專利名稱：含有支鏈氨基酸的口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及易于下咽的含有支鏈氨基酸的口服制劑、含有支鏈氨基酸的口服制劑 的下咽促進(jìn)劑和支鏈氨基酸的下咽促進(jìn)方法。
背景技術(shù)：
一直以來，已知包括纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸這3種氨基酸的支鏈氨基酸(以下 有時(shí)簡(jiǎn)稱為“BCAA”)具有增加蛋白質(zhì)的功能、或可作為運(yùn)動(dòng)時(shí)的能量源而發(fā)揮重要的作用， 開發(fā)了各種含有支鏈氨基酸的藥品、食品和補(bǔ)給品等并上市。但是，一般地，含有支鏈氨基酸的藥品、食品和補(bǔ)給品等具有來源于支鏈氨基酸的 特有的苦味臭味，另外，一次的服用量與其它藥品、食品和補(bǔ)給品等相比量多，因此其服用 感難以說是好的。另外，支鏈氨基酸由于為疏水性或者拒水性的，因此例如含有支鏈氨基酸的顆粒 制劑難以與水親和，在無水的情況下下咽時(shí)或者與水一起服用時(shí)，有未能下咽的顆粒在口 中大量殘留等的問題。對(duì)于裝了假牙的高齡者等，當(dāng)殘留的顆粒制劑進(jìn)入假牙和牙齦之間 時(shí)，則成為不快感、疼痛的原因，因此產(chǎn)生了更嚴(yán)重的問題。另一方面，作為現(xiàn)有技術(shù)，提出了將使氨基酸與海藻糖一起溶解而成的水溶液進(jìn) 行噴霧干燥，來制造溶解性、口中溶解性優(yōu)異的、易于服用的粉末制劑的方法(參考例如專 利文獻(xiàn)1 )。但是，在該方法中，對(duì)于在水中溶解度低的支鏈氨基酸，其水溶液的濃度低，需要 將大量水溶液在高溫進(jìn)行噴霧干燥的操作，從而花費(fèi)巨大的成本，因此作為制造方法是不 現(xiàn)實(shí)的。專利文獻(xiàn)1國際公開WO 2003/070023號(hào)小冊(cè)子。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明嘗試解決的課題在于，提供服用感得到改善、在無水的情況下服用時(shí)也易 于下咽的含有支鏈氨基酸的口服制劑、含有支鏈氨基酸的口服制劑的下咽促進(jìn)劑和支鏈氨 基酸口服制劑的下咽促進(jìn)方法。本發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行了努力研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服制劑將支鏈氨基酸 和甘氨酸組合而成，且滿足方式(1)(不含有除支鏈氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸)或方式 (2)(纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸的配合比例(質(zhì)量比)為纈氨酸/亮氨酸/異亮氨酸=1. 0 1. 3/1. 9 2. 2/1. 0)，由此可以改善服用感，下咽變得容易。另外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過在支 鏈氨基酸和甘氨酸中進(jìn)一步組合有機(jī)酸，除了服用感的改善效果，還可以縮短下咽所需要 的時(shí)間。另外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，特別地，通過形成同時(shí)含有支鏈氨基酸、甘氨酸和檸檬酸的單 一制劑，可以更進(jìn)一步地、顯著地改善服用感，并縮短下咽所需要的時(shí)間，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)制劑易 于與水親和。本發(fā)明人基于這些知識(shí)，完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明包含以下的各發(fā)明。[ 1 ] 口服制劑，其是將支鏈氨基酸和甘氨酸組合而成的口服制劑，其滿足下述方式(1)或方式(2)，
方式(1) 口服制劑，其不含有除支鏈氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸； 方式(2): 口服制劑，其纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸的配合比例(質(zhì)量比)為纈氨酸/亮氨 酸/異亮氨酸=1. 0 1. 3/1. 9 2. 2/1. 0。[2]根據(jù)上述[1]所述的口服制劑，其中，在方式(1)中，支鏈氨基酸為選自纈氨 酸、亮氨酸和異亮氨酸的至少1種。[3]根據(jù)上述[1]或[2]所述的口服制劑，其中，纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸的配合 比例(質(zhì)量比)為纈氨酸/亮氨酸/異亮氨酸=1. 1 1. 3/1. 9 2. 2/1. 0。[4]根據(jù)上述[1] [3]中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中，甘氨酸的量為支鏈氨基 酸的量的2.5重量％以上。[5]根據(jù)上述[1] [4]中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其含有有機(jī)酸。[6]根據(jù)上述[5]所述的口服制劑，其中，有機(jī)酸為選自檸檬酸、蘋果酸和酒石酸的 至少1種。[7]根據(jù)上述[6]所述的口服制劑，其中，有機(jī)酸為檸檬酸。[ 8 ]根據(jù)上述[5 ] [7 ]中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其是同時(shí)含有支鏈氨基酸、甘 氨酸和有機(jī)酸的單一制劑。[9]根據(jù)上述[1] [8]中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其劑型為粉末制劑。[10]根據(jù)上述[7] [9]中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中，甘氨酸的量和檸檬酸的 量的合計(jì)為支鏈氨基酸的量的5重量％以上。[11]根據(jù)上述[7] [10]中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中，甘氨酸的量和檸檬酸 的量的合計(jì)為支鏈氨基酸的量的10重量％以上。[12]根據(jù)上述[1] [11]中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中，1次的服用量為2g以上。[13]根據(jù)上述[7] [12]中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其是水沉入試驗(yàn)的水沉入時(shí) 間小于120秒的粉末制劑。[14]根據(jù)上述[1] [13]中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其是粒度為1700μπι以上的 粉末的量為1重量％以下、且粒度為150 μ m以下的粉末的量為15重量％以下的粉末制劑。[15]根據(jù)上述[14]所述的口服制劑，其中，粒度為150μπι以下的粉末的量為10
重量％以下。[16]將支鏈氨基酸、甘氨酸和檸檬酸組合而成的使含有支鏈氨基酸的粉末制劑易 于與水親和的方法。[17]組合甘氨酸而成的含有支鏈氨基酸的口服制劑的下咽促進(jìn)劑。[ 18]含有支鏈氨基酸的口服制劑的下咽促進(jìn)方法，其含有在口中存在甘氨酸的情 況下服用支鏈氨基酸。[19]商業(yè)包裝，其將組合了支鏈氨基酸和甘氨酸而成的口服制劑、與記載了關(guān)于 上述[18]所述方法的事項(xiàng)的記錄物一起包裝而成。本發(fā)明的含有支鏈氨基酸的口服制劑在無水的情況下服用或者與水一起服用時(shí)， 服用感優(yōu)異，易于下咽。另外，本發(fā)明的含有支鏈氨基酸的口服制劑服用所需要的時(shí)間短。 另外，對(duì)于本發(fā)明的含有支鏈氨基酸的口服制劑，其口中溶解性好，味道余味也好。另外，本發(fā)明的口服制劑的親水性優(yōu)異，可以與水良好地親和。含有支鏈氨基酸的口服制劑通過在口中存在甘氨酸的情況下服用，可以改善服用 感，作為易于下咽的原因，認(rèn)為有下述理由等。例如，當(dāng)在無水的情況下僅服用含有支鏈氨基酸的顆粒時(shí)，由于該顆粒的水親和 性差，因此在無水的情況下服用顆粒時(shí)，與唾液接觸的顆粒的內(nèi)側(cè)的干燥顆?？偛荒芙?唾液而保持凝聚的狀態(tài)(圖IA C)。S卩，如圖IA所示，含有支鏈氨基酸的顆粒通常為疏水 性的，因此在口中形成凝聚狀態(tài)。另外，剛剛含在口中后，含有支鏈氨基酸的顆粒不會(huì)被唾 液潤(rùn)濕。在剛服用后 約15秒，如圖IB所示，表面的含有支鏈氨基酸的顆粒被唾液潤(rùn)濕， 但由于含有支鏈氨基酸的顆粒與水的親和性不好，因此唾液不向中心部浸透。進(jìn)而，即使在 服用后約30秒以后，如圖IC所示，含有支鏈氨基酸的顆粒也僅是從表面緩慢潤(rùn)濕，繼續(xù)保 持凝聚狀態(tài)。但是，通過與甘氨酸一起服用，預(yù)想可以產(chǎn)生通路，以使全部含有支鏈氨基酸的顆 粒被唾液濕潤(rùn)，形成含有支鏈氨基酸的顆粒易于分散的狀態(tài)(圖2A D)。S卩，剛剛含在口 中后，如圖2A所示，含有支鏈氨基酸的顆粒和甘氨酸粉末不會(huì)被唾液潤(rùn)濕。在剛服用后 約10秒，如圖2B所示，表面的含有支鏈氨基酸的顆粒和甘氨酸粉末被唾液潤(rùn)濕，進(jìn)而潤(rùn)濕 的甘氨酸粉末溶解。在服用后約10秒 約20秒，如圖2C所示，唾液從甘氨酸粉末由于唾液 而溶解所產(chǎn)生的縫隙間浸透，從而中心的含有支鏈氨基酸的顆粒和甘氨酸粉末開始潤(rùn)濕。 在服用后約20秒以后，如圖2D所示，隨著唾液浸透，含有支鏈氨基酸的顆粒從表面依次形 成分散狀態(tài)。另外，也有下述可能性通過在口中存在甘氨酸的情況下服用，與僅服用含有支鏈 氨基酸的顆粒相比，唾液的分泌量增加，由于該增加的唾液，導(dǎo)致口中接近于飲水的狀態(tài)， 由此使下咽變得容易。即，通過添加甘氨酸，雖然含有支鏈氨基酸的制劑自身的溶解性沒有大的變化，但 是在口中，感覺到含有支鏈氨基酸的制劑分散，口中溶解性變好，這關(guān)系到口中溶解性、服 用感和味道等的改善，進(jìn)而關(guān)系到下咽的促進(jìn)。


圖1A是表示在無水的情況下僅服用含有支鏈氨基酸的顆粒時(shí)、口中的含有支鏈 氨基酸的顆粒的狀態(tài)(剛服用后)的說明圖。圖1B是表示在無水的情況下僅服用含有支鏈氨基酸的顆粒時(shí)、口中的含有支鏈 氨基酸的顆粒的狀態(tài)(剛服用后 約15秒)的說明圖。圖1C是表示在無水的情況下僅服用含有支鏈氨基酸的顆粒時(shí)、口中的含有支鏈 氨基酸的顆粒的狀態(tài)(服用后約30秒以后)的說明圖。圖2A是表示在無水的情況下同時(shí)服用含有支鏈氨基酸的顆粒和甘氨酸粉末時(shí)、 口中的含有支鏈氨基酸的顆粒和甘氨酸粉末的狀態(tài)(剛服用后)的說明圖。圖2B是表示在無水的情況下同時(shí)服用含有支鏈氨基酸的顆粒和甘氨酸粉末時(shí)、 口中的含有支鏈氨基酸的顆粒和甘氨酸粉末的狀態(tài)(剛服用后 約10秒)的說明圖。圖2C是表示在無水的情況下同時(shí)服用含有支鏈氨基酸的顆粒和甘氨酸粉末時(shí)、 口中的含有支鏈氨基酸的顆粒和甘氨酸粉末的狀態(tài)(服用后約10秒 約20秒)的說明圖。
圖2D是表示在無水的情況下同時(shí)服用含有支鏈氨基酸的顆粒和甘氨酸粉末時(shí)、 口中的含有支鏈氨基酸的顆粒和甘氨酸粉末的狀態(tài)(服用后約20秒以后)的說明圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的口服制劑是將支鏈氨基酸和甘氨酸組合而成的。并且，在本發(fā)明中，“支 鏈氨基酸”是指例如纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸這3種氨基酸。在本發(fā)明中，“將支鏈氨基酸 和甘氨酸組合而成的口服制劑”是指同時(shí)含有支鏈氨基酸和甘氨酸的單一制劑，或者將支 鏈氨基酸和甘氨酸分別制成制劑而成的2種以上的制劑組合而成的制劑。作為本發(fā)明支鏈氨基酸的1種的纈氨酸通常用發(fā)酵法或合成法來制造，其優(yōu)選滿 足日本藥局方的規(guī)格，但不限于此。作為本發(fā)明支鏈氨基酸的1種的亮氨酸通?？梢杂冒l(fā)酵法或合成法來制造，其優(yōu) 選滿足日本藥局方的規(guī)格，但不限于此。作為本發(fā)明支鏈氨基酸的1種的異亮氨酸通?？梢杂冒l(fā)酵法或合成法來制造，其 優(yōu)選滿足日本藥局方的規(guī)格，但不限于此。本發(fā)明的口服制劑滿足下述方式(1)或方式(2 )。方式(1) 口服制劑，其不含有除支鏈氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸。方式(2): 口服制劑，其中，纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸的配合比例(質(zhì)量比)為纈氨 酸/亮氨酸/異亮氨酸=1. 0 1. 3/1. 9 2. 2/1. 0。在方式(1)中，本發(fā)明的口服制劑實(shí)質(zhì)上不含有除支鏈氨基酸和甘氨酸以外的氨 基酸。已知支鏈氨基酸是對(duì)于肝病等的患者有用的氨基酸，如果考慮到對(duì)其效果的影響，則 優(yōu)選進(jìn)一步追加的成分為需要的最小限度。本發(fā)明實(shí)質(zhì)上不含有除支鏈氨基酸和甘氨酸以 外的氨基酸，這從可以達(dá)到下述效果的角度考慮是優(yōu)選的，所述效果是可抑制制劑量、防止 成本上升的有利效果、和能夠防止由除支鏈氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸導(dǎo)致支鏈氨基酸 的效果產(chǎn)生預(yù)料之外的減少的有利效果。并且，在本發(fā)明中，“實(shí)質(zhì)上不含有”是指如果是沒 有獲得上述有利效果的量，也可以含有的意思。在方式(1)中，本發(fā)明的支鏈氨基酸優(yōu)選為選自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸的至少 1種。對(duì)于本發(fā)明的口服制劑，在方式(2)中，其纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸的配合比例 (質(zhì)量比)通常為纈氨酸/亮氨酸/異亮氨酸=1.0 1.3/1. 9 2. 2/1，優(yōu)選為1. 1 1. 3/1. 9 2. 2/1，特別優(yōu)選1. 1 1.3/1. 9 2. 1/1。當(dāng)上述配合比例在纈氨酸/亮氨酸 /異亮氨酸=1. 0 1. 3/1. 9 2. 2/1的范圍內(nèi)時(shí)，從下述方面考慮是優(yōu)選的，所述方面有 對(duì)于肝病具有有效性；與富含蛋白質(zhì)的蛋牛奶等的食品或廣泛已知的具有理想氨基酸組 成的母乳具有大致相同的組成；以及與成人一天所需的必須氨基酸的攝取量中支鏈氨基酸 的質(zhì)量比(纈氨酸/亮氨酸/異亮氨酸=26/39/20 (mg/kg/day))大致相等。本發(fā)明的口服制劑中支鏈氨基酸的量通常為50重量％ 95重量％。通常，由于 對(duì)于支鏈氨基酸進(jìn)行矯味、造粒操作等，因而需要加入添加劑，但當(dāng)制劑總量過多時(shí)，不便 服用，因此本發(fā)明的口服制劑中支鏈氨基酸的量特別優(yōu)選為70重量％ 90重量％。對(duì)于本發(fā)明的口服制劑，支鏈氨基酸和甘氨酸制成單一制劑時(shí)的甘氨酸的量，相 對(duì)于支鏈氨基酸的量為2. 5重量％以上，從造粒性、酸味的調(diào)節(jié)的角度考慮，優(yōu)選為2. 5重量％ 49重量％，特別優(yōu)選為5重量％ 15重量％。當(dāng)上述量不滿2. 5重量％時(shí)，難以調(diào) 制水親和性好的粉末制劑。對(duì)于將支鏈氨基酸和甘氨酸分別制成制劑的情況，當(dāng)本發(fā)明的口服制劑中甘氨酸 的量相對(duì)于支鏈氨基酸的量為12. 5重量％以上時(shí)，口服制劑的服用感、水的必需性、口中 溶解性、味道和余味好，另外，服用所需要的時(shí)間變短，從而最優(yōu)選25重量％ 50重量％。本發(fā)明的口服制劑可以進(jìn)一步組合有機(jī)酸。本發(fā)明的口服制劑通過組合有機(jī)酸， 服用所需要的時(shí)間進(jìn)一步變短。但是，當(dāng)組合有機(jī)酸時(shí)，由于源于有機(jī)酸的酸味、源于支鏈 氨基酸的苦味和源于甘氨酸的甜味的平衡，使得口服制劑的味道和余味等降低，其結(jié)果是 服用感的改善效果受到阻礙。該有機(jī)酸可以列舉例如檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、富馬酸、己二酸、乙 酸、葡萄糖酸、馬來酸、丙二酸、抗壞血酸、衣康酸、植酸等和它們的鹽等，其中，從與支鏈氨 基酸的苦味的平衡、用于改善服用感的添加量的角度考慮，優(yōu)選檸檬酸、蘋果酸、酒石酸。本發(fā)明口服制劑中有機(jī)酸的量相對(duì)于支鏈氨基酸的量通常為0. 5重量％ 47. 5 重量％，從酸味的調(diào)節(jié)的角度考慮，優(yōu)選為0. 5重量％ 10重量％。當(dāng)上述量小于0. 5重 量％時(shí)，不能感覺到源于有機(jī)酸的酸味，沒有味道或余味的服用感改善效果。相反，如果有 機(jī)酸的量超過47. 5重量％，則酸味變得過強(qiáng)，因此成為難以服用的口服制劑。當(dāng)上述有機(jī)酸為檸檬酸，且本發(fā)明的口服制劑是將支鏈氨基酸、甘氨酸和檸檬酸 制成單一制劑時(shí)，本發(fā)明的口服制劑中檸檬酸的含量相對(duì)于支鏈氨基酸含量通常為1重 量％ 47. 5重量％，從造粒性或酸味的調(diào)節(jié)的角度考慮，優(yōu)選為3重量％ 10重量％。當(dāng) 上述含量小于1重量％時(shí)，難以調(diào)制水親和性好的粉末制劑，相反如果超過47. 5重量％，則 酸味過于強(qiáng)。當(dāng)上述有機(jī)酸為檸檬酸時(shí)，甘氨酸的含量和檸檬酸的含量的合計(jì)通常為支鏈氨基 酸含量的5重量％以上，從確保粉末制劑的水親和性、檸檬酸的酸味和甘氨酸的甜味、同時(shí) 不使粉末制劑的總量過多這樣的角度考慮，優(yōu)選為10重量％ 20重量％，最優(yōu)選為14重 量％ 16重量％。當(dāng)上述合計(jì)小于5重量％時(shí)，不能確保好的水親和性，另外酸味或甜味 弱，因此形成難以服用的粉末制劑。本發(fā)明的口服制劑可以是將支鏈氨基酸、甘氨酸和檸檬酸同時(shí)制成制劑而成的單 一制劑，或者也可以是含有分別制劑化的2種以上制劑的制劑，當(dāng)口服制劑含有支鏈氨基 酸、甘氨酸和檸檬酸時(shí)，通過使其為同時(shí)制成制劑而成的單一制劑，可以改善服用感、水的 必需性、口中溶解性、味道和余味，另外服用所需要的時(shí)間也縮短，因此是特別優(yōu)選的。本發(fā)明的口服制劑的劑型沒有特別地限定，可以列舉例如顆粒劑、散劑、細(xì)粒齊U、 微粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑、口服液體制劑、糖漿劑、混懸劑、乳劑、口服膠凍劑等，從服用性 的角度考慮，優(yōu)選為顆粒劑、散劑、細(xì)粒劑。在本發(fā)明中，從其效果的角度考慮，優(yōu)選為粉末 制劑。對(duì)于本發(fā)明的粉末制劑，“粉末”包括顆粒、細(xì)粒和微粒等，“粉末制劑”包括日本藥 局方中規(guī)定的顆粒劑、散劑、細(xì)粒劑和微粒劑等，優(yōu)選為顆粒劑。具體來說，本發(fā)明的“粉末 制劑”可以列舉粒度為2000 μ m以下的粉狀、粒狀等的固形物狀制劑。另外，在本發(fā)明中， “粒度”是指粉末的粒徑，其利用日本藥局方記載的一般試驗(yàn)法3. 04 “粒度測(cè)定法”第2法 “篩分法”、或者一般試驗(yàn)法6. 03 “制劑的粒度的試驗(yàn)法”來測(cè)定。
當(dāng)本發(fā)明的口服制劑的劑型為粉末制劑時(shí)，在該粉末制劑中，通常粒度為1700 μ m 以上(優(yōu)選1400μπι以上)的粉末的含量為以下，優(yōu)選完全不含有。當(dāng)大量含有粒度 為1700μπι以上的粉末時(shí)，服用時(shí)的口感變差。另外，在本發(fā)明的粉末制劑中，通常粒度為 150 μ m以下(優(yōu)選250 μ m以下)的粉末的含量為15重量％以下(優(yōu)選10重量％、特別優(yōu)選 5重量％以下)。當(dāng)粒度為150 μ m以下的粉末的含量超過15重量％時(shí)，服用時(shí)感覺到粉末 多，還有噎的感覺。上述粒度的粉末制劑的粒度可以如下測(cè)定，S卩，例如對(duì)于通過篩孔為1700μπι的 篩子篩分了的粉末制劑，可以利用聲波振動(dòng)形式的粒度分布測(cè)定裝置(口 # ‘7卜〉7夕一 RPS-95C、七 ^ ν >企業(yè)社制)，使用直徑為 8cm、篩孔為 1400、850、500、；355、250、180、150、 106、75μπι的篩子進(jìn)行測(cè)定。在該粒度分布測(cè)定裝置中加入造粒物約5g，進(jìn)行5分鐘的振 動(dòng)，由篩分后各篩子上的顆粒重量計(jì)算粒度分布，通過近似于對(duì)數(shù)正態(tài)分布，求得幾何平均 粒徑，由此可以確認(rèn)粒度。當(dāng)本發(fā)明的口服制劑是將分別制成制劑而成的2種以上的制劑進(jìn)行組合而成時(shí)， 2種以上的制劑的劑型可以相同，也可以不同。作為分別制成制劑而成的制劑的劑型的具體 組合，可以列舉例如下述的組合，但不限于此。(1)含有支鏈氨基酸的顆粒和含有甘氨酸的顆粒的組合
(2)含有支鏈氨基酸的顆粒和含有甘氨酸的細(xì)粒的組合
(3)含有支鏈氨基酸的細(xì)粒和含有甘氨酸的顆粒的組合
(4)含有支鏈氨基酸的細(xì)粒和含有甘氨酸的細(xì)粒的組合
當(dāng)本發(fā)明的口服制劑是將分別制成制劑而成的2種以上制劑組合而成時(shí)，將上述2種 以上的制劑進(jìn)行組合的方法只要是可將2種以上的制劑大致均勻混合的方法即可，沒有特 別地限定，可以列舉例如使用一般的容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)(例如V型、雙圓錐型、旋轉(zhuǎn)搖動(dòng)型 等)、容器固定型混合機(jī)(例如帶型、圓錐螺桿型等)、氣流攪拌型混合機(jī)等混合機(jī)的方法。另 外，如果混合均勻性存在問題，則可以列舉利用分包機(jī)等將規(guī)定量的各種制劑加入到規(guī)定 的容器中并進(jìn)行混合的方法等。本發(fā)明的制劑也可含有粘合劑。上述粘合劑優(yōu)選為滿足日本藥局方或藥品添加物 規(guī)格等規(guī)格的粘合劑，可以列舉例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙 基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等的纖維素衍生物，玉米淀粉、小麥淀粉等的淀粉類，聚乙烯吡 咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物等的合成高分子類，瓊脂、黃原膠、阿拉伯膠、明膠等的天 然高分子類等。另外，其含量只要是在通?？稍炝５姆秶鷥?nèi)即可。本發(fā)明的制劑也可以含有矯味物質(zhì)、嬌臭物質(zhì)。上述矯味物質(zhì)可以列舉例如糖精、 糖精鈉、阿斯巴甜、甘草酸、甘草酸單銨、甘草酸二銨、甘草酸二鉀、甘草酸二鈉、甘草酸三 鈉、丁磺氨鉀、甘露糖醇、赤蘚醇、山梨醇、木糖醇、海藻糖、可可豆粉末等，矯臭物質(zhì)可以列 舉例如檸檬香精等的各種香精、薄荷醇等。當(dāng)粉末制劑為顆粒時(shí)，對(duì)其造粒法沒有特別地限定，可以采用本身公知的造粒法。 可使用的造粒機(jī)可以列舉例如高速混煉造粒機(jī)、攪拌造粒機(jī)、擠出造粒機(jī)、流化床型造粒 機(jī)、轉(zhuǎn)動(dòng)造粒機(jī)等，其中優(yōu)選高速混煉造粒機(jī)。高速混煉造粒機(jī)具有進(jìn)行混煉和剪切的混煉構(gòu)件(攪拌器)以及進(jìn)行剪切和破碎 的粉碎構(gòu)件(切碎機(jī))，兩構(gòu)件可以獨(dú)立地調(diào)節(jié)公轉(zhuǎn)速度和自轉(zhuǎn)速度來進(jìn)行驅(qū)動(dòng)，兩構(gòu)件復(fù)合地作用，進(jìn)行粉體和粘合劑的摻混、剪切和粉碎，其是可在短時(shí)間內(nèi)有效地進(jìn)行粉體的混 煉和造粒的裝置。攪拌造粒法是向粉末中加入或噴水或粘合劑液，利用攪拌漿葉的旋轉(zhuǎn)進(jìn)行剪切 轉(zhuǎn)動(dòng)壓密來造粒的方法，可以使用立式臥式的攪拌造粒機(jī)等。擠出造粒法是通過將賦予了增塑性的粉末從開了多個(gè)孔的篩網(wǎng)中擠出來進(jìn)行造 粒的方法，可以使用擠出式造粒機(jī)、圓盤造粒機(jī)、環(huán)模式造粒機(jī)、提籃式造粒機(jī)、振動(dòng)式造粒 機(jī)、缸(cylinder)式造粒機(jī)等。流化床造粒法是通過一邊使粉末流動(dòng)一邊噴水或粘合劑液、而使粉末凝聚來進(jìn)行 的造粒法，可以使用流化床型造粒機(jī)、攪拌流化床型造粒機(jī)、轉(zhuǎn)動(dòng)流化床型造粒機(jī)、攪拌轉(zhuǎn) 動(dòng)流化床型造粒機(jī)等。轉(zhuǎn)動(dòng)造粒法是使粉末轉(zhuǎn)動(dòng)來進(jìn)行造粒的方法，可以使用轉(zhuǎn)鼓型造粒機(jī)、皿型造粒 機(jī)、振動(dòng)造粒機(jī)、圓盤旋轉(zhuǎn)式造粒機(jī)等。本發(fā)明的口服制劑1次的服用量以支鏈氨基酸計(jì)，通常為1500mg 5000mg，優(yōu)選 為2500mg 4500mg，當(dāng)劑型為粉末制劑時(shí)，粉末制劑通常為2 6g。在本發(fā)明中，“易于與水親和”是指親水性優(yōu)異，例如在將粉末等撒布在水面上時(shí)， 不進(jìn)行攪拌振蕩等的操作，該粉末的大部分即可直接從水面下沉，具體來說，其是指利用 下述說明的水沉入試驗(yàn)測(cè)定的水沉入時(shí)間小于120秒、優(yōu)選小于60秒。并且，在混入時(shí)， 該粉末等不需要在水中溶解或懸浮。另外，相反“與水不親合”是指例如在將粉末等撒布在 水面上時(shí)，該粉末等不從水面下沉，經(jīng)過一定的時(shí)間后還浮在水面上，粉在水面上積存的狀 態(tài)，具體來說，其是指利用下述說明的水沉入試驗(yàn)測(cè)定的水沉入時(shí)間超過120秒。本發(fā)明的制劑在同時(shí)含有支鏈氨基酸和甘氨酸時(shí)，水沉入試驗(yàn)的水沉入時(shí)間小于 120秒，優(yōu)選小于60秒。當(dāng)上述水沉入時(shí)間為120秒以上時(shí)，親水性不足，難以與水親和，因 此即使將制劑與水一同服用，口腔內(nèi)的殘留粉末也多，飲用感變差。本發(fā)明中的“水沉入試驗(yàn)”是指測(cè)定“水沉入時(shí)間”的試驗(yàn)，所述“水沉入時(shí)間”是 衡量粉末制劑對(duì)于水的親和容易程度的指標(biāo)，具體來說，可以利用以下方法測(cè)定。在直徑約為如m、高度約為5cm的30mL容量燒杯中加入30mL常溫的水。開始計(jì) 時(shí)，從其5秒后至7秒后，使2g粉末制劑從5cm IOcm的高度瞬間下落到該燒杯的水面上。 將從測(cè)定開始到堆積在水面上的粉末制劑下沉到水中、堆積在水面的粉末制劑的高度變?yōu)?2mm以下的時(shí)間，作為水沉入時(shí)間。本發(fā)明的口服制劑可以形成商業(yè)包裝，其與記載了關(guān)于含有支鏈氨基酸的口服制 劑的下咽促進(jìn)方法的事項(xiàng)的記錄物一起包裝而成，所述含有支鏈氨基酸的口服制劑的下咽 促進(jìn)方法含有在口中存在甘氨酸的情況下服用支鏈氨基酸。另外，將含有支鏈氨基酸的口 服制劑與甘氨酸組合而成的制劑、食品或補(bǔ)給品也可以形成商業(yè)包裝，其同樣與記載了關(guān) 于含有支鏈氨基酸的口服制劑的下咽促進(jìn)方法的事項(xiàng)的記錄物一起包裝而成，所述含有支 鏈氨基酸的口服制劑的下咽促進(jìn)方法含有在口中存在甘氨酸的情況下服用支鏈氨基酸。并且，在本發(fā)明中，作為在口中存在甘氨酸的情況下服用支鏈氨基酸的方法，只要 是可使在口中同時(shí)存在支鏈氨基酸和甘氨酸的方法即可，沒有特別地限制，例如當(dāng)本發(fā)明 是將分別將支鏈氨基酸和甘氨酸制成制劑而成的2種以上制劑進(jìn)行組合而成的制劑時(shí)，可 以列舉服用將2種以上的制劑大致均勻混合而成的制劑的方法等。實(shí)施例以下，通過實(shí)施例和比較例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例等。(含有支鏈氨基酸的粉末制劑的制造) <實(shí)施例1和2、比較例1 4 >
預(yù)先將纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸以纈氨酸亮氨酸異亮氨酸=1. 2 2 1的質(zhì)量 比混合，使用奈良式自由粉碎機(jī)進(jìn)行粗粉碎。粗粉碎的支鏈氨基酸混合物的平均粒徑為 250 μ m。在該支鏈氨基酸混合物800g中加入下表1所述組成的副原料和水112g，裝入到高 速混煉造粒機(jī)(卜U^夕一 TMG-5、株式會(huì)社品川工業(yè)所制)中，在公轉(zhuǎn)為^rpm、攪
拌器自轉(zhuǎn)為500rpm、切碎機(jī)自轉(zhuǎn)為3914rpm的條件下進(jìn)行10分鐘的造粒。使用流化床干燥 機(jī)(7 口一-一夕一 FL 0-1 7 口 4>卜產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社制)將得到的濕造粒物在供氣溫 度約為80°C的條件下干燥，并利用篩孔為1700 μ m的篩子進(jìn)行篩分，除去大粒子，分別得到 目的粉末制劑。并且，在利用該方法得到的粉末制劑中，全部150μπι以下的粒子的量為10 重量％以下。<實(shí)施例3、比較例5 >
除了使用平均粒徑為270 μ m的異亮氨酸800g來代替支鏈氨基酸800g以外，其它與實(shí) 施例1同樣進(jìn)行操作，分別得到目的粉末制劑。并且，在利用該方法得到的粉末制劑中，全 部150 μ m以下的粒子的量為10重量％以下。(水沉入試驗(yàn))
對(duì)于在實(shí)施例1 3、比較例1 5中得到的粉末制劑，分別測(cè)定水沉入時(shí)間。并且，上 述水沉入時(shí)間的測(cè)定通過上述水沉入試驗(yàn)進(jìn)行。結(jié)果示于下表1。對(duì)于評(píng)價(jià)，將水沉入時(shí)間 小于120秒的情況記作“好”，將水沉入時(shí)間為120秒以上的情況記作“差”。另外，表中的 單位全部為g。表1
權(quán)利要求
1.口服制劑，其是將支鏈氨基酸和甘氨酸組合而成的口服制劑，其滿足下述方式(1) 或方式(2)，方式(1) 口服制劑，其不含有除支鏈氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸；方式(2): 口服制劑，其纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸的配合比例(質(zhì)量比)為纈氨酸/亮氨 酸/異亮氨酸=1. 0 1. 3/1. 9 2. 2/1. 0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，其中，在方式(1)中，支鏈氨基酸為選自纈氨酸、亮 氨酸和異亮氨酸的至少1種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口服制劑，其中，纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸的配合比例 (質(zhì)量比)為纈氨酸/亮氨酸/異亮氨酸=1. 1 1. 3/1. 9 2. 2/1. 0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中，甘氨酸的量為支鏈氨基酸的量 的2.5重量％以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其含有有機(jī)酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的口服制劑，其中，有機(jī)酸為選自檸檬酸、蘋果酸和酒石酸的至 少1種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的口服制劑，其中，有機(jī)酸為檸檬酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求5 7中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其是同時(shí)含有支鏈氨基酸、甘氨酸和 有機(jī)酸的單一制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其劑型為粉末制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求7 9中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中，甘氨酸的量和檸檬酸的量的 合計(jì)為支鏈氨基酸的量的5重量％以上。
11.根據(jù)權(quán)利要求7 10中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中，甘氨酸的量和檸檬酸的量的 合計(jì)為支鏈氨基酸的量的10重量％以上。
12.根據(jù)權(quán)利要求1 11中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中，1次的服用量為2g以上。
13.根據(jù)權(quán)利要求7 12中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其是水沉入試驗(yàn)的水沉入時(shí)間小 于120秒的粉末制劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1 13中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其是粒度為1700μ m以上的粉末 的量為1重量％以下、且粒度為150 μ m以下的粉末的量為15重量％以下的粉末制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的口服制劑，其是粒度為150μ m以下的粉末的量為10重 量％以下的粉末制劑。
16.將支鏈氨基酸、甘氨酸和檸檬酸組合而成的使含有支鏈氨基酸的粉末制劑易于與 水親和的方法。
17.組合甘氨酸而成的含有支鏈氨基酸的口服制劑的下咽促進(jìn)劑。
18.含有支鏈氨基酸的口服制劑的下咽促進(jìn)方法，其含有在口中存在甘氨酸的情況下 服用支鏈氨基酸。
19.商業(yè)包裝，其將組合支鏈氨基酸和甘氨酸而成的口服制劑、與記載了關(guān)于權(quán)利要求 18所述方法的事項(xiàng)的記錄物一起包裝而成。
全文摘要
口服制劑，其將支鏈氨基酸和甘氨酸組合而成，其滿足下述方式(1)或方式(2)，方式(1)口服制劑，其不含有除支鏈氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸；方式(2)口服制劑，其纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸的配合比例(質(zhì)量比)為纈氨酸/亮氨酸/異亮氨酸＝1.0～1.3/1.9～2.2/1.0。
文檔編號(hào)A61K47/18GK102149374SQ20098013520
公開日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2009年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月9日
發(fā)明者小野下智也, 松下嵩, 油谷智司, 福谷俊, 鈴木邦和, 鷹棲和宏 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社