專利名稱：結(jié)腸凈化方法和試劑盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)腸凈化的方法。本發(fā)明還涉及能夠有效清晰整個(gè)結(jié)腸的結(jié)腸凈化方 法，所述整個(gè)結(jié)腸包括升結(jié)腸(右側(cè)結(jié)腸)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于結(jié)腸凈化的試劑盒。
背景技術(shù)：
對結(jié)腸線進(jìn)行檢查，從而檢查異常情況，例如，胃腸道惡性腫瘤、發(fā)炎、流血、和/ 或息肉，這些異常情況可能與胃腸道功能紊亂有關(guān)，所述胃腸道功能紊亂例如，結(jié)腸癌、 前-惡性息肉、腹瀉和炎癥性腸病。結(jié)腸鏡檢查是結(jié)腸線的外觀檢查，使用內(nèi)窺鏡進(jìn)行，內(nèi) 窺鏡是一種長管，在其末端具有攝像機(jī)和燈。在世界范圍內(nèi)已經(jīng)開始進(jìn)行結(jié)腸篩選計(jì)劃，這 使得進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查的數(shù)量急劇增加。對內(nèi)窺鏡裝置和工作人員的需要也在持續(xù)增加。在進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查之前對結(jié)腸進(jìn)行凈化是提高息肉檢出率所必須的。尤其對于 扁平型息肉檢測的情況，由于扁平型息肉值從結(jié)腸線平面中伸出很短的距離，因此很難目 測到。除了由于其形狀造成的目測困難，扁平型結(jié)腸直腸癌優(yōu)選存在與升結(jié)腸中(Okamoto et al.，2005)，由于升結(jié)腸中附有薄膜和粘液覆蓋層，會使視窗變得模糊，升結(jié)腸區(qū)是準(zhǔn)備 進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查的最困難的區(qū)域。因此，一種改善的結(jié)腸鏡檢查前結(jié)腸凈化方法能夠?yàn)橛?結(jié)腸提供更好的凈化作用，或者優(yōu)秀的病人耐受性和安全性，或者二者的結(jié)合。除了一些有效用于結(jié)腸凈化的不同產(chǎn)物之外，還對更好的方法存在持續(xù)的需要， 所述更好的方法能夠提供優(yōu)秀的結(jié)腸凈化并不產(chǎn)生耐受性和安全性問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種結(jié)腸凈化的方法，它包含在希望最大量凈化之前三 天和二天使用有效量的刺激性的一種緩瀉藥；在希望最大量凈化之前一天飲用流質(zhì)和限制 性的固體食物；和在希望最大量凈化之前一天使用有效量的一種滲透性的瀉藥。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種結(jié)腸凈化的方法，它包含在希望最大量凈化之前 至少兩日使用有效量的一種刺激性的緩瀉藥；在希望最大量凈化之前一天飲用流質(zhì)和限制 性的固體食物；和在希望最大量凈化之前一天使用有效量的一種滲透性的瀉藥。本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了一種結(jié)腸凈化的方法，它包含在希望最大量凈化之前 四，三，和二日使用有效量的一種刺激性的緩瀉藥；在希望最大量凈化之前一天飲用流質(zhì)和 限制性的固體食物；和在希望最大量凈化之前一天使用有效量的一種滲透性的瀉藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，飲用的流質(zhì)包含在希望最大量凈化之前一天使用有 效量的再水化流體.在某些實(shí)施方案中該再水化流體是給他力。在一些實(shí)施方案中再水化 流體的有效量是大約3升到大約5升。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，滲透性的瀉藥包含PIC0-SALAX。在某些實(shí)施方案中， 滲透性的瀉藥包含一種小體積滲透性的瀉藥，它是口服的磷酸鈉，檸檬酸鎂，CITR0-MAG ， PICO-SALAX ，或者一種它們的結(jié)合物。在一些實(shí)施方案中，用分開的劑量來使用滲透性 的瀉藥。在一些實(shí)施方案中，這些分開的劑量相隔大約十二小時(shí)使用。在一些實(shí)施方案中，這些分開的劑量相隔大約四到大約六小時(shí)使用。在一些實(shí)施方案中，這些分開的劑量相隔 大約五小時(shí)使用。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，刺激性的緩瀉藥包含一種或多種雙乙酰氧苯基甲基 吡啶，番瀉葉，和匹克硫酸鈉。在一些實(shí)施方案中，刺激性的緩瀉藥包含雙乙酰氧苯基甲基 吡啶并且滲透性的瀉藥包含檸檬酸鎂。在一些實(shí)施方案中，刺激性的緩瀉藥包含匹克硫酸 鈉并且滲透性的瀉藥包含檸檬酸鎂。在某些實(shí)施方案中，飲用的流質(zhì)包含在希望最大量凈 化之前一天使用有效量的再水化流體。本發(fā)明的一方面提供了一種用于結(jié)腸凈化的試劑盒，它包含一種刺激性的緩瀉 藥；一種滲透性的瀉藥；和該試劑盒的使用說明書，該試劑盒包含在希望最大量凈化之前 三天和二天使用有效量的刺激性的一種緩瀉藥，并且在希望最大量凈化之前一天使用有效 量的一種滲透性的瀉藥。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于結(jié)腸凈化的一種試劑盒，它包含一種刺激性的緩 瀉藥；一種滲透性的瀉藥；和該試劑盒的使用說明書，該試劑盒包含在希望最大量凈化之 前至少二天使用有效量的刺激性的一種緩瀉藥，并且在希望最大量凈化之前一天使用有效 量的一種滲透性的瀉藥。本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了用于結(jié)腸凈化的一種試劑盒，它包含一種刺激性的緩 瀉藥；一種滲透性的瀉藥；和該試劑盒的使用說明書，該試劑盒包含在希望最大量凈化之 前四，三，和二天使用有效量的刺激性的一種緩瀉藥，并且在希望最大量凈化之前一天使 用有效量的一種滲透性的瀉藥的說明書。在一些實(shí)施方案中，刺激性的緩瀉藥是匹克硫酸鈉，番瀉葉，雙乙酰氧苯基甲基吡 啶，或者它們的一種結(jié)合物。在一些實(shí)施方案中，滲透性的瀉藥是口服的磷酸鈉，檸檬酸鎂， PICO-SALAX ，CITR0-MAG ，或者它們的一種結(jié)合物。在某些實(shí)施方案中，滲透性的瀉藥是 PIC0-SALAX 。在一些實(shí)施方案中這些試劑盒進(jìn)一步地包含再水化流質(zhì)。


通過實(shí)施例、參考所附附圖，本發(fā)明的實(shí)施方案將在這里被描述。圖IA是一種柱狀圖表，它顯示了組1A，2，和3中指定結(jié)腸區(qū)域的百分比，腸胃科專 家采用渥太華腸預(yù)處理標(biāo)尺評價(jià)這些結(jié)腸區(qū)域?yàn)椤安怀浞值摹被蛘摺安畹摹?。圖IB是一種柱狀圖表，它顯示了組1B，2，和3中指定結(jié)腸區(qū)域的百分比，腸胃科專 家采用渥太華腸預(yù)處理標(biāo)尺評價(jià)這些結(jié)腸區(qū)域?yàn)椤安怀浞值摹被蛘摺安畹摹?。圖2A是一種柱狀圖表，它顯示了組1A，2，和3中病人的百分比，這些病人是在病人 結(jié)腸預(yù)處理的耐受性調(diào)查表中聲明他們的治療狀態(tài)是“非常容易”或者“容易”接受的。圖2B是一種柱狀圖表，它顯示了組1A，2，和3中病人的百分比，這些病人是在病人 結(jié)腸預(yù)處理的耐受性調(diào)查表中聲明他們的治療狀態(tài)是“難”或者“非常難”接受的。圖3A是一種柱狀圖表，它顯示了組1A，2，和3中病人的百分比，這些病人是在病人 結(jié)腸預(yù)處理的耐受性調(diào)查表中聲明他們對治療狀態(tài)的感覺是“好的”或者“良好的”。圖:3B是一種柱狀圖表，它顯示了組1A，2，和3中病人的百分比，這些病人是在病人 結(jié)腸預(yù)處理的耐受性調(diào)查表中聲明他們在接下來的治療狀態(tài)中經(jīng)歷極度的不快。圖4A是組IA中病人的用法說明的一個(gè)實(shí)施例。
圖4B是組2中病人的用法說明的一個(gè)實(shí)施例。圖4C是組3中病人的用法說明的一個(gè)實(shí)施例。圖4D是組IB中病人的用法說明的一個(gè)實(shí)施例。圖4E是組IC中病人的用法說明的一個(gè)實(shí)施例。圖5是在結(jié)腸鏡檢查程序之前由病人完成結(jié)腸預(yù)處理的耐受性調(diào)查表的一個(gè)實(shí) 施例。圖6是由參加的腸胃科專家按照結(jié)腸鏡檢查程序來完成的渥太華腸預(yù)處理標(biāo)尺 圖的一個(gè)實(shí)施例。優(yōu)選的實(shí)施方案的詳細(xì)說明定義這里所使用的術(shù)語“結(jié)腸”指的是從盲腸延伸到直腸的大腸的一部分。這里所使用的術(shù)語“腸”指的是從胃延伸到肛門的腸。這里所使用的術(shù)語“結(jié)腸鏡檢查”指的是一種程序，在這里內(nèi)窺鏡穿過結(jié)腸的這些 區(qū)域然后腸胃科專家檢查這些結(jié)腸線的可見圖象。結(jié)腸的這些區(qū)域包含右側(cè)的結(jié)腸，它包 含盲腸和升結(jié)腸；中央的結(jié)腸，它也被稱為橫結(jié)腸；和左側(cè)結(jié)腸，它也被稱為下降的和直的 乙狀結(jié)腸。這里所使用的術(shù)語“飲用的流質(zhì)和限制性的固體食物”意思是限定食物攝入到一 種清楚的的流質(zhì)食譜。一種清楚的的流質(zhì)食譜可以包含，而不限于，再水化流質(zhì)，水，澄清的 果汁，澄清的肉湯，茶和咖啡(不佳奶/乳制品)，和JELL-O 。這里所使用的術(shù)語“在希望最大量凈化之前一天”意思是需要結(jié)腸良好能見度 (例如，結(jié)腸鏡檢查)的這些程序之前整天，并且它包含在這些程序之前的程序的工作日部 分。這里所使用的術(shù)語“刺激性的緩瀉藥”意思是一種組合物，當(dāng)使用它來刺激結(jié)腸肌 肉引起結(jié)腸排出貯存在那里的糞便物。刺激性的緩瀉藥的實(shí)施例包含雙乙酰氧苯基甲基吡 啶，番瀉葉，和匹克硫酸鈉鹽例如匹克硫酸鈉。這里所使用的術(shù)語“雙乙酰氧苯基甲基吡啶”意思是一種產(chǎn)品，它包含雙乙酰氧苯 基甲基吡啶，一種合成的嘧啶基甲基-乙酰乙酸酯衍生的刺激性的緩瀉藥，以及非醫(yī)學(xué)的 成分。某種DULC0LAX 產(chǎn)品包含雙乙酰氧苯基甲基吡啶。這里所使用的術(shù)語“滲透性的瀉 藥”意思是一種組合物，它汲水進(jìn)入結(jié)腸引起這些結(jié)腸排出糞水，粘液，和貯存在結(jié)腸中的 基本上所有的物質(zhì)。小體積的滲透性的瀉藥使用鹽汲水進(jìn)入結(jié)腸。這些鹽包含磷酸鈉和檸 檬酸鎂?？诜牧姿徕c可從美國弗吉尼亞Lynctiburg的C. B. FLEET公司如磷酸基蘇打@和 加拿大魁北克市蒙特利爾的Wiarmascience公司如磷酸鹽溶液 得到。這里所使用的滲透性的瀉藥“檸檬酸鎂”包含在水溶液中混合氧化鎂和檸檬酸的 混合物。檸檬酸鎂是CITR0-MAG 和PIC0-SALAX⑧中的有效的瀉藥成分。CITR0-MAG 可 以從加拿大安大略省米西索加的Rougier醫(yī)藥公司得到并且它是一種無水的檸檬酸鎂口 服藥劑。這里所使用的術(shù)語“PICO-SALAX ”指的是一種產(chǎn)品，它包含滲透性的瀉藥和刺 激性的緩瀉藥兩者而且它可從加拿大安大略省北約克郡furring公司得到。這個(gè)產(chǎn)品有作 為它自己的刺激性的緩瀉藥匹克硫酸鈉(10毫克)，這個(gè)量是建議起作用來降低水和電解質(zhì)吸附并且增強(qiáng)結(jié)腸中誘導(dǎo)蠕動收縮的活動。它有作為它自己的滲透性的瀉藥檸檬酸鎂， 它從氧化鎂和檸檬酸中形成溶液。(例如，每個(gè)說明書，用大約150毫升的澄清液混合氧化 鎂3. 5g和檸檬酸12g)。其他產(chǎn)品可在全世界獲得，他們類似于!^erring公司的PIC0-SALAX (加拿大)因?yàn)樗麄円舶蠹s相同比例的匹克硫酸鈉、氧化鎂和檸檬酸。這些化合物 可以包含Picolax (澳大利亞)，Picolax (意大利)，Picolite (法國)，Picolon (丹麥)， PicoPrep (新西蘭)，和Picoft^p (澳大利亞)。應(yīng)該檢查產(chǎn)品成分以檢驗(yàn)?zāi)切┲辽贊B透 性的瀉藥檸檬酸鎂(自氧化鎂和檸檬酸中形成溶液)在代替在此挑選用于那些目的的 PICO-SALAX 之前存在。這里所使用的術(shù)語“組1A”指的是一群100個(gè)病人，對這些病人使用PICO-SALAX ⑧加兩個(gè)劑量的雙乙酰氧苯基甲基吡啶 進(jìn)行預(yù)結(jié)腸鏡檢查結(jié)腸清洗方案。具體的說，這 些病人在結(jié)腸鏡檢查之前三日的下午5點(diǎn)口服使用10毫克雙乙酰氧苯基甲基吡啶，在結(jié)腸 鏡檢查之前兩日的下午5點(diǎn)口服10毫克雙乙酰氧苯基甲基吡啶，在結(jié)腸鏡檢查之前一日的 下午5點(diǎn)口服1小袋的PICO-SALAX ，并且在結(jié)腸鏡檢查之前一日的下午十點(diǎn)口服第二 小袋的PICO-SALAX 。他們的結(jié)腸鏡檢查前結(jié)腸凈化療法是用PICO-SALAX⑧加兩劑量 的雙乙酰氧苯基甲基吡啶治療的。特別地，這些病人使用10毫克雙乙酰氧苯基甲基吡啶在 結(jié)腸鏡檢查之前三日的下午5點(diǎn)口服，10毫克雙乙酰氧苯基甲基吡啶在結(jié)腸鏡檢查之前兩 日的下午5點(diǎn)口服，1小袋的PICO-SALAX 在結(jié)腸鏡檢查之前一日的下午5點(diǎn)口服，并且 在結(jié)腸鏡檢查之前一日的下午十點(diǎn)口服第二小袋的PICO-SALAX 。這里所使用的術(shù)語“組IB”指的是一群12個(gè)病人，他們是用PICO-SALAX 加一劑 量的雙乙酰氧苯基甲基吡啶""治療的。特別地，這些病人使用10毫克雙乙酰氧苯基甲基吡 啶在結(jié)腸鏡檢查之前兩日的下午5點(diǎn)口服，1小袋的PICO-SALAX 在結(jié)腸鏡檢查之前一日 的下午5點(diǎn)口服，并且在結(jié)腸鏡檢查之前一日的下午十點(diǎn)口服第二小袋的PICO-SALAX⑧。這里所使用的術(shù)語“組1C”指的是一組7個(gè)病人，他們的結(jié)腸鏡檢查前結(jié)腸凈化 療法是用CITR0-MAG 加兩劑量的雙乙酰氧苯基甲基吡啶"^治療的。特別地，這些病人使 用10毫克雙乙酰氧苯基甲基吡啶在結(jié)腸鏡檢查之前三日的下午5點(diǎn)口服，并且10毫克雙 乙酰氧苯基甲基吡啶在結(jié)腸鏡檢查之前兩日的下午5點(diǎn)口服，如果這些病人的結(jié)腸鏡檢 查計(jì)劃基本上早于上午11點(diǎn)開始，則他/她要在結(jié)腸鏡檢查之前一日的下午5點(diǎn)使用1 份CITR0-MAG ，并且在結(jié)腸鏡檢查之前一日的下午十點(diǎn)口服第二份的CITR0-MAG 。如果 這些病人的結(jié)腸鏡檢查計(jì)劃大約上午11點(diǎn)或者更晚開始，則他/她要在結(jié)腸鏡檢查之前 一日的下午7點(diǎn)使用1份CITR0-MAG ，并且在結(jié)腸鏡檢查當(dāng)天的早上六點(diǎn)口服第二份的 CITR0-MAG o這里所使用的術(shù)語“組2”指的是一組104個(gè)病人，他們僅僅用PICO-SALAX⑥治 療。特別地，這些病人在結(jié)腸鏡檢查之前一日的下午5點(diǎn)使用1小袋的PICO-SALAX ,并 且在結(jié)腸鏡檢查之前一日的下午十點(diǎn)口服第二小袋的PICO-SALAX⑧。這里所使用的術(shù)語“組3”指的是一組96個(gè)病人，他們用口服磷酸鈉來治療。特別 地，這些病人在結(jié)腸鏡檢查之前一日的下午5點(diǎn)使用第一瓶(特別地，Pharmascience公司 的磷酸鹽溶液)口服的磷酸鈉，并且在結(jié)腸鏡檢查之前一日的下午十點(diǎn)使用第二瓶口服的 磷酸鈉。每個(gè)瓶子包含一價(jià)磷酸鈉一水化物O. 4克)，磷酸二鈉七水化物(0.9克)以及非 醫(yī)學(xué)的成分包括甘油，香料，凈化水，苯甲酸鈉，和糖精鈉的45毫升濃溶液。
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說明在此描述的本發(fā)明的一種實(shí)施方案涉及預(yù)處理病人的結(jié)腸用于結(jié)腸鏡檢查的一 種方法。然而，本發(fā)明的領(lǐng)域普通技術(shù)人員完全了解干凈的結(jié)腸是為了任何情況所需要的， 在這里與完成結(jié)腸薄膜的目測檢查，例如，結(jié)腸鏡檢查，結(jié)腸手術(shù)，CT(計(jì)算斷層分析)結(jié)腸 圖像，等等。在此描述的結(jié)腸凈化方法對a variety of操作是合適的。如上所述，用于結(jié) 腸鏡檢查最佳的結(jié)腸凈化療法應(yīng)該提供優(yōu)良的凈化，被病人很好的容忍，并且有高的安全 輪廓(Hookey et al.，2002 ；Rex，2006)。近來結(jié)腸鏡檢查篩選程序的數(shù)目增加加緊最佳的結(jié)腸鏡檢查之前結(jié)腸凈化療法 的探索通過避免低的結(jié)腸清潔度以簡化結(jié)腸鏡檢查操作。五分之一外的不完全的結(jié)腸鏡檢 查提到差的結(jié)腸預(yù)處理作為阻止完成的理由(BelSey，2007)。結(jié)腸鏡檢查之前有效的結(jié)腸 凈化對腸胃科專家看結(jié)腸線足夠清楚來發(fā)現(xiàn)異常并因此來優(yōu)化息肉檢出率是重要的(Chiu et al. ,2006 ；Froehlich et al. ,2005 ；Rex, 2006) 一般地結(jié)腸凈化包括食譜的變化和緩 瀉藥的使用。結(jié)腸的粘膜中有殘存碎片例如糞便物，粘液，等等的結(jié)腸在結(jié)腸鏡檢查的時(shí) 候需要清洗該薄膜以提供結(jié)腸線的清晰視界。這種清洗一般地通過產(chǎn)生水流來完成。碎片 的抽吸和/或清洗也可能是必需的。在某些位置中，允許一種氣體例如空氣或者二氧化碳 從內(nèi)窺鏡流出。氣體擴(kuò)張了結(jié)腸以更好的觀察。這種清洗，抽吸，和充氣延長操作的持續(xù)時(shí) 間。低的結(jié)腸清潔度可以導(dǎo)致要求病人經(jīng)歷這些操作，包括結(jié)腸鏡檢查之前結(jié)腸再次凈化。 低的結(jié)腸清潔度還可以導(dǎo)致決定到隨后的結(jié)腸鏡檢查篩選的時(shí)間間隔。為此，低的結(jié)腸清 潔度由于增加了操作的數(shù)目和操作的持續(xù)時(shí)間而增加了結(jié)腸鏡檢查裝置和工作人員的壓 力。結(jié)腸預(yù)處理的質(zhì)量影響結(jié)腸鏡檢查的成本；不夠好的結(jié)腸預(yù)處理估計(jì)使結(jié)腸鏡檢查篩 選的成本增加 12-22% (Rex et al. 2002)。病人對結(jié)腸鏡檢查之前結(jié)腸的凈化療法的耐受性對實(shí)現(xiàn)最佳的凈化是重要的。不 耐性影響病人配合性而因此影響結(jié)腸鏡檢查篩選方案的成功。大體積預(yù)處理是很難容忍的 并且某些研究顯示他們提供了更低的結(jié)腸清潔度(Hsu等，1998 ；Belsey等，2007 ；Tan等， 2006)。小體積的預(yù)處理作為一種有利的替換大體積瀉藥已出現(xiàn)因?yàn)樗鼈冇懈玫牟∪四?受性?？诜牧姿徕c(亦稱NaP)，是一種小體積的滲透地有效的磷酸鈉鹽溶液，它作為一 種有利的替換大體積瀉藥已出現(xiàn)。大體積瀉藥的一個(gè)實(shí)施例是一種滲透地平衡的聚乙二醇 (亦稱PEG)電解質(zhì)溶液，它也稱為Colyte 。口服的磷酸鈉比大體積瀉藥被病人更好的忍 受并且提供了對PEG溶液較高的凈化。然而，盡管口服的磷酸鈉在大多數(shù)病人中是安全的， 它會引起短暫的高磷酸鹽血癥；一些報(bào)告提出這些紊亂，可能伴隨著脫水，導(dǎo)致腎鈣質(zhì)沉著 和慢性腎衰竭(Markowitz 等，2005 ；Markowitz 等，2004 ；Desmeules 等，2003)。相比之下， 對于PIC0-SALAX 病人耐受性和安全是優(yōu)良的。在此所描述的研究考察了結(jié)腸鏡檢查之前凈化療法以及定量這些結(jié)果。進(jìn)行研究 比較了結(jié)腸鏡檢查之前結(jié)腸凈化療法。這些研究的目標(biāo)包括評價(jià)功效，病人耐受性，以及這 些療法的病人安全?？傆?jì)，351個(gè)病人登記進(jìn)入組1A，2，和3，并且十二個(gè)注冊進(jìn)入組1B。腸 胃科專家經(jīng)一種有效的評分比例來訓(xùn)練。遵循每個(gè)病人的結(jié)腸鏡檢查這些腸胃科專家為每 個(gè)結(jié)腸區(qū)域記錄一個(gè)分值，和一總體評分。這些評分用于定量每個(gè)病人結(jié)腸的每個(gè)區(qū)域中 獲得的清潔度的水平。分別為這三個(gè)主要的組評價(jià)病人耐受性和安全。根據(jù)這些研究，描 述了一種用于結(jié)腸鏡檢查的改善結(jié)腸凈化療法，它有高的功效，特別在升結(jié)腸中，非常高的病人認(rèn)可度，以及一種優(yōu)良的安全輪廓。這種改善療法包括同使用一種產(chǎn)品包括一種滲透 性的瀉藥一起使用一種輔助的刺激性的緩瀉藥。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，結(jié)腸鏡檢查 之前兩日使用刺激性的緩瀉藥并且結(jié)腸鏡檢查之前一天使用滲透性的瀉藥加之一種流質(zhì)盡管不希望聯(lián)系到理論，在此描述的研究的研究員們建議在病人開始澄清液食譜 以及滲透性的瀉藥凈化之前，由本刺激性的緩瀉藥所引起固體糞便的最初的凈化，比僅僅 用小體積的滲透性的瀉藥凈化在凈化結(jié)腸時(shí)更有效。為了維持高的病人耐受性，在產(chǎn)品包 括滲透性的瀉藥時(shí)在同一天不分開使用刺激性的緩瀉藥。本發(fā)明的一方面提供了一種適當(dāng)?shù)囟〞r(shí)的結(jié)腸凈化方法包括在一種澄清的流 質(zhì)食譜之后使用一種或多種刺激性的緩瀉藥(例如，雙乙酰氧苯基甲基吡啶，番瀉葉， 匹克硫酸鈉)然后使用包括滲透性的瀉藥的一種或者多種產(chǎn)品(例如，PICO-SALAX CITR0-MAG , 口服的磷酸鈉)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，結(jié)腸鏡檢查之前三日和兩日給 病人使用刺激性的緩瀉藥，然后在結(jié)腸鏡檢查之前一天使用滲透性的瀉藥同時(shí)限制固體食 物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在結(jié)腸鏡檢查之前兩日給病人使用刺激性的緩瀉藥， 然后在結(jié)腸鏡檢查之前一天使用滲透性的瀉藥同時(shí)限制固體食物。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施 方案中，在結(jié)腸鏡檢查之前四，三，和兩日給病人使用刺激性的緩瀉藥，然后在結(jié)腸鏡檢查 之前一天使用滲透性的瀉藥同時(shí)限制固體食物。在一些實(shí)施方案中當(dāng)結(jié)腸鏡檢查的時(shí)間基 本上早于11am，分開使用每一種滲透性的瀉藥的分開的劑量的時(shí)間段是大約5小時(shí)(例如， 下午5點(diǎn)以及下午19點(diǎn))。在某些實(shí)施方案中當(dāng)結(jié)腸鏡檢查的時(shí)間大約是11am，分開使用 每一種滲透性的瀉藥的分開的劑量的時(shí)間段是大約11小時(shí)(例如，結(jié)腸鏡檢查之前一天下 午7點(diǎn)以及結(jié)腸鏡檢查當(dāng)天早上6點(diǎn))。當(dāng)單獨(dú)服用時(shí)對于PICO-SALAX 的病人耐受性是優(yōu)良的。如這里所顯示的，當(dāng) 分開的刺激性緩瀉藥多日使用而不是一天的PICO-SALAX⑧使用量時(shí)，病人耐受性不受這 種分開的刺激性緩瀉藥的加入的影響。避免分開的刺激性的緩瀉藥和PICO-SALAX 兩者 在給定日的使用量以維持好的病人耐受性。分開的刺激性的緩瀉藥和小體積的滲透性的瀉 藥凈化劑的給藥是延續(xù)幾日且不是兩者同時(shí)在任何一天服用，這方面與僅僅用小體積的滲 透性的瀉藥凈化相比提供了較高的凈化。相比之下，其他的研究，刺激性的緩瀉藥和小體 積的滲透性的瀉藥在同一天結(jié)合給藥沒有顯示出任何的優(yōu)勢(Hookey等，2004 ；Afridi等， 1995)。在此描述的住院病人耐受性研究，治療組在結(jié)腸鏡檢查之前的晚上以分割的劑量 方式接受一種滲透性的瀉藥。僅僅用滲透性的瀉藥治療的病人和開始用刺激性的緩瀉藥繼 之以滲透性的瀉藥治療的病人也作了比較。表III提供了由100個(gè)病人當(dāng)他們進(jìn)行一種結(jié) 腸凈化療法時(shí)寫的日記中采集的數(shù)據(jù)的摘要信息。每個(gè)病人在使用緩瀉藥后記錄了第一 次和最后一次大便的時(shí)間，以及使用一種特定的緩瀉藥后相應(yīng)的大便的總次數(shù)。另外，為提供對日記數(shù)據(jù)的理解，通過選擇具有最小的響應(yīng)時(shí)間的最高的大便次 數(shù)從表III產(chǎn)生了以下實(shí)施例。這種模擬的實(shí)施例是打算用來提供一個(gè)在帶有修正的圖4A 中描述的結(jié)腸凈化療法期間可能的病人經(jīng)歷的想法，這種修正是PIC0SALAX的分割的劑量 的第二部分在結(jié)腸鏡檢查的早上使用。一個(gè)病人預(yù)訂星期五早晨11:30做結(jié)腸鏡檢查。在 結(jié)腸鏡檢查之前的星期日，病人停止吃包含種子和玉米，包括爆米花的任何食物。在星期二傍晚，病人在下午六點(diǎn)左右晚餐服用雙乙酰氧苯基甲基吡啶(10毫克)。在下午10點(diǎn)，因?yàn)?服用雙乙酰氧苯基甲基吡啶病人有了第一次大便(BM)。到星期三下午2點(diǎn)最后一次病人總 共有5次分開的大便的過程。星期三下午六點(diǎn)左右晚餐，病人第二次服用雙乙酰氧苯基甲 基吡啶(10毫克)。在下午10點(diǎn)，因?yàn)榉玫诙坞p乙酰氧苯基甲基吡啶，病人有了第一 次BM。到星期四下午3點(diǎn)最后一次病人總共有6次分開的大便的過程。在結(jié)腸鏡檢查前的 星期四和星期五部分時(shí)間病人避免吃任何固體食物或者乳制品。為堅(jiān)持好的水合物，在沒 有固體食物攝入的期間維持一種澄清的流質(zhì)食譜。一種澄清的流質(zhì)食譜可以包括再水化流 質(zhì)，水，澄清的果汁，澄清的肉湯，茶和咖啡(沒有乳制品)，JELL-0，等等。在星期四下午大 約7點(diǎn)，病人使用兩份分割的PIC0SALAX的第一份。不超過半小時(shí)，因?yàn)榉肞IC0SALAX，病 人有了第一次大便。到星期五晚上10點(diǎn)最后一次又多7次大便。結(jié)腸鏡檢查在星期五早 上大約11:30進(jìn)行。腸胃科專家報(bào)告結(jié)腸壁的可視性是好的并且因?yàn)檎衬ぞ€的徹底檢查是 可能的病人不需要又一個(gè)結(jié)腸篩選。病人在結(jié)腸凈化療法期間經(jīng)理的分開的大便的總次數(shù) 是19。在此描述的研究表明一種輔助的刺激性的緩瀉藥，在之前且不是同一天給藥如產(chǎn) 品包括一種滲透性的瀉藥，有效地增強(qiáng)了右側(cè)結(jié)腸中結(jié)腸凈化效果，而沒有損害乃至影響 病人耐受性和安全。特別注意，與單獨(dú)使用滲透性的瀉藥時(shí)相比，刺激性的緩瀉藥先于滲透 性的瀉藥在右側(cè)結(jié)腸中提供了較高的結(jié)腸凈化。結(jié)腸鏡檢查操作之前，要求病人避免吃固體食物并且鼓勵(lì)堅(jiān)持好的水合物。為做 到這點(diǎn)，建議病人在結(jié)腸鏡檢查之前日間喝大約3到5升的再水化流質(zhì)(一種顏色而不是 充血的)。再水化流質(zhì)的一個(gè)實(shí)施例是feitorade ，它可從加拿大安大略省Peterborough 的加拿大Quaker Oats公司得到。已經(jīng)證明feitorade 能減輕由小體積的滲透性的藥劑 所引起的血管內(nèi)的容積減少(Barclay等，200 。Gatorade 是一種不需處方直接可以 出售的運(yùn)動員飲料，它包含簡單的碳水化合物(蔗糖，葡萄糖，果糖)和低濃度的鈉和鉀。 推薦(iatorade⑧給病人因?yàn)樗且环N有效口服再水化混合物(Varmer等，美國專利號 7，332，184)。雙乙酰氧苯基甲基吡啶 (可以從加拿大安大略省伯林頓Boehringer Ingelheim 獲得)是一種產(chǎn)品，它被推薦來促進(jìn)凈化。它一種合成的嘧啶基甲基-乙酰乙酸鹽酯衍生的 刺激性的緩瀉藥。不希望被任何理論所限制，它被認(rèn)為是有副交感神經(jīng)效果直接作用在粘 膜的感覺神經(jīng)上，增強(qiáng)結(jié)腸中蠕動收縮。給合適組的病人提供它的如黃色，腸的糖衣片劑。 每一片包含雙乙酰氧苯基甲基吡啶(5毫克)和非醫(yī)學(xué)的成分，非成分醫(yī)學(xué)的成分可以包 括刺槐，乙酰單酸甘油乙酯，蜂蠟，巴西棕櫚蠟，苯二甲酸醋酸纖維素，玉米淀粉，鄰苯二甲 酸二丁酯，多庫脂鈉，白明膠，甘油，鐵氧化物，高嶺土，乳糖，硬脂酸鎂，對羥基苯甲酸甲酯， 聚乙二醇，聚烯吡酮，對羥基苯甲酸丙酯，苯甲酸鈉，單油酸山梨醇酐酯，蔗糖，滑石，二氧化 鈦，和黃色色素。每小袋的PICO-SALAX (可以從加拿大安大略省北約克郡!^erring公司獲得) 包含16. 1克粉末，它有三種活性成分匹克硫酸鈉(10毫克)，氧化鎂(3. 5克)，和檸檬酸 (12克)。在溶液中氧化鎂和檸檬酸形成檸檬酸鎂。每小袋也包含非醫(yī)學(xué)的成分包括橙香 料，碳酸氫鉀和糖精鈉。不希望被任何理論所限制，本發(fā)明人提出PIC0-SALAX⑧通過兩個(gè) 機(jī)制起作用。首先，匹克硫酸鈉通過減少水和電解質(zhì)吸附和刺激結(jié)腸中蠕動收縮增加了結(jié)腸中活動性。其次，檸檬酸鎂(氧化鎂和檸檬酸)由于作為一種滲透性的藥劑增加了腸中水 的量。小體積的滲透性的瀉藥，他們被推薦用分割的劑量來使用，經(jīng)常引起病人經(jīng)歷突然強(qiáng) 烈的排便的要求。對于瀉藥的病人耐受性受每個(gè)分割劑量給藥后便利的通向廁所的影響。在此描述的研究中，小體積的滲透性的瀉藥分割的劑量在結(jié)腸鏡檢查之前的傍晚 和夜晚間隔大約5小時(shí)使用。因?yàn)榇蠖鄶?shù)病人預(yù)定早晨做結(jié)腸鏡檢查(例如，大約早上11 點(diǎn)之前)，結(jié)腸鏡檢查前一晚服用那輛劑滲透性的瀉藥是有效的。此外，由于前一晚服用那 輛劑滲透性的瀉藥，病人早上能更好的行走。換句話說，按照每劑藥的使用量，第一劑可以在結(jié)腸鏡檢查前一晚使用并且第二 劑藥可以在結(jié)腸鏡檢查當(dāng)天清早使用，給病人提供到達(dá)廁所的便利。對于當(dāng)天更晚一些進(jìn) 行結(jié)腸鏡檢查(例如，大約早上11點(diǎn)之后)，結(jié)腸鏡檢查當(dāng)天使用第二劑藥的使用量是應(yīng)該 最有效的病人耐受性通過病人完成對于結(jié)腸鏡檢查到來的調(diào)查表來定量；調(diào)查表的一種實(shí) 施例如圖5所示。這個(gè)一般地申請工具使用了李克特LIKERT五分量表來評價(jià)采取預(yù)處理 后總體痛苦減輕。它也評價(jià)感受及其后的特異的癥狀惡心，腹痛或者胸痛，嘔吐物，和膨 脹。實(shí)施例3和圖2A-B和3A-B提供了病人接受/耐受的細(xì)節(jié)。病人安全通過在結(jié)腸鏡檢查之前結(jié)腸凈化前后測量血液動力學(xué)的和生化的數(shù)據(jù) 來監(jiān)測。特別地，在預(yù)約結(jié)腸鏡檢查之前在診所基于結(jié)腸鏡檢查當(dāng)天內(nèi)窺鏡檢查用具到達(dá) 測量血液動力學(xué)的和生化的數(shù)據(jù)。生化的測量比較血清電解質(zhì)，血管內(nèi)容積，腎功能和特異 的變量(鈣，鎂，磷酸鹽)的變化，這些可能由于不同的療法的組合物而被改變。腎功能是 經(jīng)由血球比率，BUN Cr (血液尿素氮肌酸酐)，和GFR(腎過濾速度)估計(jì)來探查的。在結(jié)腸鏡檢查操作期間，使用一種已有效的研究工具來評價(jià)結(jié)腸清潔度，這個(gè)研 究工具是渥太華腸預(yù)處理標(biāo)尺(“OBPS“)評分系統(tǒng)，該系統(tǒng)已被證明能夠檢出結(jié)腸清潔 度的差異，(Rostom等，2004 ;Rostom等，2006 ;Gupta等，2007)(參見實(shí)施例四和圖6)。選 擇OBPS是因?yàn)樗峁┝苏w的和局部的效果的測量。因此，它提供了結(jié)腸整體和結(jié)腸指定 的區(qū)域的評分。使用OBPS為在此描述的研究提供了結(jié)腸鏡檢查評分的所有腸胃科專家進(jìn)行培 訓(xùn)，在OBPS上使用圖片闡明清潔度等級的實(shí)施例。腸胃科專家培訓(xùn)包括在他們的訓(xùn)練期前 后從20個(gè)結(jié)腸鏡檢查中評價(jià)結(jié)腸鏡檢照片來檢驗(yàn)培訓(xùn)在減少評分差異中是有效的。此外， 來自O(shè)BPS上每個(gè)評價(jià)的帶有典型的用內(nèi)窺鏡檢查的照片的海報(bào)在每個(gè)內(nèi)窺鏡檢查房間對 腸胃科專家是可獲得的。OBPS標(biāo)尺用0-4(簡短地，0 =優(yōu)良的，4 =不充分的，對于細(xì)節(jié)參 見圖6和對于進(jìn)一步地描述參見實(shí)施例4)來評價(jià)結(jié)腸的每個(gè)區(qū)域，以及總體流體的評分(0 =小的，1 =適度的，2 =大的)。OBPS標(biāo)尺提供了關(guān)于每個(gè)病人的結(jié)腸的清潔度除了可能的 之外的整體的評分。通過合計(jì)來自左側(cè)，中央的和右側(cè)的結(jié)腸和總體流體整體的評分來獲 得整體的評分。低的整體的評分顯示了優(yōu)良的結(jié)腸凈化同時(shí)高的整體的分?jǐn)?shù)顯示了不充 分的結(jié)腸凈化，例如，0 (優(yōu)良的預(yù)處理，沒有流質(zhì))到14 (不充分的，所有片段大量流質(zhì))。有人指出在OBPS上，清洗的情況無論怎樣最小，都被評為“低的”或者“不充分 的”。抽吸和不清洗的情況，都被評為“好的”。在此描述的病人研究的效果結(jié)果顯示了當(dāng)分析OBPS的單項(xiàng)指標(biāo)分量(也就是右 側(cè)的結(jié)腸中間的結(jié)腸，左邊的結(jié)腸)時(shí)，組IA的病人右側(cè)結(jié)腸的清潔度顯著地好(參見圖1A)。特別地，當(dāng)與組3病人比較時(shí)大約50%較少的“不充分的”或者“低的”的分?jǐn)?shù)對于 組IA病人從右側(cè)的結(jié)腸得到，當(dāng)與組2病人比較時(shí)大約30%較少的"不充分的"或者" 低的"的分?jǐn)?shù)對于組IA病人從右側(cè)的結(jié)腸得到。當(dāng)與組2和3比較時(shí)，類似的結(jié)果可從組 IB病人的右側(cè)結(jié)腸獲得。人們相信如果不是以上所述OBPS中的不足組之間的這些差異將 更大，這些不足是任何清洗，無論怎樣最小，要求結(jié)腸區(qū)域評為低的。組IC的結(jié)果與組IA的結(jié)果一致。組IC的平均OBPS分?jǐn)?shù)是4. 9并且右側(cè)結(jié)腸， 中間的結(jié)腸，和左側(cè)結(jié)腸部分的可視性確定為好的或者清楚的。在組間中間的和直的乙狀結(jié)腸看不出重大差別并且組1A，2，和3間在平均的整體 OBPS分?jǐn)?shù)沒有差異。平均的總計(jì)士標(biāo)準(zhǔn)偏差如下5.0 士 2.4(組1A) ；5.1 士 2.8(組2)；和 5. 1 士2. 6(組幻；在這里p = 0. 96.對組1A，2和3進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析描述參見實(shí)施例5。有趣地是，當(dāng)研究組1A，2，和3時(shí)女人比男人有更好的平均整體OBPS分?jǐn)?shù)(5. 1對 5.9, ρ = 0. 009)。在這些組之間這個(gè)差異是一致的。在早上11點(diǎn)之后完成的結(jié)腸鏡檢中 按OPBS測定的結(jié)腸清潔度的分?jǐn)?shù)比在早上11點(diǎn)之后完成的結(jié)腸鏡檢中按OPBS測定的結(jié) 腸清潔度的分?jǐn)?shù)要顯著地更差(平均分?jǐn)?shù)5. 5對4. 7，ρ < 0. 01)。這個(gè)差異與結(jié)腸鏡檢之 前結(jié)腸凈化狀態(tài)無關(guān)。這些研究的結(jié)果表明PICO-SALAX 加BISAC0DYL 的療法在右側(cè)結(jié)腸中提供了 較高的結(jié)腸凈化。如上所述，上升的(或者右側(cè)的)結(jié)腸是最難以凈化的，所以該結(jié)腸預(yù) 處理的質(zhì)量在那經(jīng)常是最差的(Gupta et al.，2007 ；Rostom et al.，2006 ；Park et al.， 2007 ；Ell et al.，2003)。同樣地如上所述，上升的結(jié)腸扁平的疾患經(jīng)常發(fā)生的位置，這些 疾患是可以設(shè)想到的最難的的異常類型之中。(Park et al. ,2008 ；Rex, 2006 ；Brooker et al. ,2002 ；Saitoh et al.，2001)。因此，上升的結(jié)腸有好的凈化來容許扁平的疾患的顯象 是重要的并且有好的凈化是最難的。為此，刺激性的緩瀉藥之前滲透性的瀉藥，在右側(cè)結(jié)腸 提供了最好的凈化的結(jié)合物，治療的效果結(jié)果(組IA和1B)確實(shí)是顯著的。病人耐受性調(diào)查表的結(jié)果如圖24，28，3々，和；^中所示。在報(bào)告的腹部的或者胸 部的疼痛，嘔吐，或者發(fā)脹的嚴(yán)重度中各組件是沒有差異的。當(dāng)比較這兩種滲透性的瀉藥對 病人耐受性時(shí)，PICO-SALAX 比口服的磷酸鈉的耐受要更顯著地好。值得注意地，當(dāng)雙乙 酰氧苯基甲基吡啶 加入到PICO-SALAX⑧治療時(shí)這個(gè)更好的耐受性沒有影響。圖2A，2B， 3A，和;3B支持本發(fā)現(xiàn)，該發(fā)現(xiàn)是對于組IA和組2病人耐受性是基本上相當(dāng)?shù)模煌瑫r(shí)病人對 口服的磷酸鈉療法是最小的容忍的。所以，PICO-SALAX 加雙乙酰氧苯基甲基吡啶 的療 法(組IA和1B)，該結(jié)合物在右側(cè)結(jié)腸中提供了最好的凈化，是很好忍受的。病人安全不受滲透性的瀉藥的療法中加入刺激性的緩瀉藥的影響?；谘簞恿?學(xué)的或者生物化學(xué)的測量，沒有證據(jù)證明在位置的血壓，脈搏或者血脲，肌酸酐以及估計(jì)的 GFR上任何組中血管內(nèi)的體積減少(見表II)。當(dāng)與組3比較時(shí)，組IA和2與臨床上血 球比率無意義的增加有關(guān)(0.01 士0.02對0.00士0.02，ρ = 0. 001)。在這些組中血清鈣， 鈉，氯化物，鉀，鎂，以及磷酸鹽的變化存在統(tǒng)計(jì)上顯著的差異(見表II)。在組3有明顯數(shù) 量的病人中觀察到血清磷酸鹽的升高以及鈣相應(yīng)的減少。這些變化在組IA和2中沒有見 到。接受PICO-SALAX⑧的病人大約三分之一中國血清鎂存在輕微的上升，但是這些變化 在臨床上是無意義的(最高值1. 21毫摩爾/升；正常范圍=0. 8-1. 0毫摩爾/升)。與組 1A(10% )比較組3(73% )存在明顯更多的帶有低血鉀的病人并且組3中減少的程度更大(最低水平2. 7毫摩爾/升；正常范圍=3. 5-5. 2毫摩爾/升)。具體到每一種結(jié)腸預(yù)處理，在這些研究過程中檢測出幾個(gè)次要的生物化學(xué)變化。 接受口服磷酸鈉的病人在結(jié)腸鏡檢的早上磷酸鹽水平升高。病人單獨(dú)接受PIC0-SALAX (組2)或者帶有雙乙酰氧苯基甲基吡啶 (組1A)磷酸鹽水平觀察不到變化。服用 PICO-SALAX 的病人在結(jié)腸鏡檢的早上發(fā)現(xiàn)與基準(zhǔn)相比較平均的鎂水平會顯著地增加， 但是它們在臨床上表現(xiàn)無意義的背離。接受PICO-SALAX 的組檢測出平均的血清鈉 水平小的但是顯著的減少，但是這些在臨床上也是無意義的，合起來，這些安全數(shù)據(jù)支持 報(bào)告的用PICO-SALAX 有害的事件的少量，表示它有優(yōu)良的安全輪廓。值得注意的是， PICO-SALAX 的優(yōu)良的安全輪廓不受用刺激性的緩瀉藥預(yù)處理的加入的影響。關(guān)于圖1A，在此描述的研究的結(jié)果如柱狀圖表所示，這個(gè)柱狀圖表顯示了組1A， 2，和3中指定結(jié)腸區(qū)域的百分比，這些結(jié)腸區(qū)域被腸胃科專家用渥太華腸預(yù)處理標(biāo)尺評分 為“不充分的”或者“低的”。如該圖所示，與組2和3兩者比較，組IA在“不充分的”或者 “低的”的右側(cè)的結(jié)腸區(qū)域產(chǎn)生顯著地更少的分?jǐn)?shù)。關(guān)于圖1B，在此描述的研究的結(jié)果如柱狀圖表所示，這個(gè)柱狀圖表顯示了組1B， 2，和3中指定結(jié)腸區(qū)域的百分比，這些結(jié)腸區(qū)域被腸胃科專家用渥太華腸預(yù)處理標(biāo)尺評分 為"不充分的"或者"低的"。如該圖所示，與組2和3兩者比較，組IB在"不充分的" 或者"低的"的右側(cè)的結(jié)腸區(qū)域產(chǎn)生顯著地更少的分?jǐn)?shù)。關(guān)于圖2A，給出的柱狀圖表顯示組1A，2，和3中那些在結(jié)腸預(yù)處理耐受性調(diào)查 表中說明他們的治療方法是“很容易的”或者“容易的”接受的病人數(shù)的百分比。與組 3(47.5% )比較，組2(78.9% )和組IA (75% )明顯較高的病人的比例顯示他們的療法是 很容易或者容易接受。值得注意的是，那些報(bào)告他們的治療方法是“很容易的”或者“容易 的”接受的組IA和2的病人的數(shù)目是幾乎相等的。這個(gè)結(jié)果表明PICO-SALAX 良的病 人耐受性不受加入兩日的用刺激性的緩瀉藥治療的影響。關(guān)于圖2B，給出的柱狀圖表顯示組1A，2，和3中那些在結(jié)腸預(yù)處理耐受性調(diào)查表 中說明他們的治療方法是"難的的"或者"很難的"的病人數(shù)的百分比。這些結(jié)果表明組 IA和2的療法比組3的療法更容易忍受。值得注意的是，那些報(bào)告他們的治療方法是"難 的的"或者"很難的"的組IA和2的病人的數(shù)目是幾乎相等的。如圖2A中所討論的，這 個(gè)結(jié)果表明PICO-SALAX 優(yōu)良的病人耐受性不受加入兩日的用刺激性的緩瀉藥治療的影 響。關(guān)于圖3A，給出的柱狀圖表顯示那些在結(jié)腸預(yù)處理耐受性調(diào)查表中說明他們的 治療方法感覺是“好的”或者“優(yōu)良的”的病人數(shù)的百分比。與組3僅僅8. 9%相比較，組 2(48.6%)和組IA03.3%)明顯較高的病人的比率感覺是優(yōu)良的或者好的(ρ < 0. 001)。關(guān)于圖:3Β，給出的柱狀圖表顯示那些在結(jié)腸預(yù)處理耐受性調(diào)查表中說明他們的治 療方法在治療過程中經(jīng)歷惡心的病人數(shù)的百分比。與組2(22% )和組1Α(19.2%，ρ = 0. 002)相比較，組3報(bào)告惡心的病人(39.6%)的比例較高。此外這個(gè)結(jié)果支持該發(fā)現(xiàn)，這 個(gè)發(fā)現(xiàn)是PICO-SALAX 優(yōu)良的病人耐受性不受加入用刺激性的緩瀉藥治療的影響。關(guān)于圖4A，顯示了對于組IA中病人的說明書的一個(gè)實(shí)施例。關(guān)于圖4B，顯示了對于組2中病人的說明書的一個(gè)實(shí)施例。關(guān)于圖4C，顯示了對于組3中病人的說明書的一個(gè)實(shí)施例。
關(guān)于圖4D，顯示了對于組IB中病人的說明書的一個(gè)實(shí)施例。關(guān)于圖4E，顯示了對于組IC中病人的說明書的一個(gè)實(shí)施例。關(guān)于圖5，顯示了在他們的結(jié)腸鏡檢操作之前所有組的病人完成的病人結(jié)腸預(yù)處 理耐受調(diào)查表的一個(gè)實(shí)施例。關(guān)于圖6，顯示了由參加的腸胃科專家按照結(jié)腸鏡檢操作完成的渥太華腸預(yù)處理 標(biāo)尺表格的一個(gè)實(shí)施例。本發(fā)明可以作為一個(gè)試劑盒來提供，該試劑盒包含刺激性的緩瀉藥和滲透性的瀉 藥。刺激性的緩瀉藥可以是一種藥丸，粉末，膠囊劑，或者液體。滲透性的瀉藥可以供給為 一種溶液或者干燥的形態(tài)，可以在口服之前加入澄清液，例如，水，到這種干燥的形態(tài)中形 成溶液。該試劑盒可以包括兩個(gè)或更多容器，包裝，或者分裝器連同用于預(yù)處理和使用的說 明書。優(yōu)選地，該試劑盒包含滲透性的瀉藥的兩個(gè)分割的劑量，優(yōu)選地每個(gè)劑量在一個(gè)單獨(dú) 的容器中，并且刺激性的緩瀉藥在一個(gè)或者更多的附加容器中。如果刺激性的緩瀉藥用于 操作要求凈化的結(jié)腸之前3和2日或者4，3和2日給藥，每個(gè)劑量給藥可以方便地提供于 單獨(dú)的容器中。如果刺激性的緩瀉藥用于操作要求凈化的結(jié)腸之前2日給藥，它可以方便 地提供于單個(gè)容器中。包括在該試劑盒中的組合物可以在任何類型的容器中提供，這樣不同的組分的整 體保存并且它們沒有被容器的材料或者其他的組分所吸附或者改變。例如，合適的容器包 括簡單的瓶子，這些瓶子可以從玻璃，有機(jī)聚合物例如聚碳酸酯，聚苯乙烯，等等，陶瓷，金 屬或者任何其他的一般用于保存試劑或者食物的材料來制造；封套，可以包括內(nèi)部箔線，例 如鋁箔或者一種合金。其他的容器包括試管，管瓶，燒瓶，和注射器。容器也許有兩個(gè)間格， 這兩個(gè)間格被一個(gè)容易活動的薄膜分開，去掉這個(gè)薄膜允許組份混合?；顒拥谋∧た梢允?玻璃，塑料，橡膠，等等。試劑盒也可以包括說明書材料。說明書可以打印在紙或者其他的底物上，和/或 可以供給一種易電子讀取的介質(zhì)，例如一個(gè)軟盤，光盤，DVD-ROM,壓縮盤，錄象磁帶，錄音磁 帶，等等。詳細(xì)的說明書也許與該試劑盒實(shí)際上無關(guān)；作為替代，用戶可以到由該試劑盒的 廠家或者經(jīng)銷商指定的因特網(wǎng)網(wǎng)址獲得，或者通過電子郵件提供。本發(fā)明的試劑盒的一種實(shí)施方案將包括一種刺激性的緩瀉藥；一種滲透性的瀉 藥；和試劑盒的使用指導(dǎo)，這些指導(dǎo)包含在希望最大量凈化之前三天和二天使用有效量的 刺激性的一種緩瀉藥并且在希望最大量凈化之前一天以分割的劑量使用有效量的一種滲 透性的瀉藥的用法。試劑盒補(bǔ)充的使用說明書將指引患者在希望最大量凈化之前至少兩日 使用有效量的一種刺激性的緩瀉藥，和在希望最大量凈化之前一天使用有效量的一種滲透 性的瀉藥。又一個(gè)試劑盒也許有試劑盒的使用說明書，它包含在希望最大量凈化之前四， 三，和二日使用有效量的一種刺激性的緩瀉藥，和在希望最大量凈化之前一天使用有效量 的一種滲透性的瀉藥。本invention的試劑盒可以包括feitorade 。試劑盒中滲透性的 瀉藥可以是一種或多種檸檬酸鎂，口服的磷酸鈉，PICO-SALAX ,CITR0-MAG 。試劑盒中 刺激性的緩瀉藥可以是一種或多種匹克硫酸鈉，番瀉葉，雙乙酰氧苯基甲基吡啶，或者它們 的結(jié)合物。總之，數(shù)日逐漸服用刺激性的緩瀉藥，而不是當(dāng)天使用滲透性的瀉藥，已經(jīng)表明特 別在右側(cè)結(jié)腸中提供了增強(qiáng)的效果，同時(shí)保持了優(yōu)良的病人耐受性和安全。
本發(fā)明的實(shí)施方案通過下面的非限制性實(shí)施例進(jìn)行了進(jìn)一步的描述。工作實(shí)施例實(shí)施例1 研究參數(shù)研究比較了三種主要的結(jié)腸鏡檢之前的結(jié)腸凈化療法。這些研究的目標(biāo)包括評價(jià) 效果，病人耐受性，以及這些療法的病人安全。總計(jì)，351個(gè)病人登記進(jìn)入組1A，2，和3。因 為每個(gè)組已經(jīng)達(dá)到η = 95，351個(gè)病人中的32個(gè)是隨機(jī)的而不是分配的(特別地，來自組 IA的9個(gè)，來自組2的13個(gè)，以及來自組3的10個(gè))。另外的十五個(gè)病人(組1Α，2，和3 的每個(gè)組中η = 5)完成他們的凈化預(yù)處理，但是由于除了預(yù)處理的原因結(jié)腸鏡檢不完全從 而阻止OBPS的完成。關(guān)于這15個(gè)病人安全和病人耐受性的數(shù)據(jù)也包括在分析中。從來自 組IA的100個(gè)病人，來自組2的104個(gè)病人，和來自組3的96個(gè)病人中收集結(jié)腸凈化數(shù)據(jù)。 組間基本特征包括年齡，重量，性別，或者基本的生物化學(xué)沒有重大差別(見表I)。這些研究是預(yù)期的，隨機(jī)化的，并且是單盲的，因此內(nèi)窺鏡檢查組不知道每個(gè)病人 所分配的試驗(yàn)組。通過研究助理和通過對病人重復(fù)指令不暴露參加內(nèi)窺鏡檢查組人員的凈 化療法保持研究者盲目。在注冊之前病人給予通知書面同意并且在金斯敦的人類道德規(guī)范委員會經(jīng)奎恩 大學(xué)(金斯敦，安大略省，加拿大)批準(zhǔn)研究。進(jìn)行門診病人結(jié)腸鏡檢的成年病人已經(jīng)接受 邀請參與本研究。如同每個(gè)治療方法有一種小容量的滲透性的瀉藥溶液由此有引起流體變 化的可能，有有害作用風(fēng)險(xiǎn)的病人排除在外。有害的作用包括，例如腎損傷(肌酸酐>對于 年齡和性別的正常范圍)，新的心肌梗死或者絞痛，和腹水。以前有結(jié)腸直腸切除術(shù)的病人 和那些懷孕的病人也排除在外。使用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的由獨(dú)立的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家準(zhǔn)備的表格無序 化尺寸變更單元來管理隨機(jī)化。在獲得通知同意之后通過一種不透明的封套一起打開向每 個(gè)病人和研究助理展現(xiàn)組任務(wù)。當(dāng)本組任務(wù)為病人和研究助理所知時(shí)，給病人提供一份合 適的指示表(參見圖4A-C)和合適的緩瀉藥。實(shí)施例2 結(jié)腸鏡檢杳之前的結(jié)腸凈化所有的病人被通知在結(jié)腸鏡檢之前僅僅攝取澄清的流質(zhì)。鼓勵(lì)他們在結(jié)腸鏡檢之 前的晚上飲用四升的fetorade 或者類似的流質(zhì)。病人隨機(jī)地分配給組1A，組2，或者組 3。分別地進(jìn)行組1Β(η = 12)中的病人的又一個(gè)較小研究。提供給組IA的病人合適的指示表(參見圖4A)和合適的產(chǎn)品。簡要地，指導(dǎo)組IA 的病人使用⑴在結(jié)腸鏡檢之前三日下午5點(diǎn)口服10毫克雙乙酰氧苯基甲基吡啶，(2)在 結(jié)腸鏡檢之前兩日下午5點(diǎn)口服10毫克雙乙酰氧苯基甲基吡啶，(3)在結(jié)腸鏡檢之前一 日下午5點(diǎn)口服1小袋的PICO-SALAX ,以及(4)在結(jié)腸鏡檢之前一日下午10點(diǎn)口服第 二袋的 PIC0-SALAX ⑧。提供給組IB的病人合適的指示表(參見圖4D)和合適的產(chǎn)品。簡要地，指導(dǎo)組IB 的病人使用⑴在結(jié)腸鏡檢之前兩日下午5點(diǎn)口服10毫克雙乙酰氧苯基甲基吡啶，(2)在 結(jié)腸鏡檢之前一日下午5點(diǎn)口服1小袋的PICO-SALAX ，以及(3)在結(jié)腸鏡檢之前一日下 午10點(diǎn)口服第二袋的PICO-SALAX⑧。提供給組2的病人合適的指示表(參見圖4B)和合適的產(chǎn)品。簡要地，指導(dǎo)組2 的病人使用⑴在結(jié)腸鏡檢之前一日下午5點(diǎn)口服1小袋的PICO-SALAX ，和⑵在結(jié)腸 鏡檢之前一日下午10點(diǎn)口服第二袋的PICO-SALAX⑧。
提供給組3的病人合適的指示表(參見圖4C)和合適的產(chǎn)品。簡要地，指導(dǎo)組3 的病人使用⑴在結(jié)腸鏡檢之前一日下午5點(diǎn)口服45毫升的口服磷酸鈉，和⑵在結(jié)腸鏡 檢之前一日下午10點(diǎn)口服第二個(gè)45毫升的口服的磷酸鈉。實(shí)施例3 病人接警/耐警件結(jié)腸鏡檢的早上和操作之前，病人完成用來評價(jià)他們對結(jié)腸凈化方法耐受性的等 級評定標(biāo)尺調(diào)查表(參見圖5中的實(shí)施例)。通過完成調(diào)查表，病人報(bào)告他們受到任何一 個(gè)結(jié)腸凈化方法的評價(jià)。反饋參數(shù)包括它的耐受性，感受，和是否遭受惡心，嘔吐，，胸痛，眩 暈，麻木的/激動，發(fā)脹。病人也比較他們的經(jīng)歷和那些他們以前經(jīng)歷過的任何其他的結(jié)腸 凈化方法。結(jié)果如圖2A-B，和3A-B所示。實(shí)施例4 內(nèi)窺鏡檢杳的評價(jià)使用過去有效的稱為渥太華腸預(yù)處理標(biāo)尺(參見圖6中實(shí)施例)系統(tǒng)評價(jià)結(jié)腸凈 化質(zhì)量。渥太華腸預(yù)處理標(biāo)尺是由加拿大安大略省金斯敦的Hotel Dieu醫(yī)院門診病人內(nèi) 窺鏡檢查組中參加的胃腸病學(xué)家完成的。腸胃科專家被指示不能問病人他們的指定的結(jié)腸 鏡檢之前結(jié)腸凈化方法的細(xì)節(jié)。在每個(gè)結(jié)腸鏡檢結(jié)束對結(jié)腸清潔度評分。腸胃科專家對清 潔度定量，也就是說，他們測量結(jié)腸線的顯象質(zhì)量如下(0)優(yōu)良的粘膜細(xì)節(jié)清楚可見。如果有流質(zhì)，很清楚。幾乎沒有糞便殘余物。(1)好的除了粘膜細(xì)節(jié)仍可見，有一些混濁的流質(zhì)或者糞便殘余物。清洗和抽吸 不是必需的。(2)清楚的混濁的流質(zhì)或者糞便殘余物模糊了粘膜的細(xì)節(jié)和輪廓。然而，抽吸后 粘膜細(xì)節(jié)變得可見。清洗不是必需的。(3)低的糞便的存在模糊了粘膜的細(xì)節(jié)和輪廓。然而，用抽吸和清洗可獲得合理 的視圖。(4)不充分的盡管主動清洗和抽吸，固體糞便模糊了粘膜的細(xì)節(jié)和輪廓。因此一種低的評分例如零或者一表明優(yōu)良的清潔度。圖IA和IB表明來自指定組 帶有各自的結(jié)腸區(qū)域分?jǐn)?shù)如4 “不恰當(dāng)?shù)摹?，或? “低的”的病人的百分比。實(shí)施例5 統(tǒng)計(jì)分析這些的研究的一個(gè)主要的邊界點(diǎn)是凈化效果。使用OBPS的上述數(shù)據(jù)證明了一種 帶有4. 3點(diǎn)的平均標(biāo)準(zhǔn)偏差的正態(tài)分布。組1A，2，和3之間兩點(diǎn)平均差異被認(rèn)為是最低限度 地臨床上顯著的。對于4. 3的標(biāo)準(zhǔn)偏差和標(biāo)記的對于組1A，2，和3德每個(gè)組的95名患者， 單因子方差分析試驗(yàn)將提供了 80%能力用兩側(cè)的α 0.05來檢測兩點(diǎn)組間差異。為了說明 15%的預(yù)期的結(jié)合漏失/不完全結(jié)腸鏡檢比率，大約115個(gè)病人進(jìn)入到組1Α，2和3的每個(gè) 組中。每個(gè)組至少95個(gè)病人實(shí)現(xiàn)完成結(jié)腸鏡檢的目標(biāo)。在正態(tài)分布確認(rèn)后使用單因子方 差分析試驗(yàn)做為一個(gè)連續(xù)變量分析總的0BPS。使用Mantel-Haenszel趨向試驗(yàn)分析OBPS 的不同的組分(也就是右側(cè)，中間的，和左側(cè)結(jié)腸)中耐受性和效果。其他的變量描述為平 均的士標(biāo)準(zhǔn)偏差和比較的使用單因子方差分析，或者描述為計(jì)數(shù)和百分比和比較的使用 卡方檢驗(yàn)。通過Bonferroni用具有調(diào)節(jié)意義的P值=0. 01的次要的邊界點(diǎn)的分析是正確 的。分析性別和結(jié)腸鏡檢的時(shí)間的因果關(guān)系。盡管參照優(yōu)選的實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的描述，但這些優(yōu)選的實(shí)施方案只 作為說明被提供，而不應(yīng)看作是對本發(fā)明的限制。使用本發(fā)明的原理可以得到其他的實(shí)施方案，這些實(shí)施方案包括在本發(fā)明的精神和范圍中，本發(fā)明的精神和范圍由所附權(quán)利要求 書定義。表I.每組病人基線特點(diǎn)的概括
權(quán)利要求
1.一種結(jié)腸凈化的方法，該方法包含在希望最大量凈化之前三天和二天使用有效量 的刺激性的一種緩瀉藥；在希望最大量凈化之前一天飲用流質(zhì)和限制性的固體食物；和在 希望最大量凈化之前一天使用有效量的一種滲透性的瀉藥。
2.一種結(jié)腸凈化的方法，該方法包含在希望最大量凈化之前至少兩日使用有效量的 一種刺激性的緩瀉藥；在希望最大量凈化之前一天飲用流質(zhì)和限制性的固體食物；和在希 望最大量凈化之前一天使用有效量的一種滲透性的瀉藥。
3.一種結(jié)腸凈化的方法，該方法包含在希望最大量凈化之前四，三，和二日使用有效 量的一種刺激性的緩瀉藥；在希望最大量凈化之前一天飲用流質(zhì)和限制性的固體食物；和 在希望最大量凈化之前一天使用有效量的一種滲透性的瀉藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，2，或者3中任何一項(xiàng)所述的方法，在這里飲用流質(zhì)包含在希望最大 量凈化之前一天使用有效量的再水化流體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，在這里再水化流體是fetorade。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，在這里再水化流體的有效量是大約3到大約5L。
7.根據(jù)權(quán)利要求1，2，或者3中任何一項(xiàng)所述的方法，在這里滲透性的瀉藥包含 PICO-SALAX ⑧。
8.根據(jù)權(quán)利要求1，2，或者3中任何一項(xiàng)所述的方法，在這里滲透性的瀉藥包含一種小 體積的滲透性的瀉藥，它是口服的磷酸鈉，檸檬酸鎂，CITRO-MAG , PIC0-SALAX ，或者一種 它們的結(jié)合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1，2，或者3中任何一項(xiàng)所述的方法，在這里用分開的劑量來使用滲透 性的瀉藥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，在這里這些分開的劑量相隔大約十二小時(shí)使用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，在這里這些分開的劑量相隔大約四到大約六小時(shí)使用。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，在這里這些分開的劑量相隔大約五小時(shí)使用。
13.根據(jù)權(quán)利要求1，2，或者3中任何一項(xiàng)所述的方法，在這里刺激性的緩瀉藥包含一 種或多種雙乙酰氧苯基甲基吡啶，番瀉葉，和匹克硫酸鈉。
14.根據(jù)權(quán)利要求1，2，或者3中任何一項(xiàng)所述的方法，在這里刺激性的緩瀉藥包含雙 乙酰氧苯基甲基吡啶并且滲透性的瀉藥包含檸檬酸鎂。
15.根據(jù)權(quán)利要求1，2，或者3中任何一項(xiàng)所述的方法，在這里刺激性的緩瀉藥包含匹 克硫酸鈉并且滲透性的瀉藥包含檸檬酸鎂。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或者15所述的方法，在這里飲用的流質(zhì)包含在希望最大量凈化之 前一天使用有效量的再水化流體。
17.一種用于結(jié)腸凈化的試劑盒包含一種刺激性的緩瀉藥；一種滲透性的瀉藥；和該 試劑盒的使用說明書，該試劑盒包含在希望最大量凈化之前三天和二天使用有效量的刺激 性的一種緩瀉藥，并且在希望最大量凈化之前一天使用有效量的一種滲透性的瀉藥。
18.一種用于結(jié)腸凈化的試劑盒包含一種刺激性的緩瀉藥；一種滲透性的瀉藥；和該 試劑盒的使用說明書，該試劑盒包含在希望最大量凈化之前至少二天使用有效量的刺激性 的一種緩瀉藥，并且在希望最大量凈化之前一天使用有效量的一種滲透性的瀉藥。
19.一種用于結(jié)腸凈化的試劑盒包含一種刺激性的緩瀉藥；一種滲透性的瀉藥；和該試劑盒的使用說明書，該試劑盒包含在希望最大量凈化之前四，三，和二天使用有效量的刺 激性的一種緩瀉藥，并且在希望最大量凈化之前一天使用有效量的一種滲透性的瀉藥。
20.根據(jù)權(quán)利要求17到19中任意一項(xiàng)所述的試劑盒，在這里刺激性的緩瀉藥是匹克硫 酸鈉，番瀉葉，雙乙酰氧苯基甲基吡啶，或者它們的一種結(jié)合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求17到20中任意一項(xiàng)所述的試劑盒，在這里滲透性的瀉藥是 PICO-SALAX ⑧。
22.根據(jù)權(quán)利要求17到20中任意一項(xiàng)所述的試劑盒，在這里滲透性的瀉藥是口服的磷 酸鈉，檸檬酸鎂，PICO-SALAX ，CITR0-MAG ，或者它們的一種結(jié)合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求17到21中任意一項(xiàng)所述的試劑盒，進(jìn)一步地包含再水化流質(zhì)。
全文摘要
提供了一種較高凈化的結(jié)腸凈化方法。在一種實(shí)施方案中，提供了右側(cè)結(jié)腸的較高的凈化。在一種實(shí)施方案中，在希望最大量凈化之前至少兩日使用有效量的一種刺激性的緩瀉藥；在希望最大量凈化之前一天飲用流質(zhì)和限制性的固體食物；和在希望最大量凈化之前一天使用有效量的一種滲透性的瀉藥。PICO-SALAX加雙乙酰氧苯基甲基吡啶TM給藥的方法在凈化右側(cè)的結(jié)腸方面比單獨(dú)使用PICO-SALAX和口服的磷酸鈉要好。病人耐受性和安全性更為優(yōu)秀。
文檔編號A61K31/4402GK102137670SQ200980128719
公開日2011年7月27日 申請日期2009年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月23日
發(fā)明者L·C·胡凱, S·J·范那 申請人:金斯頓綜合醫(yī)院