專利名稱：阿帕地松單位劑量的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥理應(yīng)激劑阿帕地松(Apadenoson)的一種單位劑量，以及其作為用 于心肌灌注成像的藥理劑(pharmacologic agent)的用途。
背景技術(shù)：
阿帕地松(如下所示)在US 6，322，771中最早被描述為藥理學(xué)應(yīng)激劑，其可用于臨床灌注成像技術(shù)(例如，用于診斷和評價冠狀動脈疾病的程度)。該 藥劑曾進(jìn)入臨床I期和臨床II期實驗。2005年，Hendel博士等向美國心臟病協(xié)會報告了 127例患者SPECT Tc99m sestamibi示蹤劑成像研究的初步結(jié)果，使用1 μ g/kg或2 μ g/kg 靜脈推注阿帕地松對阿帕地松與腺苷進(jìn)行了比較。該報告稱阿帕地松安全且具有良好的耐 受性，值得進(jìn)行III期臨床評估。2006年，Kern博士等向美國心臟病協(xié)會報告了阿帕地松 的II期臨床研究結(jié)果，其中一個目標(biāo)就是確定III期臨床實驗的適當(dāng)劑量。研究了 0. 5、 1. 0、2. 0和2. 5 μ g/kg的靜脈推注劑量。對患者來說，當(dāng)劑量從0. 5增加到2 μ g/kg時，冠 脈血流平均峰速出現(xiàn)相應(yīng)增加(見圖1)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，認(rèn)為阿帕地松應(yīng)該基于體重而非 單位劑量進(jìn)行給藥。以體重為基礎(chǔ)進(jìn)行藥劑的胃腸外施用有其固有的局限性以及操作者出錯的機(jī)會。 這種類型的給藥需要按照患者體重計算施用藥量，從較大劑量中施用所計算的量，并丟棄 任何剩余的藥劑。因此，期望提供單位劑量的藥劑，并且這也是有益的。發(fā)明概述本發(fā)明提供一種新的適于胃腸外施用的阿帕地松單位劑量。本發(fā)明還提供利用阿帕地松單位劑量作為藥理應(yīng)激劑的一種新的診斷心肌功能 障礙的方法。鑒于發(fā)現(xiàn)給予1 μ g/kg或2 μ g/kg劑量的阿帕地松時沒有觀察到劑量效應(yīng)曲線， 已經(jīng)實現(xiàn)了本發(fā)明的這些和其它方面。


圖1顯示來自II期臨床研究一個患者的平均峰流線速度(average peak flow wire velocity)。UC Irvine的獨(dú)立研究者M(jìn)orton Kern博士主持了有100名患者的該項 II期臨床研究，其中通過冠脈內(nèi)注射施用腺苷，并用流線(flow wire)來監(jiān)測冠脈血流速 度。左側(cè)，三次腺苷注射增加血流速度，這與已經(jīng)充分表征的腺苷藥理學(xué)作用一致。右側(cè)， 增加阿帕地松推注劑量，在所示安全劑量內(nèi)獲得與腺苷相當(dāng)?shù)姆辶?。圖2顯示圖1所述研究中33個患者的平均峰流線速度。發(fā)明詳述前述報道增加冠脈血流速度(coronary blood flow velocity, CBFV)對應(yīng)于阿 帕地松劑量從0. 5增至2 μ g/kg是基于在有限數(shù)量患者中CBFV的增加(見圖1)。然而， 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如果考慮到全部患者樣本(如圖2所示)，那么彡1 μ g/kg的劑量、尤其是1 2. 5 μ g/kg之間的劑量觀察不到劑量效應(yīng)。根據(jù)這一點(diǎn)，申請人已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，阿帕 地松實際上能夠通過單位劑量來施用，而不是根據(jù)圖1報告結(jié)果而預(yù)測的基于重量給藥。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種新的阿帕地松單位劑量，其包含(a) 阿帕地松和(b)藥學(xué)可接受的載體，其中所述單位劑量適于胃腸外施用。在另一個實施方案中，所述單位劑量適于靜脈施用。在另一個實施方案中，存在于該單位劑量中的阿帕地松的量選自76，77，78，79， 80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103， 104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122， 123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141， 142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，159，160， 161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174 和 175 μ g。阿帕地松重量 的附加實例包括(a) 100、110、120、130、140 和 150 μ g ； (b) 100 μ g ；和(c)150y go在另一個實施方案中，存在于所述單位劑量中的阿帕地松的量是在選自115、116、 117、118、119、120、121、122、123、124至125μ g的范圍。阿帕地松重量的附加實例包括 (a) 115、120 和 125 μ g 以及(b)120y g。在另一個實施方案中，所述藥學(xué)載體包含環(huán)糊精。環(huán)糊精的實例包括α-⑶ 或其衍生物(例如α-羥丙基-⑶(ΗΡ-α-⑶))，⑶或其衍生物(例如β-羥丙 基-⑶(HP- β -⑶)，甲基化-β -環(huán)糊精，輕乙基-β -環(huán)糊精，以及磺丁基醚-β -⑶)，以及 Y -⑶或其衍生物(例如Y -羥丙基-⑶(HP- γ -⑶))。⑶(例如羥丙基-β-環(huán)糊精)濃度的實例包括選自以下的范圍(a)約0. 1,0.2, 0. 3,0. 4,0. 5,0. 6,0. 7,0. 8,0. 9，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和 10 % w/v ； (b)約 0. 5,0. 6.，0. 7， 0. 8，0. 9，1，2，3，至 4% w/v ;(c)約 1 % w/v ； (d)約 2% w/v 終濃度。在另一個實施方案中，所述藥學(xué)載體包含緩沖鹽水。一種有用的緩沖劑是檸檬酸 緩沖劑(例如檸檬酸鈉)。檸檬酸可用于調(diào)節(jié)單位劑量的PH值。作為實例，所述藥學(xué)載體 包含緩沖鹽水，所述緩沖鹽水包含鹽水，檸檬酸鈉以及檸檬酸。可以想到，檸檬酸由于離 子化作用而在最終單位劑量中可能不存在。在另一個實施方案中，所述單位劑量的pH選自4. 6，4. 7，4. 8，4. 9，至5.0。單位劑 量PH值的另一個實例為4. 8。
在另一個實施方案中，所述單位劑量的體積選自1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5和 5mL。體積的另一個實例選自2，3，4到5mL。在另一個實施方案中，所述單位劑量包含(a) 100 μ g 阿帕地松；(b)藥學(xué)可接受的載體，其包含(bj) 2 % w/v HP- β -CD ；(bn)檸檬酸鈉緩沖劑，其量將單位劑量的pH值緩沖至4. 8 ；以及(bm)鹽水，其量形成l_5ml的單位劑量。在另一個實施方案中，所述單位劑量包含(a) 100 μ g 阿帕地松；(b)藥學(xué)可接受的載體，其包含(bj) 1 % w/v HP- β -CD ；(bn)檸檬酸鈉緩沖劑，其量將單位劑量的pH值緩沖至4. 8 ；以及(bm)鹽水，其量形成l_5ml的單位劑量。在另一個實施方案中，所述單位劑量包含(a) 150 μ g 阿帕地松；(b)藥學(xué)可接受的載體，其包含(bj) 2 % w/v HP- β -CD ；(bn)檸檬酸鈉緩沖劑，其量將單位劑量的pH值緩沖至4.8 ；以及(bm)鹽水，其量形成l_5ml的單位劑量。在另一個實施方案中，所述單位劑量包含(a) 150 μ g 阿帕地松；(b)藥學(xué)可接受的載體，其包含(bj) 2 % w/v HP- β -CD ；(bn)檸檬酸鈉緩沖劑，其量將單位劑量的pH值緩沖至4. 8 ；以及(bm)鹽水，其量形成l_5ml的單位劑量。本發(fā)明的單位劑量可填充于任何有用的容器中，供貯存、運(yùn)輸以及使用。有用容器 的一個實例是注射器本體。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種在哺乳動物中診斷心肌灌注異常的新方 法，其包括(a)給該哺乳動物胃腸外施用單位劑量阿帕地松；以及(b)對該哺乳動物實施檢測冠脈狹窄存在狀況、評估冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度、或兩 者之組合的技術(shù)。在另一個實施方案中，所述患者體重至少為40公斤。在另一個實施方案中，所述給藥方式為靜脈施用。在另一個實施方案中，所用技術(shù)為選自下述的成像技術(shù)平面或單光子發(fā)射計算 機(jī)斷層成像(SPECT)，γ相機(jī)閃爍顯像，正電子發(fā)射斷層成像(PET)，核磁共振(NMR)成像， 磁共振成像(MRI)，灌注造影超聲心動圖，數(shù)字減影血管造影(DSA)，以及超快X-射線計算 機(jī)斷層成像(CINE CT)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種預(yù)填充注射器，其包含注射器和阿帕地松 的單位劑量，所述單位劑量包含(a)阿帕地松和(b)藥學(xué)可接受的載體，其中單位劑量適 于胃腸外施用。注射器可以是任何已知用于胃腸外施用的注射器。例如，注射器可以包含 本體和可在本體內(nèi)移動的活塞。所述本體可為圓柱形，其第一開放端用于接受活塞，第二端 與第一端相對，所述第二端具有足以通過所述單位劑量的開口。所述注射器還可以包含針 (例如注射針)。所述針可被可拆卸地連接于或永久固定于本體。還可以有針保護(hù)器。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種用于醫(yī)學(xué)治療的新的阿帕地松單位劑量。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供阿帕地松單位劑量在制造用于診斷哺乳動物中 心肌灌注異常之藥物中的新用途。本發(fā)明的阿帕地松單位劑量可作為藥理學(xué)應(yīng)激劑進(jìn)行施用，也可以聯(lián)合多種非侵 入性診斷方法中任一項來測量心肌、冠脈和/或心室灌注的方面。可測量的方面包括人的 冠狀動脈狹窄，心肌功能障礙(例如心肌缺血、冠狀動脈疾病、心室功能障礙以及通過無病 變冠脈血管和/或狹窄冠脈血管的血流差異)，心肌收縮功能障礙，局部心腔壁運(yùn)動異常的 存在狀況，狹窄冠脈血管的功能顯著性，冠狀動脈疾病，缺血性心室功能障礙，冠狀動脈血 管舒張能力(儲備能力)。放射性藥物常用于診斷方法中。放射性藥劑可以包含，例如，選 自鉈-201、锝-99m、氮-13、銣-82、碘-123以及氧-15的放射性核素。無論是否描述為優(yōu)選，本發(fā)明的任何實施方案或特征都可以與本發(fā)明的任何其它 方面或特征相結(jié)合，也不論這些其它特征是否描述為優(yōu)選。釋義除非另外提到，本申請中提供的實施例是非窮舉性的。這些實施例包括但不限于 所記載的組別。單位劑量是指單次施用給患者之藥物的量。單位劑量通常不依賴于患者體重或者 可以與特定體重范圍相關(guān)(例如彡40kg)。除非另外提到，在本申請包括權(quán)利要求中，當(dāng)術(shù)語不用數(shù)量詞限定時表示“至少一 個”或者“一個或更多個”。哺乳動物和患者涵蓋了通常處于醫(yī)療護(hù)理中的恒溫動物(例如，人和馴化的動 物)。哺乳動物的實例包括(a)貓科、犬科、馬科和?？苿游镆约?b)人。胃腸外施用包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下途徑。劑量和配制無菌注射溶液通常如下制備將所需量的活性化合物以及根據(jù)需要將上述各種其 它成分摻入合適溶劑中，隨后進(jìn)行無菌過濾(或其它一些除菌方式)。如果用無菌粉末制備 無菌注射溶液，制備方法包括真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，這些技術(shù)用于產(chǎn)生包括活性成分 以及前述無菌過濾溶液中任何附加期望成分的粉末。本說明書中引用的所有專利、專利申請、書籍和文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用全文并入本 文。至于有任何不一致之處，則以本公開(包括其中任何釋義)為準(zhǔn)。在上述教導(dǎo)基礎(chǔ)上可對本發(fā)明進(jìn)行許多改進(jìn)和變化。因此可以理解，除非特別指 出，在權(quán)利要求保護(hù)范圍內(nèi)可以實施本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種阿帕地松單位劑量，其包含(a)阿帕地松和(b)藥學(xué)可接受的載體，其中該單 位劑量適于胃腸外施用。
2.權(quán)利要求1的單位劑量，其中阿帕地松的量選自76 175μ g。
3.權(quán)利要求2的單位劑量，其中阿帕地松的量選自100 150μ g。
4.權(quán)利要求3的單位劑量，其中阿帕地松的量為100μ g。
5.權(quán)利要求3的單位劑量，其中阿帕地松的量為150μ g。
6.權(quán)利要求1的單位劑量，其中所述藥學(xué)載體包含環(huán)糊精(CD)。
7.權(quán)利要求6的單位劑量，其中所述環(huán)糊精為β-羥丙基-CD。
8.權(quán)利要求6的單位劑量，其中⑶的濃度選自0.1 10% w/v的終濃度。
9.權(quán)利要求8的單位劑量，其中⑶的濃度為w/v。
10.權(quán)利要求8的單位劑量，其中⑶的濃度為2%w/v。
11.權(quán)利要求1的單位劑量，其中所述藥學(xué)載體包含緩沖鹽水。
12.權(quán)利要求11的單位劑量，其中所述藥學(xué)載體包含緩沖鹽水，所述緩沖鹽水包含 鹽水和檸檬酸鈉。
13.權(quán)利要求1的單位劑量，其中所述單位劑量的pH選自4.6 5. 0。
14.權(quán)利要求13的單位劑量，其中所述pH為4.8。
15.權(quán)利要求1的單位劑量，其中所述單位劑量的體積選自1
16.權(quán)利要求1的單位劑量，其包含(a)100 μ g阿帕地松；(b)藥學(xué)可接受的載體，其包含 (bi)2% w/v HP-β-CD ；(bn)其量將所述單位劑量緩沖至PH 4. 8的檸檬酸鈉緩沖劑；以及， (bm)其量形成1 5mL單位劑量的鹽水。
17.權(quán)利要求1的單位劑量，其包含(a)100 μ g阿帕地松；(b)藥學(xué)可接受的載體，其包含 (bj) 1 % w/v HP- β -CD ；(bn)其量將所述單位劑量緩沖至PH 4. 8檸檬酸鈉緩沖劑；以及， (bm)其量形成1 5mL單位劑量的鹽水。
18.權(quán)利要求1的單位劑量，其包含(a)150 μ g阿帕地松；(b)藥學(xué)可接受的載體，其包含 (bi)2% w/v HP-β-CD ；(bn)其量將所述單位劑量緩沖至PH 4. 8的檸檬酸鈉緩沖劑；以及， (bm)其量形成1 5mL單位劑量的鹽水。
19.權(quán)利要求1的單位劑量，其包含(a)150 μ g阿帕地松；(b)藥學(xué)可接受的載體，其包含 (bi)2% w/v HP-β-CD ；(bn)其量將所述單位劑量緩沖至PH 4. 8的檸檬酸鈉緩沖劑；以及， (bm)其量形成1 5mL單位劑量的鹽水。
20.一種診斷哺乳動物中心肌灌流異常的方法，其包括(a)向該哺乳動物胃腸外施用阿帕地松單位劑量；和(b)對該哺乳動物實施檢測冠狀動脈狹窄存在狀況、評估冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度或者 其組合的技術(shù)。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述患者重至少40kg。
全文摘要
本發(fā)明提供藥理學(xué)應(yīng)激劑阿帕地松的一種單位劑量，以及其作為用于心肌灌注成像的藥理劑的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/7076GK102119023SQ200980131395
公開日2011年7月6日 申請日期2009年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月3日
發(fā)明者威廉·B·斯蒂萊伊, 羅伯特·亨德爾, 香農(nóng)·P·威廉斯 申請人:弗吉尼亞大學(xué)專利基金會