專利名稱：決奈達(dá)隆在制備用于預(yù)防中風(fēng)或短暫性缺血發(fā)作的藥物中的用途的制作方法
決奈達(dá)隆在制備用于預(yù)防中風(fēng)或短暫性缺血發(fā)作的藥物中
的用途本發(fā)明涉及決奈達(dá)隆(dronedarone)在制備用于預(yù)防中風(fēng)(stroke)或短暫性缺 血發(fā)作(transient ischemic attack)的藥物中的用途。2-正丁基-3-[4-(3- 二 -正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲基磺酰胺基-苯 并呋喃(2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfonamido-benzofuranne)或決奈達(dá)隆及其藥學(xué)可接受鹽記載于歐洲專利EP 0471609 Bi。決奈達(dá)隆是一種多通道阻斷劑，影響鈣、鉀和鈉通道，而且具有抗腎上腺素能特 性。決奈達(dá)隆是一種抗心律不齊藥，用于治療具有心房纖顫或心房撲動(dòng)歷史的患者。心房纖顫(AF)在北美影響約230萬人而在歐盟影響約450萬人，而且由于人口的 老齡化，正在引起越來越多的公共健康關(guān)注。AF指如下的狀況，其中心臟上部的房室以不協(xié)調(diào)且無組織的方式跳動(dòng)，導(dǎo)致非常 不規(guī)則且快速的心律(即不規(guī)則地，不規(guī)則的心跳)。當(dāng)血液被不完全地泵出心臟的房室 時(shí)，它會(huì)匯合并凝結(jié)。如果血液凝塊在心房中形成，離開心臟并阻塞腦中的動(dòng)脈，那么導(dǎo)致 中風(fēng)。因此，約15%的中風(fēng)源自AF。但是中風(fēng)也能并發(fā)其它疾患，像例如高血壓。還有，出 血性中風(fēng)可以是為預(yù)防形成血栓而醫(yī)囑用抗凝血藥治療的并發(fā)癥，特別是在AF患者中。短暫性缺血發(fā)作(TIA)是由腦區(qū)血供的短暫紊亂引起的，導(dǎo)致通常持續(xù)不到1小 時(shí)，有時(shí)長達(dá)M小時(shí)的短暫神經(jīng)學(xué)功能障礙；如果癥狀持續(xù)更長時(shí)間，那么它歸類為中風(fēng)。短暫性缺血發(fā)作常常被視為中風(fēng)逼近的警告。約三分之一有短暫性缺血發(fā)作的患 者會(huì)有復(fù)發(fā)性短暫性缺血發(fā)作，而另三分之一會(huì)有永久性神經(jīng)細(xì)胞消亡所致中風(fēng)。短暫性缺血發(fā)作的最常見原因是阻塞腦中動(dòng)脈的栓子(血塊)。這可能來自兩條 頸動(dòng)脈之一中的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或來自心臟，例如在心房纖顫的情況中。最常見癥狀包括暫時(shí)性黑矇(目盲)；失語(難以交談)；輕偏癱(身體一側(cè)的虛 弱)；身體一側(cè)的感覺異常(麻木)。AF隨著年齡增長而越來越頻繁，而且常常由年齡相關(guān)的心臟變化、肉體或心理壓 力、刺激心臟的藥劑諸如咖啡因、或作為心血管病的結(jié)果而引起。預(yù)期數(shù)目會(huì)在下一個(gè)20 年里加倍。在沒有適宜管理的情況下，AF會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，諸如中風(fēng)和充血性心力衰竭。由于大多數(shù)研究沒有評估與心房纖顫有關(guān)并發(fā)癥諸如中風(fēng)，所以不知道抗心律不 齊藥對這些終,點(diǎn)的景i口向(Cochrane Collaboration, The Cochrane Library，2008，2)。另外，在AF患者中進(jìn)行的包括抗心律不齊藥的兩項(xiàng)大型研究，AFFIRM (D. G. Wyse and al.，The New England Journal of Medecine，2002，vol.347, p. 1825-1833) 禾口 AF-CHF(D. Roy and al. , The New England Journal of Medecine,2008, vol. 358, p. ^67-2677)，沒有顯示心率和心律組之間中風(fēng)率顯著差異(心律組中推薦的抗心律不齊 藥主要是胺碘達(dá)隆(amiodarone))。血栓栓塞事件(包括中風(fēng))是心房纖顫患者中的主要并發(fā)癥。尚未完全了解這些血栓栓塞事件的病因。根據(jù)主要假說，心房纖顫導(dǎo)致心房中的血郁，這促進(jìn)血塊形成并由此 引起血栓栓塞事件像中風(fēng)，如果血塊到達(dá)體循環(huán)的話。因此，認(rèn)為預(yù)防心房纖顫或抗凝會(huì)預(yù) 防血栓栓塞事件和中風(fēng)。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了恰當(dāng)?shù)目鼓茴A(yù)防血栓栓塞事件，包括中風(fēng) (Fuster et al.)。但是，所有使用抗心律不齊藥的隨機(jī)化臨床試驗(yàn)都沒有顯示中風(fēng)發(fā)生率 的降低，盡管在心律控制或治療組中有效維持竇性心律。例如，在AFFIRM試驗(yàn)中，Wyse等人 比較了心律控制(63%胺碘達(dá)隆和41%索他洛爾是最常用的抗心律不齊藥)與心率控制策 略。如Wyse等人的論文的表3所示，與心率控制組(77/2027)相比，心律控制組(80/2033) 中的中風(fēng)或TIA的發(fā)生率是相似的，盡管5年后與心率控制組(35%)相比，心律控制組 (63%)中有更多數(shù)目的患者處于竇性心律。在STAF試驗(yàn)中，Carlsson等人比較了心律控制(42%胺碘達(dá)隆)與心率控制策 略。如Carlsson等人的論文的表2所示，與心率控制組(1/100)相比，心律控制組中的中 風(fēng)或TIA發(fā)生率在數(shù)字上更高(5/100)，盡管研究結(jié)束時(shí)與心率控制組相比，心律控制組中 具有竇性心律的患者有高度顯著的絕度增多。在HOT CAFE中，Opolski等人比較了心率和心律控制策略。如Opolski等人的論 文的表2所示，與心率控制組中的0/101相比，心律控制組中的3/104名患者在隨訪期間患 有中風(fēng)。在J-RHYTHM試驗(yàn)中，Ogawa等人比較了心律控制(85%的患者服用I類抗心律不 齊藥)與心率控制策略。如Ogawa等人的論文的表3所示，與心率控制組(11/404)相比， 心律控制組(9/419)中有癥狀的中風(fēng)的發(fā)生率是相似的，盡管3年時(shí)與心率控制組相比，心 律控制組中具有竇性心律的患者有高度顯著的絕對增多。在SAFE-T試驗(yàn)中，Singh等人在有持續(xù)性心房纖顫的患者的治療中比較了胺碘 達(dá)隆、索他洛爾(SOtalol)和安慰劑。胺碘達(dá)隆和索他洛爾都比安慰劑顯著更有效地延 長距心房纖顫復(fù)發(fā)的時(shí)間(心律控制的一項(xiàng)廣泛使用的測量)(P <0.001)。在意圖治療 (intention-to-treat)分析中，胺碘達(dá)隆的效率是索他洛爾的六倍(P < 0. 001)，而在依照 實(shí)際接受治療的分析中是四倍(P < 0. 001)。盡管有這種有效的心律控制，所有組在隨訪中 的每100患者-年的中風(fēng)數(shù)是相似的，胺碘達(dá)隆為2. 06major,索他洛爾為2. 71，而安慰劑 為1.91，其中在安慰劑組中觀察到最低心率，其具有最高心房纖顫復(fù)發(fā)率(根據(jù)第1866頁 最后一段底部計(jì)算)。因此，根據(jù)本領(lǐng)域當(dāng)前知識(shí)，施用藥物來預(yù)防心房纖顫不能視為暗示預(yù)防中風(fēng)。出 乎意料地，決奈達(dá)隆在ATHENA試驗(yàn)(Hohnloser et al.)中證明了它降低中風(fēng)發(fā)生率的能 力?，F(xiàn)在用決奈達(dá)隆看到的效果不是基于單獨(dú)的心律控制，而是基于決奈達(dá)隆的獨(dú)特特性 組合，其包括但不限于有效的心律控制，心率降低效應(yīng)，血壓降低效應(yīng)，對內(nèi)皮功能的直接
效應(yīng)等等。發(fā)明人現(xiàn)在已經(jīng)在臨床上證明決奈達(dá)隆降低中風(fēng)的發(fā)生，而其它抗心律不齊化合 物沒有證明這一點(diǎn)。本發(fā)明的主題是決奈達(dá)隆或其藥學(xué)可接受鹽之一在制備用于預(yù)防中風(fēng)或短暫性 缺血發(fā)作(特別是在有心房纖顫或心房撲動(dòng)歷史的患者中)的藥物中的用途。本發(fā)明的主題還是決奈達(dá)隆或其藥學(xué)可接受鹽之一在制備用于預(yù)防中風(fēng)(特別 是在有心房纖顫或心房撲動(dòng)歷史的患者中)的藥物中的用途。
腦循環(huán)功能不全(其是認(rèn)知功能緩慢退化的一種慢性病)不同，中風(fēng)是具有腦血 管原因的一種急性或亞急性進(jìn)展的神經(jīng)學(xué)缺陷，通過腦血管中的紊亂所致癥狀持續(xù)超過M 小時(shí)來定義或通過癥狀快速消失的患者中急性臨床有關(guān)腦損害的成像來定義。這可能是由于由血栓形成或栓塞引起的缺血(缺少血供)，或是由于出血 (R. L Sacco et al.，Stroke, 2006 ；vol. 37p. 577-617)。中風(fēng)能引起永久性神經(jīng)學(xué)損傷或死亡。它是美國和歐洲成人殘疾的首要原因。中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)因子包括高齡、高血壓、先前的中風(fēng)或短暫性缺血發(fā)作(TIA)、糖尿病、 高膽固醇、吸煙、心房纖顫、等。高血壓是中風(fēng)最重要的可改變風(fēng)險(xiǎn)因子。中風(fēng)的癥狀與短暫性缺血發(fā)作的癥狀相似，但是持續(xù)超過M小時(shí)。主要的中風(fēng)有缺血性或出血性中風(fēng)。缺血性中風(fēng)是更常見的，而且在有些情況中 能變成出血性中風(fēng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及決奈達(dá)隆或其藥學(xué)可接受鹽之一在制備用于預(yù)防 缺血性中風(fēng)(特別是在有心房纖顫或心房撲動(dòng)歷史的患者中)的藥物中的用途。更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明涉及決奈達(dá)隆或其藥學(xué)可接受鹽之一在制備用于在有心房纖 顫或心房撲動(dòng)歷史的患者中預(yù)防約35%的中風(fēng)或短暫性缺血發(fā)作的藥物中的用途。更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明涉及決奈達(dá)隆或其藥學(xué)可接受鹽之一在制備用于在有心房纖 顫或心房撲動(dòng)歷史的患者中預(yù)防約35%的中風(fēng)的藥物中的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及決奈達(dá)隆或其藥學(xué)可接受鹽之一在制備用于預(yù) 防致命中風(fēng)的藥物中的用途。致命中風(fēng)定義為導(dǎo)致死亡的中風(fēng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及決奈達(dá)隆或其藥學(xué)可接受鹽之一在制備用于預(yù) 防中風(fēng)、急性冠狀動(dòng)脈綜合征和死亡或心血管死亡的藥物中的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及決奈達(dá)隆或其藥學(xué)可接受鹽之一在制備用于預(yù) 防急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的藥物中的用途。中風(fēng)、急性冠狀動(dòng)脈綜合征和死亡或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)是心血管結(jié)局試驗(yàn)中 的一項(xiàng)經(jīng)典結(jié)局測量，也稱作MACE (主要不利心血管事件)終點(diǎn)。包括這項(xiàng)終點(diǎn)顯示更寬 的影響和發(fā)現(xiàn)與中風(fēng)的相關(guān)性。根據(jù)二者都是缺血事件的事實(shí)，ACS數(shù)據(jù)獨(dú)自與中風(fēng)有聯(lián)系。就臨床研究而言，預(yù)防“中風(fēng)、急性冠狀動(dòng)脈綜合征和死亡或心血管死亡”構(gòu)成稱 作復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)或組合終點(diǎn)的。上文的百分比對應(yīng)于平均值。在決奈達(dá)隆的藥學(xué)可接受鹽中，可提到鹽酸鹽。所治療的患者可以是有心房纖顫或心房撲動(dòng)歷史的患者。表述“有心房纖顫或心房撲動(dòng)歷史”意味著患者先前表現(xiàn)過心房纖顫(AF)或心房 撲動(dòng)(AFL)的至少一種癥狀，而且在決奈達(dá)隆施用時(shí)可以處于竇性心律或處于心房纖顫或 心房撲動(dòng)。還會(huì)規(guī)定，表述“有心房纖顫或心房撲動(dòng)歷史的患者”、“有心房纖顫或撲動(dòng)歷史或 者有當(dāng)前心房纖顫或撲動(dòng)的患者”或“有心房纖顫或撲動(dòng)最近歷史或者有當(dāng)前心房纖顫或 撲動(dòng)的患者”或“有發(fā)作性或持續(xù)性心房纖顫或撲動(dòng)的患者”或“有發(fā)作性或持續(xù)性心房纖顫或撲動(dòng)歷史或者有當(dāng)前發(fā)作性或持續(xù)性心房纖顫或撲動(dòng)的患者”或“有發(fā)作性或持續(xù)性 心房纖顫或撲動(dòng)最近歷史或者有當(dāng)前發(fā)作性或持續(xù)性心房纖顫或撲動(dòng)的患者”或“有發(fā)作 性或間歇性心房纖顫或心房撲動(dòng)和心房纖顫或心房撲動(dòng)最近發(fā)作，處于竇性心律或會(huì)心臟 復(fù)率的患者”或“有發(fā)作性或持續(xù)性心房纖顫或心房撲動(dòng)和心房纖顫或心房撲動(dòng)最近發(fā)作， 處于竇性心律或會(huì)心臟復(fù)率的患者”意味著患者在過去呈現(xiàn)過一次或多次心房纖顫或撲動(dòng) 發(fā)作和/或在使用決奈達(dá)隆或其藥學(xué)可接受鹽時(shí)正在罹患心房纖顫或心房撲動(dòng)。更具體地 說，此表述意味著患者有開始治療前的最后6個(gè)月內(nèi)處于心房纖顫或撲動(dòng)和竇性心律的記 錄?；颊咴趩?dòng)決奈達(dá)隆或其藥學(xué)可接受鹽時(shí)可以處于竇性心律或處于心房纖顫或撲動(dòng)。還會(huì)規(guī)定，術(shù)語“持續(xù)性(persistent) ”和“間歇性(intermittent) ”是等同的。處于“永久性心房纖顫或撲動(dòng)”的患者指在施用決奈達(dá)隆或其藥學(xué)可接受鹽的整 個(gè)期間所有預(yù)定ECG處于這種心律的患者。在有心房纖顫或心房撲動(dòng)最近歷史或者有當(dāng)前心房纖顫或心房撲動(dòng)的患者中，可 以提到有最近歷史或者有當(dāng)前非永久性心房纖顫或撲動(dòng)的患者。在本發(fā)明中，“心房纖顫”意味著心房纖顫和/或心房撲動(dòng)。在有心房纖顫或心房撲動(dòng)歷史的患者中，可以提到還有至少一項(xiàng)下述風(fēng)險(xiǎn)因子的 患者-年齡值得注意地等于或超出70，或甚至超出75，-高血壓，-糖尿病，-在先腦血管意外或全身性栓塞，-根據(jù)超聲心動(dòng)圖顯像，左心房直徑大于或等于50mm，-根據(jù)二維回波描記術(shù)，左心室射血分?jǐn)?shù)小于40%。在有心房纖顫或心房撲動(dòng)歷史的患者中，還可以提到有別的風(fēng)險(xiǎn)因子的患者，所 述風(fēng)險(xiǎn)因子對應(yīng)于至少一項(xiàng)下述疾病-高血壓，-結(jié)構(gòu)性心臟病，-心動(dòng)過速，-冠心病，-非風(fēng)濕性瓣膜心臟病，
-缺血性擴(kuò)張型心肌病，-AF/AFL消除(ablation)歷史，例如導(dǎo)管消除(catheter ablation)或手術(shù)消除 (surgical ablation)，-AF/AFL以外的室上性心動(dòng)過速，-心臟瓣膜手術(shù)歷史，-非缺血性擴(kuò)張型心肌病，-肥厚型心肌病，-風(fēng)濕性瓣膜心臟病，-持續(xù)室性心動(dòng)過速，-先天性心臟病，
-AF/AFL以外原因的消除歷史，例如導(dǎo)管消除，-心室纖顫，和/或至少一項(xiàng)選自下述的心臟裝置-起搏器，-植入式心復(fù)律器除顫器。可以提到，充血性心力衰竭是結(jié)構(gòu)性心臟病的一個(gè)亞組。本發(fā)明的另一個(gè)目的是包含決奈達(dá)隆及其藥學(xué)可接受鹽之一作為活性要素 (principle)的藥物組合物。此藥物組合物包含有效劑量的至少一種依照本發(fā)明的式(I) 化合物、或其加成鹽及其藥學(xué)可接受鹽、或其水合物或溶劑合物，及至少一種藥學(xué)可接受賦 形劑。所述賦形劑是依照想要的施用路徑和藥物形式在本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的常規(guī)賦形劑 中選擇的。在用于口服、舌下、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、表面、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或直腸施 用的依照本發(fā)明的藥物組合物中，決奈達(dá)隆或其鹽、溶劑合物或水合物之一可作為單式劑 量形式(unitary dosage form)、與常規(guī)藥學(xué)賦形劑混合，為預(yù)防或治療上文所述病理狀態(tài) 而施用于動(dòng)物和人類。適宜的單式劑量形式包括口服形式，諸如片劑、硬或軟明膠膠囊劑、 粉齊U、顆粒劑和口服溶液或懸浮液、舌下、含服、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)形式，適應(yīng)吸入、表面、經(jīng) 皮、皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)投遞的形式，直腸形式和植入物。對于表面應(yīng)用，本發(fā)明的化合物 可作為霜?jiǎng)⒛z劑、軟膏劑或洗劑使用。為了它的治療用途，將決奈達(dá)隆及其藥學(xué)可接受鹽摻入藥物組合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至少?zèng)Q奈達(dá)隆或其藥學(xué)可接受鹽之一，及至少一 種藥學(xué)可接受賦形劑。所述賦形劑是依照想要的施用路徑和藥物形式在本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的常規(guī)賦 形劑中選擇的。在用于口服、舌下、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、表面、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或直腸施 用的藥物組合物中，決奈達(dá)隆或其藥學(xué)可接受鹽之一可作為單式劑量形式、與常規(guī)藥學(xué)賦 形劑混合而施用于處于上文所述疾病的動(dòng)物和人類。適宜的單式劑量形式包括口服形式，諸如片劑、硬或軟明膠膠囊劑、粉劑、顆粒劑 和口服溶液或懸浮液、舌下、含服、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)形式，通過吸入、表面、經(jīng)皮、皮下、肌 肉內(nèi)或靜脈內(nèi)形式，直腸形式和植入物。對于表面應(yīng)用，本發(fā)明的化合物可作為霜?jiǎng)?、凝膠 劑、軟膏劑或洗劑使用。作為一個(gè)例子，決奈達(dá)隆或其藥學(xué)可接受鹽之一的片劑形式的單式劑量形式可包 含下述組分
權(quán)利要求
1.決奈達(dá)隆在制備用于預(yù)防中風(fēng)或短暫性缺血發(fā)作的藥物中的用途。
2.依照權(quán)利要求1的在制備用于預(yù)防中風(fēng)的藥物中的用途。
3.依照權(quán)利要求1的在制備用于預(yù)防約35%的中風(fēng)的藥物中的用途。
4.依照權(quán)利要求1的在制備用于預(yù)防急性冠狀動(dòng)脈綜合征的藥物中的用途。
5.依照權(quán)利要求1的在制備用于預(yù)防致命中風(fēng)的藥物中的用途。
6.依照權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的用途，其中所述預(yù)防提供給有心房纖顫或心房撲動(dòng)歷 史或當(dāng)前心房纖顫或心房撲動(dòng)的患者。
7.依照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其特征在于患者有至少一項(xiàng)下述風(fēng)險(xiǎn)因子 -年齡，-高血壓， -糖尿病，-在先腦血管意外或全身性栓塞，-根據(jù)超聲心動(dòng)圖顯像，左心房直徑大于或等于50mm，-根據(jù)二維超聲心動(dòng)圖顯像，左心室射血分?jǐn)?shù)小于40%。
8.依照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其特征在于患者有別的風(fēng)險(xiǎn)因子，其對應(yīng)于至少 一項(xiàng)下述疾病-高血壓， -結(jié)構(gòu)性心臟病， -心動(dòng)過速， -冠心病，-非風(fēng)濕性瓣膜心臟病， -缺血性擴(kuò)張型心肌病， -AF/AFL 消除，-AF/AFL以外的室上性心動(dòng)過速， -心臟瓣膜手術(shù)歷史， -非缺血性擴(kuò)張型心肌病， -肥厚型心肌病， -風(fēng)濕性瓣膜心臟病， -持續(xù)室性心動(dòng)過速， -先天性心臟病， -AF/AFL以外原因的消除， -心室纖顫，-和/或至少一項(xiàng)選自下述的心臟裝置 -起搏器，-植入式心復(fù)律器除顫器。
9.依照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其特征在于決奈達(dá)隆用于口服施用時(shí)的日劑量可 達(dá)到800mg。
10.預(yù)防中風(fēng)的方法，其包括給患者施用有效劑量的至少?zèng)Q奈達(dá)隆或其藥學(xué)可接受鹽之一。
全文摘要
決奈達(dá)隆在制備用于預(yù)防中風(fēng)或短暫性缺血發(fā)作的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/343GK102149377SQ200980135272
公開日2011年8月10日 申請日期2009年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月7日
發(fā)明者克里斯托弗·高丁, 戴維·拉齊克, 納塞拉·哈姆達(dá)尼, 馬丁·范艾克爾斯 申請人:賽諾菲-安萬特