專利名稱：6-取代的苯氧基色滿羧酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物、包含本發(fā)明化合物的藥物組合物、制備本發(fā)明化合物 的方法及本發(fā)明化合物在治療中的用途。更具體地，本發(fā)明涉及某些6-取代的苯氧基色滿 羧酸衍生物，其可用于治療及預防變應性疾病如哮喘、變應性鼻炎和特應性皮炎及由前列 腺素D2 (PGD2)介導的其它炎性疾病。
背景技術：
DP2為一種G蛋白偶聯(lián)受體，其選擇性表達于以下細胞類型上，所述細胞類型介 導變應性炎癥且包括肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞及Th2細胞且有越來越多 的證據(jù)顯示DP2在變態(tài)反應的病理生理學中發(fā)揮重要作用(Hirai et. al. , Journal of Experimental Medicine (2001) 193 :255_261)。DP2 的內源性配體(PGD2 及其活性代謝物) 由活化的肥大細胞及Th2細胞產生且在變應性疾病部位是可容易檢測到的。對DP2的激動 促進嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞及Th2細胞在體外及在體內的遷移和/或活化(Kostenis and Ulven, Trends in Molecular Medicine (2006) 12 :1471-148-158)，這提示該受體可 在體內驅動疾病過程。在支持該觀點的證據(jù)中，通過基因失活經由同源重組而缺乏DP2 的小鼠在哮喘及特應性皮炎的臨床前模型中顯示出變態(tài)反應減少的跡象。已使用DP2的 選擇性小分子抑制劑得出類似的結果(參見Pettipher，et. al.，Nature Reviews Drug Discovery(2007)6 :313_325)。對DP2作為變應性疾病靶標的臨床驗證也通過雷馬曲班(Ramatroban) (BAY U34505)來提供。雷馬曲班最初被開發(fā)為血栓烷A2 (TP)受體拮抗劑，但在變態(tài)反應中顯 示出預料不到的臨床活性，這不能通過其對抗TP的活性來容易地解釋。近來已顯示雷馬 曲班也為DP2的抑制劑且其在變態(tài)反應臨床前模型中的活性可使用DP2的選擇性抑制劑 而非使用TP的選擇性抑制劑來概述(Sugimoto et. al.，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2003) 305 347-352 ；Takeshiti et.al. , International Immunology (2004) 16 =947-959) 0這些發(fā)現(xiàn)支持了下列觀點雷馬曲班在變應性疾病中觀 察到的臨床功效歸因于其對抗DP2的活性。雷馬曲班目前在日本被批準用于治療季節(jié)性變 應性鼻炎。基于對DP2在變態(tài)反應中作為藥物靶標的驗證，已試圖開發(fā)DP2的抑制劑以治 療變應性疾病且這些抑制劑中的第一種現(xiàn)已進入臨床階段。國際專利申請公開號WO 2004/058164具體披露了某些2-取代的苯氧基苯基乙酸 衍生物，其調節(jié)PGD2選擇性受體GRTH2 (表達于Th2細胞上的化學引誘物受體同源分子) (現(xiàn)更通常稱為DP2)。所述化合物據(jù)稱可用于治療免疫疾病如哮喘及變應性炎癥。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在苯氧基的4位具有由酰胺連接的基團的某些苯氧基色滿羧酸衍生物 為DP2受體拮抗劑。

發(fā)明內容
根據(jù)一個方面，本發(fā)明提供通式I化合物或其可藥用鹽
權利要求
1.通式I化合物或其鹽
2.權利要求1的化合物，其中W為_C(= Ο)·1-。
3.權利要求1或2的化合物，其中L 選自化學鍵、-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-* 及(3-6C)亞環(huán)烷基；且 G選自Ar1、Ar2及(3-6C)環(huán)烷基環(huán)。
4.權利要求3的化合物，其中L 選自化學鍵及-(CR3R4) n- (CRaRb) m- (CR5R6) 。
5.權利要求1或2的化合物，其中L選自hetCyc1、-。(1-4C烷基)-*、-(1-4C烷基)-O-* 及-(1-4C 烷基)-S-*。
6.權利要求1至5中任一項的化合物，其中G為Ar1或Ar2。
7.權利要求1至6中任一項的化合物，其中Ar1為任選經一個或多個獨立選自下列的取代基取代的苯基F、Cl、Br、CF3、甲基、 乙基、丙基、叔丁基、0H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、SMe, SCF3、環(huán)丙基、 CH2Wi52、OCH2CH2F, OCH2CH2CH2F, OCHF2, OCF3> -OCH2 (環(huán)丙基)及丙炔基；Ar3選自苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4_ 二甲基 苯基及2，3-二甲基苯基；-O-Ar4選自具有下式的基團
8.權利要求1至2中任一項的化合物，其中G為(3-6C)環(huán)烷基環(huán)。
9.權利要求1至8中任一項的化合物，其中A1自選自Cl、CN及環(huán)丙基；且A2選自H、 Cl及環(huán)丙基。
10.權利要求9的化合物，其中A1為CN、Cl或環(huán)丙基。
11.權利要求10的化合物，其中A1為CN。
12.權利要求10的化合物，其中A1為Cl。
13.權利要求10的化合物，其中A2選自氫及環(huán)丙基。
14.權利要求1的化合物，其中A1為CN、Cl或環(huán)丙基；A2為氫、Cl、Br或環(huán)丙基；W 為-C ( = 0) NH-；L 為化學鍵或-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5Re)-；且G為Ar1、Ar2、萘基或任選經一個或多個獨立選自(1-4C)烷基的取代基取代的(3-6C) 環(huán)烷基環(huán)。
15.權利要求13的化合物，其中G為Ar1，其中Ar1為任選經一個或多個獨立選自下列的 取代基取代的苯基F、Cl、Br、CF3>甲基、乙基、丙基、叔丁基、0H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基、叔丁氧基、SMe, SCF3、環(huán)丙基、CH2W%、OCH2CH2F, OCH2CH2CH2F, OCHF2, OCF3> -OCH2 (環(huán) 丙基)及丙炔基。
16.權利要求14或15的化合物，其中L為化學鍵或CH2CH2。
17.權利要求16的化合物，其中Ar1經1至3個所述取代基取代。
18.權利要求1至17中任一項的化合物，其中R7a、I^b&R8各自為氫。
19.權利要求1至18中任一項的化合物，其中R9及Rltl各自為氫。
20.一種藥物組合物，其包含權利要求1至19中任一項的式I化合物或其可藥用鹽及 可藥用稀釋劑或載體。
21.在哺乳動物中治療免疫疾病的方法，所述方法包括對所述哺乳動物給藥治療有效 量的權利要求1至19中任一項的式I化合物或其可藥用鹽。
22.權利要求1至19中任一項的式I化合物或其可藥用鹽，其用于治療免疫疾病。
23.制備權利要求1的化合物的方法，所述方法包括(a)就其中A1為CN且A2為氫的式I化合物而言，使具有式(II)的相應化合物
24.
25.權利要求1的化合物，其呈酸形式。
26.權利要求1的化合物，其為鈉鹽。
27.權利要求1的式I化合物，其名稱為實施例1至239中的任意一種。
28.權利要求27的化合物，其中所述化合物為鈉鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，其中A1、A2、W、L、G、R7a、R7b、R8、R9及R10具有說明書所給的意義，所述化合物為可用于治療免疫疾病的DP2受體調節(jié)劑。
文檔編號A61K31/353GK102131794SQ200980133271
公開日2011年7月20日 申請日期2009年6月24日 優(yōu)先權日2008年6月25日
發(fā)明者喬治.A.多爾蒂, 亞當.庫克, 克里斯托弗.P.科雷特, 克里斯托弗.T.克拉克, 凱文.W.亨特, 勞倫斯.E.伯吉斯, 托德.羅莫夫, 甘吉約克.金, 羅伯特.K.德萊爾 申請人:陣列生物制藥公司