專利名稱：1,6-二氫-2h-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá)省化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對褪黑激素受體具有高親和性的化合物，特別是1，6_ 二氫-2H-3-氧 雜-6-氮雜-不對稱引達(dá)省(as-indacene)化合物，更特別是2_(1，6_ 二氫_4_鹵 代-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá)省-8-基)-乙胺的N-羰基化合物。
背景技術(shù)：
失眠是一種非常常見的睡眠障礙，困擾著20到40%的成年人群，老年人群中發(fā)生 率更高。失眠可以由很多原因?qū)е?。其中之一是正常的、?guī)律的睡-醒周期的擾亂。這種 不協(xié)調(diào)能導(dǎo)致病理學(xué)變化。一項重要的減輕這種影響的潛在治療措施在于通過調(diào)節(jié)褪黑 激素能系統(tǒng)來重新協(xié)調(diào)睡-醒周期(Li-Qiang Sun, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005，15，1345-49)。褪黑激素是哺乳動物的松果體腺在夜里分泌的激素，幫助身體調(diào)節(jié)睡-醒周期， 反應(yīng)了光周期的情況，且促進(jìn)了視網(wǎng)膜生理調(diào)整。人體內(nèi)褪黑激素的分泌與夜間睡眠同時 發(fā)生，并且褪黑激素分泌的增加與傍晚的睡意增加相關(guān)。體內(nèi)產(chǎn)生的褪黑激素的數(shù)量隨年 齡增長而減少，這就可以解釋為什么老年人失眠比普通人更常見。褪黑激素在人體內(nèi)的治 療用途包括睡眠延遲綜合癥和時差綜合癥的治療，其中包括對夜班工人的治療，以及單獨(dú) 作為催眠藥。不過，其短半衰期(分鐘)限制了它的治療用途。褪黑激素的合成及其夜間 分泌由視交叉上核控制，并且與環(huán)境光同步(Osamu Uchikawa等人，J. Med. Chem. 2002,45, 4222-39 ；Pandi-Perumal 等人，Nature Clinical Practice 2007，3 (4)，221-22 。根據(jù)藥理特征，褪黑激素受體分為MT1，MT2和MT3。MTl受體存在于下丘腦中樞神 經(jīng)系統(tǒng)，而MT2受體遍布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜中。在末梢水平也已經(jīng)描述了 MTl和MT2 受體的存在。MTl和MT2受體與大量病理有關(guān)，例如抑郁，應(yīng)激，睡眠障礙，焦慮，季節(jié)性情 感障礙，心血管病理，消化系統(tǒng)病理，由時差綜合癥導(dǎo)致的失眠或疲勞，精神分裂癥，恐慌發(fā) 作，憂郁癥，食欲障礙，肥胖，失眠，精神病，癲癇，糖尿病，帕金森病，老年性癡呆，與正常或 者病理性衰老有關(guān)的障礙，偏頭痛，遺忘癥，阿爾茨海默病和腦循環(huán)障礙。近來，MT3受體已 被表征為醌還原酶-2^!R2)酶的同系物。MTl和MT2受體偶聯(lián)至G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)， 通過激動劑使其興奮可以導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活性降低，并由此導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的cAMP減少。合成褪黑激素受體激動劑是近年來的研究熱點(diǎn)。除了最初用于治療失眠之外，可 以尤其對擾亂的晝夜節(jié)律，老年人的睡眠障礙，季節(jié)性的抑郁和時差綜合癥有潛在的應(yīng)用。 而且，已經(jīng)顯示褪黑激素受體激動劑不會引起任何人體內(nèi)可由褪黑激素引起的低體溫，低 血壓或者心動過緩。雷美替胺，N-[2-[(SS)-I，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4_b]呋喃_8_基)乙基]丙 酰胺，是第一個被美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，沒有時間限制的，用于治療失眠的褪 黑激素受體激動劑。它的作用機(jī)制在于激動MTl及MT2受體。雷美替胺對于MTl和MT2受 體沒有選擇性；但其在其他中樞及外周受體上表現(xiàn)出選擇性。Ki對MTl為0. 014nM，對MT2 為0. 045nM。它顯示具有良好的吸收，但是會發(fā)生嚴(yán)重的首過代謝效應(yīng)，經(jīng)生物轉(zhuǎn)化為四種代謝物。專利文獻(xiàn)US4600723和US4665086公開了褪黑激素減少生理節(jié)律變化中的應(yīng) 用，這種變化是由于工作時間改變或快速通過多個時區(qū)(時差綜合癥)引起。專利文 獻(xiàn) EP848699B1, US5276051, US5308866, US5633276, US5708005, US6143789, US6310074, US6583319, US6737431, US6908931, US7235550,US7297711, W08901472 和 W02005062992 揭 示了一些具有褪黑激素能活性的化合物系列。專利US6034239公開了下式所述的三環(huán)褪黑激素能化合物其中A，B，HuR1, R2, R3, X和Y具有所述含義。雷美替胺的結(jié)構(gòu)為A = (CH2)2，B沒 有其他取代基，隊=乙基，& =民=H，m = 2，X = H2，Y = CH，虛線所述的鍵是飽和鍵，并 且Y為(S)-構(gòu)型(實施例19和20)。雷美替胺的批準(zhǔn)是驗證褪黑激素靶點(diǎn)概念的重要里程碑，并且為研究開創(chuàng)了新的 可能性。但是，目前對于研究新的性質(zhì)改善的化合物有不斷增加的需求，比如高效的和增強(qiáng) 抵抗代謝的性質(zhì)，以對褪黑激素受體介導(dǎo)的病癥提供更有效的治療作用。發(fā)明概述本發(fā)明提供，與雷美替胺和褪黑激素相比，對MTl受體具有令人驚奇的更好的激 動活性的化合物。例如，實施例14和18分別有55. 1和59. 8%的激動率(InM)。雷美替胺 與褪黑激素都沒有這樣的激動水平。對應(yīng)地，雷美替胺和褪黑激素的激動水平為47. 4和 48. 0%。本發(fā)明的第一個方面涉及式I化合物，為游離的或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，水合物或者對映體形式，其中R1選自氫，直鏈或者支鏈(1-6C)烷基和(3-6C)環(huán)烷基；&選自氫，選自氯和溴的鹵素，苯基，苯基(1-2C)烷基，COOH和C00&;民選自氫，直鏈或支鏈(1-6C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基；R4 選自直鏈或支鏈(1-6C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基，CHFCH3, CF3, OH, OR6, NH2 和 NHR7 ；
&選自直鏈或支鏈(1-6C)烷基，苯基，苯基(1-2C)烷基和(3-6C)環(huán)烷基；
R6選自直鏈或支鏈(1-6C)烷基和(3-6C)環(huán)烷基；R7選自直鏈或支鏈(1-6C)烷基和(3-6C)環(huán)烷基；而X是選自氟和氯的鹵素原子。本發(fā)明的第二方面涉及制備式I的化合物的游離或者藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化 物，水合物或者對映體形式的方法，包括i) a)式 XII 化合物，
權(quán)利要求
1.式I化合物，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自氫和甲基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中&是氫。
4.如權(quán)利要求1至3任一所述的化合物，其中R3選自氫和甲基。
5.如權(quán)利要求1至4任一所述的化合物，其中R4選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基， 環(huán)丙基，CF3和CHFCH3。
6.如權(quán)利要求1至5任一所述的化合物，其中&是甲基。
7.如權(quán)利要求1至6任一所述的化合物，其中&選自甲基和乙基。
8.如權(quán)利要求1至7任一所述的化合物，其中R7選自甲基和乙基。
9.如權(quán)利要求1至8任一所述的化合物，其中X是氟。
10.如任何前述權(quán)利要求所述的化合物，選自N- [2- (4-氟-1，6- 二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá)省_8_基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(4-氟-1，6- 二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá)省_8基)-乙基]-丙酰胺；N- [2-(4-氟-1，6- 二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá)省_8_基)-乙基]-丁酰胺；N- [2- (4-氟-1，6- 二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá)省_8_基)-乙基]-異丁 酰胺；環(huán)丙烷羧酸[2- (4-氟-1，6- 二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá)省_8_基)-乙 基]-酰胺；.2,2,2-三氟-N-[2- (4-氟-1，6- 二氫-2H-3-氧雜_6_氮雜-不對稱弓|達(dá)省_8_基)-乙 基]-乙酰胺；N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6- 二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá)省_8_基)-丙 基]-丙酰胺；N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6- 二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá)省_8_基)-丙 基]-乙酰胺；N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6- 二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá)省_8_基)-乙 基]-乙酰胺；N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6- 二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá)省_8_基)-乙 基]-丙酰胺；N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6- 二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá)省_8_基)-乙 基]-丁酰胺；戊酸[2- (4-氟-2-甲基-1，6- 二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá)省_8_基)-乙 基]-酰胺；環(huán)丙烷羧酸[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá) 省-8-基)-乙基]-酰胺；2，2，2-三氟-N-[2-(4-氟-2-甲基_1，6_ 二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá) 省-8-基)-乙基]-乙酰胺；2-氟-N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6- 二氫-2H-3-氧雜_6_氮雜-不對稱引達(dá) 省-8-基)-乙基]-丙酰胺；環(huán)丙烷羧酸[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá) 省-8-基)_丙基]-酰胺；2，2，2-三氟-N-[2-(4-氟-2-甲基_1，6_ 二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱引達(dá) 省-8-基)_丙基]-乙酰胺；和2-氟-N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6- 二氫-2H-3-氧雜_6_氮雜-不對稱引達(dá) 省-8-基)_丙基]-丙酰胺。
11.制備如權(quán)利要求1至10任一所定義的式I化合物的方法，其為游離的或藥學(xué)上可 接受的鹽，溶劑化物，水合物或?qū)τ丑w形式，包括 i)a)式XII化合物，
12.藥物組合物，包括治療有效量的如權(quán)利要求1至10任意所定義的式I化合物，以及 適宜的載體。
13.用作藥物的權(quán)利要求1至10任意所定義的式I化合物。
14.用于治療或預(yù)防與褪黑激素調(diào)節(jié)的系統(tǒng)功能紊亂相關(guān)病癥的權(quán)利要求1至10任意 所定義的式I化合物。
15.如權(quán)利要求1至10任意所定義的式I化合物用于制備治療或預(yù)防與褪黑激素調(diào)節(jié) 的系統(tǒng)功能紊亂相關(guān)病癥的藥物的用途。
16.治療或預(yù)防與褪黑激素調(diào)節(jié)的系統(tǒng)功能紊亂相關(guān)病癥的方法，包括對有此需要的 受試者施用權(quán)利要求1至10任意所述的式I化合物。
17.化合物，如權(quán)利要求14，15或16所述的用途或方法，其中與褪黑激素調(diào)節(jié)的系統(tǒng)功 能紊亂相關(guān)病癥選自抑郁，應(yīng)激，睡眠障礙，焦慮，季節(jié)性情感障礙，心血管病理，消化系統(tǒng) 病理，由時差綜合癥導(dǎo)致的失眠或疲勞，精神分裂癥，恐慌發(fā)作，憂郁癥，食欲障礙，肥胖，失 眠，精神病，癲癇，糖尿病，帕金森病，老年性癡呆，與正常或者病理性衰老有關(guān)的障礙，偏頭 痛，遺忘癥，阿爾茨海默病或腦循環(huán)障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4和X具有不同的含義。本發(fā)明還涉及制備方法，藥物組合物，及其用于治療和預(yù)防由褪黑激素受體調(diào)節(jié)的相關(guān)病癥的用途。
文檔編號A61P25/00GK102112480SQ200980130022
公開日2011年6月29日 申請日期2009年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月30日
發(fā)明者A·古列塔, A·帕羅米爾, J·L·法爾庫 申請人:菲爾若國際公司