專利名稱：2-羰基-1，2-二氫喹啉免疫功能調(diào)節(jié)劑的制作方法
2-羰基-1，2- 二氫喹啉免疫功能調(diào)節(jié)劑本申請要求美國臨時申請?zhí)?1/093，943的優(yōu)先權(quán)(2008年9月3日提交)，其公 開在此全部并入作為參考。本文所披露的是新的取代2-羰基-1，2- 二氫喹啉(2-0X0-l， 2-dihydro-quinoline)化合物及其藥物組合物，還提供了治療疾病在受試者中調(diào)節(jié)免疫功 能活性的方法，用于治療如多發(fā)性硬化癥和自身免疫失調(diào)。拉喹莫德(Laquinimod)(ABR 215062 ；SAIK-MS ；ABR-215062 ；SAIKMS ；CAS 號 248281-84-7)，5-氯-4-羥基-1-甲基-2-羰基-1，2- 二氫喹啉_3_羧酸乙基苯基酰胺 (5~chloro-4-hydroxy-l-methy1-2-0X0-1,2-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid ethyl-phenyl-amide)，是一種免疫功能調(diào)節(jié)劑。拉喹莫德目前正用于多發(fā)性硬化癥治 療的研究中(Burton 等·，Curr. Neurol. &Neurosc. Reports 2007，7 (3)，223-30 ；Tuvesson 等，Xenobiotica 2005, 35 (3), 293-304 ；Cohen 等，Int. J. Cl in. Pract. 2007，61 (11)， 1922-30)。拉喹莫德還顯示出在治療自身免疫失調(diào)的潛力(Tuvesson等，Xenobiotica
權(quán)利要求
1. 一種分子結(jié)構(gòu)式I的化合物及其鹽，
2.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其特征在于=R1-R17中至少一個獨立地具有氘富集不 少于約10%。
3.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其特征在于=R1-R17中至少一個獨立地具有氘富集不 少于約50%。
4.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其特征在于=R1-R17中至少一個獨立地具有氘富集不 少于約90%。
5.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其特征在于=R1-R17中至少一個獨立地具有氘富集不 少于約98%。
6.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有選自包含下列分子 結(jié)構(gòu)式的小組
7.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有選自包含下列分子 結(jié)構(gòu)式的小組
8.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其特征在于表示為D的每個位置具有氘富集不少 于約10%。
9.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其特征在于表示為D的每個位置具有氘富集不少 于約50%。
10.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其特征在于表示為D的每個位置具有氘富集不少 于約90%。
11.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其特征在于表示為D的每個位置具有氘富集不少 于約980% ο
12.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有分子結(jié)構(gòu)式
13.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有分子結(jié)構(gòu)式
14.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有分子結(jié)構(gòu)式
15.一種包含權(quán)利要求1中所述化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。
16.一種治療免疫功能介導(dǎo)疾病的方法，其特征在于，該方法包括給需要的患者施用藥 學(xué)有效量的如權(quán)利要求中1所述的化合物。
17.如權(quán)利要求16中所述的方法，其特征在于所述疾病是多發(fā)性硬化癥和自身免疫 性疾病。
18.如權(quán)利要求16中所述的方法，其特征在于還進一步包括施用額外的治療試劑。
19.如權(quán)利要求18中所述的方法，其特征在于所述額外的治療試劑選自包含免疫調(diào) 節(jié)劑和環(huán)孢素的小組。
20.如權(quán)利要求19中所述的方法，其特征在于所述免疫調(diào)節(jié)劑選自由下列組成的 小組非格司亭、莫格司亭、沙格司亭、來諾拉提、安西司亭，培非格司亭，干擾素Y，干擾素 α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-η1、干擾素β-la、干擾素β _lb、干擾素alphacon-l、聚乙 二醇干擾素α _2b、聚乙二醇干擾素α _2a、干擾素ω，阿地白介素、奧普瑞白介素、香菇多 糖、羅喹美克、BCG疫苗、培加酶、匹多莫德、Poly LC, Poly ICLC、胸腺噴丁、immunocyanin、 他索納明、黑色素瘤疫苗、醋酸格拉替雷、組胺二鹽酸鹽、米伐木肽、普樂沙福、莫羅莫 那-CD3，抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白(馬)、抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(兔)、霉酚酸、西羅莫司、來 氟米特、阿萊法塞、依維莫司，胍立莫司，依法利珠單抗、阿貝莫司、那他珠單抗、阿貝西普、 艾庫組單抗、依那西普、英利昔單抗、阿非莫單抗、阿達木單抗、塞妥珠單抗、達利珠單抗、巴 利昔單抗、阿那白滯素、環(huán)孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、沙利度胺、甲氨蝶呤和雷利度胺。
21.如權(quán)利要求16中所述的方法，其特征在于，進而至少產(chǎn)生一個選自包含下列小組 的影響(a)與非同位素富集化合物相比，降低所述化合物或其代謝物的個體間血漿水平的變化；(b)與非同位素富集化合物相比，提高每劑量單位所述化合物的平均血漿水平；(c)與非同位素富集化合物相比，降低每劑量單位所述化合物的至少一個代謝物的平 均血漿水平；(d)與非同位素富集化合物相比，提高每劑量單位所述化合物至少一個代謝物的平均 血漿水平；(e)與非同位素富集化合物相比，改善所述受試者通過劑量單位治療期間的臨床效果。
22.如權(quán)利要求16中所述的方法，其特征在于，進而至少產(chǎn)生選自包含下列小組的個影響(a)與非同位素富集化合物相比，降低所述化合物或其代謝物的個體間血漿水平 或代謝物的個體變異(b)與非同位素富集化合物相比，提高每劑量單位所述化合物的平均血漿水平，(c)與非同位素富集化合物相比，降低每劑量單位所述化合物至少一個代謝物的平均 血漿水平；(d)與非同位素富集化合物相比，提高每劑量單位所述化合物至少一個代謝物的平均 血漿水平；(e)與非同位素富集化合物相比，改善所述在受試者通過劑量單位治療期間的臨床效果。
23.如權(quán)利要求16中所述的方法，其特征在于與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，方 法通過在受試者中的至少一個多形態(tài)表達的細(xì)胞色素P450異構(gòu)物，達到降低每劑量單位 的該化合物的代謝。
24.如權(quán)利要求23中所述的方法，其特征在于該細(xì)胞色素P450異構(gòu)物選自CYP2C8、 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6。
25.如權(quán)利要求16中所述的方法，其特征在于與非同位素富集化合物相比，所述化合 物的特征是降低在每劑量單位所述受試者中的至少一個細(xì)胞色素P450或單胺氧化酶異構(gòu) 物的抑制。
26.如權(quán)利要求25中所述的方法，其特征在于所述細(xì)胞色素P450或單胺氧化酶異 構(gòu)物選自CYPIAI，CYP1A2, CYPIBI，CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYPI IAI，CYPI IBI，CYPI 1B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, MAOa 和 MAOb。
27.如權(quán)利要求16中所述的方法，其特征在于與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，該 方法降低了診斷肝膽功能端點中有害的變化。
28.如權(quán)利要求27中所述的方法，其特征在于診斷肝膽功能端點選自丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (“ALT”)、血清谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(“AST”，“SG0T”) ,ALT/ AST比例、血清醛縮酶，堿性磷酸酶(“ALP”)，氨水平、膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(“GGTP”， “ y -GTP" “GGT”)、亮氨酸氨基肽酶(“LAP”)、肝活檢、肝臟超聲檢查、肝核掃描、5 ‘核苷酸 酶、血蛋白。
29.權(quán)利要求1中所述的化合物作為藥品的用途。
30.權(quán)利要求1中所述化合物用于藥物制造，其特征在于，該藥物用于防止或治療可通 過調(diào)節(jié)免疫功能獲得改善的疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的2-羰基-1，2-二氫喹啉(分子式I)免疫功能調(diào)節(jié)劑，及其藥物組合物和使用方法。分子式I
文檔編號A61P37/08GK102143949SQ200980135007
公開日2011年8月3日 申請日期2009年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月3日
發(fā)明者托馬斯·G·杰特, 馬努切赫爾·M·莎貝茲 申請人:泰華制藥工業(yè)有限公司