分的組合，所述第一活性成分為選自下述的毒蕈堿性拮抗劑(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚 烷羰基氧基)-1_(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1_氮鎮(zhèn)二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；谆?-1-氮銪 二環(huán)[2. 2. 2]辛烷 X;(R)-3-[l-(3-氟-苯基)_環(huán)庚烷羰基氧基]-1_(吡嗪-2-基氨基甲?；?基)-1_氮鐳-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;(R)-3-[l-(3-氟-苯基)_環(huán)庚烷羰基氧基]-1-(異噁唑-3-基氨基甲?；?基)-1_氮銪-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮銪 二環(huán)[2. 2. 2]辛烷 X;(R)-I-[(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)_甲基]-3-(1_苯基-環(huán)庚烷羰基氧 基)-1_氮鏘-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-3-基氨基甲?；谆?-1-氮銪 二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；和(R)-1-[ (2-甲基-吡啶-4-基氨基甲?；?-甲基]-3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧 基)-1_氮銪-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;其中X表示一元酸或者多元酸的藥用陰離子，以及所述第二活性成分為β2_腎上 腺素受體激動劑。如果本發(fā)明的毒蕈堿性拮抗劑與β 2-腎上腺素受體激動劑作為組合使用，則在治 療呼吸系統(tǒng)疾病中可觀察到有益療效。當(dāng)兩種活性物質(zhì)同時給藥(要么以單一藥物制劑形 式給藥，要么經(jīng)由分開的藥物制劑給藥)或者經(jīng)由分開的藥物制劑先后或者分開給藥時， 可觀察到有益的效果。本發(fā)明的藥物產(chǎn)品可為例如包含呈混合物形式的第一活性成分和第二活性成分 的藥物組合物?？商鎿Q地，藥物產(chǎn)品可為例如試劑盒(kit)，其包含第一活性成分的制劑和第二活性成分的制劑，和任選的說明書，所述說明書指導(dǎo)對有所述需要的患者同時、先后或 者分開給予所述制劑。在本發(fā)明的組合中的第一活性成分為選自下述的毒蕈堿性拮抗劑(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?氮鎮(zhèn) 二環(huán)[2. 2. 2]辛烷 X;(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；谆?氮錯 二環(huán)[2. 2. 2]辛烷 X;(R)-3-[l-(3-氟-苯基)_環(huán)庚烷羰基氧基]-1_(吡嗪_2_基氨基甲?；?基)"I"氮錯“二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3-[1- (3-氟-苯基)-環(huán)庚烷羰基氧基]-1-(異噁唑_3_基氨基甲?；?基)-1_氮銪-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲?；谆?氮錯 二環(huán)[2. 2. 2]辛烷 X;(R)-I-[(5-氟-吡啶-2-基氨基甲?；?_甲基]-3-(1_苯基-環(huán)庚烷羰基氧 基)-1_氮鐳-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)氮鍺 二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；和(R)-1-[ (2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-甲基]-3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧 基)-I-氮銪_ 二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示一元酸或者多元酸的藥用陰離子。本發(fā)明的毒蕈堿性拮抗劑為在同時待審的申請PCT/ GB2007/004350 (W02008/059245)中所述的新類型化合物中選擇的成員，它們顯示了對M3 受體的高效能?；谠趯?shí)施例中描繪的結(jié)構(gòu)以及根據(jù)Cahn-Ingold-Prelogsystem指明的 立體化學(xué)，毒蕈堿性拮抗劑的命名為經(jīng)Beilstein Autonom 2000naming package產(chǎn)生的 IUPAC 命名，由 MDL Information Systems Inc.提供。例如，命名(R)_3_(1-苯基-環(huán)庚燒 羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮錯-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷由如下結(jié)構(gòu)產(chǎn) 生
權(quán)利要求
1.一種藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活性成分為 選自下述的毒蕈堿性拮抗劑(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮錯二環(huán) [2. 2. 2]辛烷 X ；(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；谆?-1-氮I翁二環(huán) [2. 2. 2]辛烷 X ；(R) -3- [1- (3-氟-苯基)-環(huán)庚烷羰基氧基]-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮 銪“二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-[l-(3-氟-苯基)-環(huán)庚烷羰基氧基]-1-(異噁唑-3-基氨基甲酰基甲 基)-1_氮銪-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;(R) -3- (1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮錯二環(huán) [2. 2. 2]辛烷 X ；(R)-l_[(5-氟-卩比啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(l-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1_氮 銪-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧基)-1_(卩比啶-3-基氨基甲酰基甲基)-1_氮錯二環(huán) [2. 2. 2]辛烷X ；和(R)-I-[(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲?；?-甲基]-3-(1-苯基-環(huán)庚烷羰基氧 基)"I"氮錯“二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示一元酸或者多元酸的藥用陰離子，以及所述第二活性成分為β2_腎上腺素 受體激動劑。
2.權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中第一活性成分為毒蕈堿性拮抗劑，其為2，5_二氯苯磺 酸鹽或者1-羥基萘-2-磺酸鹽。
3.權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中第一活性成分為毒蕈堿性拮抗劑，其為1-羥基 萘-2-磺酸鹽。
4.權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中第一活性成分為毒蕈堿性拮抗劑，其為氫溴酸鹽。
5.權(quán)利要求1至4中任一項的藥物產(chǎn)品，其中β2_腎上腺素受體激動劑為福莫特羅。
6.權(quán)利要求1至4中任一項的藥物產(chǎn)品，其中β2-腎上腺素受體激動劑選自N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫_1，3_苯并噻 唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺，N-[2- ( 二乙基氨基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻 唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酰胺，和7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)_1_羥 基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2 (3Η)-酮，或者它們的藥用鹽。
7.權(quán)利要求1至4中任一項的藥物產(chǎn)品，其中β2-腎上腺素受體激動劑為N-環(huán)己 基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-Ν-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻 唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或者其藥用鹽。
8.權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活 性成分為(R) -3- (1-苯基_環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮孝翁-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示一元酸或者多元酸的藥用陰離子，以及所述第二活性成 分為N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻 唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺或者其藥用鹽。
9.權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活 性成分為(R) -3- (1-苯基_環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮錯 -二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示一元酸或者多元酸的藥用陰離子，以及所述第二活性成 分為N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1， 3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或者其藥用鹽。
10.權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活 性成分為(R) -3- (1-苯基_環(huán)庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮I翁 -二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示一元酸或者多元酸的藥用陰離子，以及所述第二活性成 分為茚達(dá)特羅。
11.權(quán)利要求1至10中任一項的藥物產(chǎn)品在制備用于治療治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物中 的用途。
12.權(quán)利要求11的用途，其中呼吸系統(tǒng)疾病為慢性阻塞性肺病。
13.治療呼吸系統(tǒng)疾病的方法，其中所述方法包括對有所述需要的患者同時、先后或者 分開給予(a)一(治療有效)劑量的第一活性成分，其為如在權(quán)利要求1至4中任一項定義的毒 蕈堿性受體拮抗劑；和(b)一(治療有效)劑量的第二活性成分，其為β 2-腎上腺素受體激動劑。
14.一種試劑盒，其包含第一活性成分的制劑，所述第一活性成分為如在權(quán)利要求1至4中任一項定義的毒蕈 堿性受體拮抗劑，和第二活性成分的制劑，所述第二活性成分為β 2"腎上腺素受體激動劑，以及任選地說明書，所述說明書指導(dǎo)對有所述需要的患者同時、先后或者分開給予所述制劑。
15.一種藥物組合物，其包含呈混合物形式的第一活性成分和第二活性成分，所述第一 活性成分為如在權(quán)利要求1至4中任一項定義的毒蕈堿性受體拮抗劑，以及所述第二活性 成分為β 2"腎上腺素受體激動劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療呼吸系統(tǒng)疾病諸如慢性阻塞性肺病和哮喘的藥物產(chǎn)品、試劑盒或者組合物，所述藥物產(chǎn)品、試劑盒或者組合物包含第一活性成分和第二活性成分，其中第一活性成分為選擇的毒蕈堿性受體拮抗劑，以及第二活性成分為β2-腎上腺素受體激動劑。
文檔編號A61K31/428GK102088976SQ200980127403
公開日2011年6月8日 申請日期2009年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月13日
發(fā)明者凱瑟琳·威利, 安東尼奧·梅特, 安德魯·馬瑟, 理查德·布爾, 羅南·福特 申請人:帕爾梅根治療(協(xié)同)有限公司, 阿斯利康(瑞典)有限公司