專利名稱：用于治療肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及患有肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的個(gè)體的治療，包括將有效量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物給藥于該個(gè)體。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及治療患有肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的患者的方法，肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病包括蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、瘙癢癥、哮喘、鼻炎、肥大細(xì)胞增生癥、結(jié)膜炎和角膜結(jié)膜炎。肥大細(xì)胞(MC)和血嗜堿性粒細(xì)胞是后天和先天人免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分。在幾乎全部的組織中都發(fā)現(xiàn)了不同的亞型，最多的是在皮膚以及呼吸道和胃腸道中。肥大細(xì)胞是免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中的主要效應(yīng)細(xì)胞，并且涉及皮膚和粘膜體內(nèi)平衡的維持以及與各種炎癥過程(如過敏性炎癥)相關(guān)的神經(jīng)體液的相互作用。肥大細(xì)胞涉及特定的炎性皮膚病，如蕁麻疹、皮膚肥大細(xì)胞增生癥、特應(yīng)性皮炎和牛皮癬以及多因素瘙癢癥。肥大細(xì)胞還涉及皮膚外的疾病，如鼻炎、全身性肥大細(xì)胞增生癥、過敏性和非過敏性支氣管哮喘、結(jié)膜炎和角膜結(jié)膜炎。肥大細(xì)胞引發(fā)的炎癥過程中的關(guān)鍵情況是肥大細(xì)胞脫粒，其中傳送了大量的不同細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)(如5-羥色胺和/或組胺)的混合物到周圍組織。肥大細(xì)胞從骨髓衍生的⑶34+骨髓前體細(xì)胞分化而來。離開血流后，這些前體在局部生長因子的影響下分化成成熟的組織肥大細(xì)胞(Wedemeyer等，2000，Curr Opin Immunol. 2000 ； 12 (6) :624-31) 0肥大細(xì)胞停留在血管、神經(jīng)和表皮附近。在人皮膚中，可以在乳頭層的毛囊、汗腺、皮脂腺和毛細(xì)血管周圍發(fā)現(xiàn)最高密度的肥大細(xì)胞(Torimiowa， Jablonska 1988)。還報(bào)道了肥大細(xì)胞和外周神經(jīng)之間的解剖學(xué)和功能的相互作用 (Bienenstock φ, 1987 Int Arch Allergy Appl Immunol 82 :238-43 ；Naukkarinen φ, 1996. J Pathol. 1996 ； 180 (2) :200-5)。肥大細(xì)胞具有9-11 μ m的直徑，并且特征在于有大量的嗜堿性顆粒。肥大細(xì)胞是過敏性反應(yīng)的重要效應(yīng)物。因?yàn)樗鼈儗?duì)各種激活刺激物的敏感性和它們釋放過多的不同介質(zhì)，肥大細(xì)胞在許多生理和病理過程中起著重要作用。肥大細(xì)胞涉及各種皮膚和粘膜疾病，包括炎癥、超敏性和組織損傷(Benoist和Mathis，2002 ；Nature. 2002 ；420 (6917) 875-8)。肥大細(xì)胞通過組胺釋放與感覺神經(jīng)和血管聯(lián)系，由此調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和瘙癢癥 (Steinhoff 等，2003，Arch Dermatol. 2003 ； 139 (11) :1479-88) 蕁麻疹是涉及激活的肥大細(xì)胞的皮膚病。在蕁麻疹損傷中，肥大細(xì)胞脫粒，并且血管活性的肥大細(xì)胞組分(如，組胺)的作用控制了臨床癥狀。許多患者患有蕁麻疹、瘙癢癥和軟組織腫脹。蕁麻疹的誘因是多種多樣的，實(shí)際上，存在不同的情況，如作為過敏性反應(yīng)癥狀的急性蕁麻疹，例如，在花生過敏患者攝入花生后。在這種情況中，I型過敏癥是獨(dú)特的，因?yàn)樾枰囟ǖ臋C(jī)制和特定的物質(zhì)來誘發(fā)這種作用。在其他形式的蕁麻疹中，特異性的引發(fā)物是未知的或是不存在的(Maurer等，Hautarzt. 2003 ;54(幻138-4 。蕁麻疹發(fā)生還可能與病毒或細(xì)菌感染相關(guān)。還已知神經(jīng)內(nèi)分泌因子涉及例如腎上腺素或膽堿能蕁麻疹的發(fā)作，這兩者都在身體鍛煉后發(fā)生(Maurer等，Hautarzt. 2004 ；55 (4) :350-6 ；M □ ynek 等，Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008 ；8 (5) :433-7)。典型的蕁麻疹治療涉及Hl的組胺受體的阻斷，不太常見的是，H2亞型的組胺受體。已經(jīng)報(bào)道了其他藥劑(如cromoclycine酸，孟魯司特)能“穩(wěn)定”肥大細(xì)胞膜；然而， 也報(bào)道了這些藥劑在蕁麻疹的治療中不太有效。然而，在嚴(yán)重的情況中，需要給藥類固醇來防止過敏反應(yīng)的發(fā)作。與目前用于蕁麻疹的治療相關(guān)的主要缺陷之一是抗組胺劑在嚴(yán)重的、危及生命形式的急性蕁麻疹中和不具有可檢測誘因的并因此稱為特發(fā)性的慢性形式的蕁麻疹的治療中的低效率。一些患者患有特發(fā)性形式的蕁麻疹數(shù)年，并且具有嚴(yán)重降低的生活質(zhì)量 (M □ ynek 等，Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008 ；8 (5) :433-7)。牛皮癬是復(fù)雜發(fā)病機(jī)理的多基因遺傳的多因素炎性皮膚病，其可能受到多種環(huán)境因素的影響。盡管該疾病涉及關(guān)于發(fā)病機(jī)理的實(shí)質(zhì)性過程，但許多因素仍然是未解決的。 肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞主要在最初的和發(fā)展中的牛皮癬損傷中，但在穩(wěn)定的損傷中也有發(fā)現(xiàn)。盡管導(dǎo)致臨床牛皮癬表型的晚期事件是公知的(例如，涉及導(dǎo)致表皮牛皮癬反應(yīng)模式的Thl支配的細(xì)胞因子)，但可能闡明遺傳改變和關(guān)鍵發(fā)病檢查點(diǎn)的早期事件仍然是不清楚的。幾個(gè)系列的證據(jù)表明牛皮癬的發(fā)病機(jī)理中涉及膽堿能系統(tǒng)。50多年前，Hungarian 研究組用抗膽堿能物質(zhì)阿托品治療了牛皮癬病人，這是基于副交感神經(jīng)系統(tǒng)必須負(fù)責(zé)牛皮癬損傷中提高的乙酰膽堿含量，因此啟動(dòng)發(fā)作和介導(dǎo)疾病過程的假設(shè)(Helmeczi， Dermatologica, 1955110 :439-48)。Helmeczi研究中呈現(xiàn)的病人的細(xì)心分析揭示了幾乎所有患有“爆發(fā)性牛皮癬”的那些病人對(duì)口服阿托品治療有反應(yīng)，而患有慢性斑型牛皮癬的那些病人通常沒有應(yīng)答。根據(jù)幾個(gè)組織學(xué)研究，在牛皮癬損傷中“到達(dá)”的第一種細(xì)胞是肥大細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞。實(shí)際上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了肥大細(xì)胞數(shù)量明顯增加，尤其是在滴狀牛皮癬和掌恥牛皮痛中(Schubert 禾P Christophers, Arch Dermatol Res 1985 ；277 :352-8 ；Brody, J Invest Dermatol. 1984 May ；82 (5) :460-4 ；Naukkarinen φ, J Pathol. 1996 年 10 月， 180(2) :200-5 ；Ashenagar 等，Arch Dermatol Res. 2007年 2 月；298(9) :421_6)，而慢性損傷受淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞控制(Ghoreschi K禾口R6ckenM;J Dtsch Dermatol Ges 2003 ； 1 :524-32)。一個(gè)研究證明了只在患有瘙癢癥的病人中才存在慢性牛皮癬損傷中肥大細(xì)胞的顯著增加(Nakamura等，2003 Br J Dermatol ； 149 (4) :718-30)，而其他免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子沒有顯示出任何差異。此外，已經(jīng)表明肥大細(xì)胞脫粒誘導(dǎo)牛皮癬表皮中的ICAM-I表達(dá)，由此啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)(Ackermann 和 Harvima，Arch Dermatol Res. 1998 年 7 月；290 (7) 353-9)。對(duì)于肥大細(xì)胞在牛皮癬中的作用，存在來自小鼠模型的其他證據(jù)。這種稱為flaky 小鼠(同類系的fsn/fsn)顯示出強(qiáng)烈復(fù)發(fā)牛皮癬的彌散性表皮正角化細(xì)胞過度角化。在該小鼠中，無數(shù)肥大細(xì)胞排列在表皮下(Sundberg等，Eur J Immunol 1998年4月；28 (4) 1379-88)。肥大細(xì)胞與含有過多促炎神經(jīng)遞質(zhì)的游離神經(jīng)末梢接近的“突觸樣”近端與充分證實(shí)的它們對(duì)“應(yīng)激-激素”樣CRH和urocortin的應(yīng)答一起，使得肥大細(xì)胞成為應(yīng)激相關(guān)的和神經(jīng)性的炎癥過程的理想目標(biāo)(Arck等，J Mol Med. 2005 ；83 (5) :386-96)，這與牛皮癬與情緒壓力的臨床相關(guān)非常契合(Singh等，J Pharmacol Exp Ther. 1999 年3月；288(3) :1349-56)。已經(jīng)認(rèn)真地討論了肥大細(xì)胞的生理功能(Maurer等，Exp Dermatol. 2003年12月；12(6) =886-910)；然而，已經(jīng)令人信服地證明了肥大細(xì)胞是神經(jīng)內(nèi)分泌炎癥過程的關(guān)鍵細(xì)胞(Arck 等，J Mol Med. 2005 ；83 (5) :386-96 ;Siebenhaar 等， J Allergy Clin Immunol. 2008 ； 121(4) :955-61)，該過程可以通過多種不同的刺激物來刺激，其中特別是乙酰膽堿(Fantozzi等，1978 Nature 273:473-4)。存在幾種針對(duì)肥大細(xì)胞分泌物(特別是組胺)的牛皮癬治療方案。在小的研究中已經(jīng)建議和證明了 Hl-R和H2-R的使用(Kristensen等，Br J Dermatol. 1995年12月； 133(6) 905-8 ；Petersen 等，Acta Derm Venereol. 1998 年 5 月；78 (3) 190-3)；然而， 隨機(jī)化控制的試驗(yàn)沒有顯示出明顯的治療效果。這些結(jié)果/效果的缺乏可能是由于使用 PASI評(píng)分和沒有使用牛皮癬亞型或敏銳度作為分級(jí)因素引起的(Zormeveld等，J Am Acad Dermatol. 1997 年 6 月；36 (6 Pt 1) :932-4. 7-103)。在牛皮癬損傷中已經(jīng)證明了膽堿能系統(tǒng)中的幾個(gè)變化SLURP_2是發(fā)現(xiàn)在牛皮癬損傷中提高的煙堿膽堿能受體的肽調(diào)節(jié)劑。SLURP-2已經(jīng)顯示出抑制半胱天冬氨酸酶-3和絲聚蛋白，并因此，表明其通過在角化細(xì)胞超增殖和/或T細(xì)胞分化/激活中的作用而牽涉于牛皮癬之中(Tsuji 等，Genomics 2003 ；81(1) 26-33) 至少在患者的子集中，吸煙提高了牛皮癬的風(fēng)險(xiǎn)。這種影響最可能涉及主要的煙草毒素?zé)焿A在肥大細(xì)胞中存在α 10 nAChR時(shí)也激活了，煙堿是煙堿乙酰膽堿受體(nAChR) 的配體(Arathi等，Am J Med，2007，120 (11) :953-959)。此外，特定形式的牛皮癬，膿皰掌跖角化病(PPP)，與吸煙PPP損傷強(qiáng)烈相關(guān)，這些損傷在表達(dá)乙酰膽堿酯酶(AChE)的肥大細(xì)胞和表達(dá)ChAT和α 3 nAChR的粒細(xì)胞中特別集中(Hagforsen等，Acta Derm Venereol 2002 ；82 (5) :341-6)。肥大細(xì)胞也是支氣管哮喘中的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。作用于毒蕈堿乙酰膽堿受體 (mAChR)的抗膽堿能物質(zhì)銷售(噻托溴銨)用于治療哮喘。已經(jīng)表明神經(jīng)和非神經(jīng)衍生的ACh都涉及肺粘膜炎癥，該炎癥涉及淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞(Wessler和 Kirkpatrick,Pulm Pharmacol Ther. 2001 ； 14(6) :423-34)。一方面，這種觀點(diǎn)對(duì)肺病中煙草衍生的煙堿作用的論點(diǎn)具有直接的影響，另一方面，對(duì)慢性氣道疾病中使用抗毒蕈堿藥物具有直接的影響。鼻炎涉及鼻粘膜的炎癥和腫脹，特征在于流鼻水的鼻子和不通氣，并且通常是由感冒或過敏癥引起的。過敏性鼻炎是鼻炎的最常見誘因。這是非常常見的病癥，影響大約20%的人群。 盡管過敏性鼻炎不是致命的病癥，但可能產(chǎn)生并發(fā)癥，并且并發(fā)癥可能明顯損害生活質(zhì)量， 這導(dǎo)致了許多間接成本。過敏性鼻炎的總直接和間接成本最近估算為$53億/年。過敏性鼻炎涉及鼻子、眼睛、耳咽管、中耳、鼻竇和咽喉的粘膜的炎癥?？偸巧婕氨亲?，并且在特定的個(gè)體中也影響其他器官。粘膜炎癥的特征在于炎癥介體復(fù)雜的相互作用， 但最終由免疫球蛋白E(IgE)-介導(dǎo)的對(duì)外源性蛋白的應(yīng)答引發(fā)。對(duì)外源性過敏原(能夠引起過敏反應(yīng)的蛋白質(zhì))產(chǎn)生過敏反應(yīng)或IgE介導(dǎo)的反應(yīng)的趨勢具有遺傳成分。在敏感個(gè)體中，暴露于特定的外源蛋白導(dǎo)致過敏性致敏，其特征在于針對(duì)這些蛋白質(zhì)的特定IgE的產(chǎn)生。這種特定的IgE覆蓋在存在于鼻粘膜中的肥大細(xì)胞的表面。當(dāng)特定的蛋白質(zhì)(例如，特定的花粉顆粒)被吸入鼻子中時(shí)，其可以結(jié)合肥大細(xì)胞上的IgE，導(dǎo)致各種介體立即和延遲的釋放。立即釋放的介體包括組胺、類胰蛋白酶、糜酶、激肽和肝素。肥大細(xì)胞快速地合成其他介體，包括白細(xì)胞三烯和前列腺素D2。這些介體通過各種相互作用最終導(dǎo)致鼻溢的癥狀(S卩，鼻塞、打噴嚷、發(fā)癢、發(fā)紅、流眼淚、腫脹、耳壓、后鼻滴涕)。粘液腺受到刺激，導(dǎo)致提高的分泌。血管通透性增加，導(dǎo)致血漿滲出，產(chǎn)生血管舒張，導(dǎo)致充血和壓力。感覺神經(jīng)受到刺激，導(dǎo)致打噴嚏和發(fā)癢。所有這些情況在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生；因此，將這種反應(yīng)稱為反應(yīng)的早期或即時(shí)期。4-8小時(shí)內(nèi)，上述介質(zhì)通過復(fù)雜的事件相互影響，導(dǎo)致其他炎性細(xì)胞募集至粘膜， 如嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。這導(dǎo)致持續(xù)的炎癥，稱為后期應(yīng)答。 后期應(yīng)答的癥狀與早期的那些相似，但打噴嚏和發(fā)癢較少，易于發(fā)生更多充血和粘液產(chǎn)生。 后期可能持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)天。特異性皮炎是未知緣由的瘙癢疾病，通常在幼年時(shí)開始(已知成人-發(fā)作變形)； 其特征在于瘙癢、濕疹損傷、干燥病(干燥的皮膚)和苔蘚樣硬化(皮膚增厚和皮膚斑點(diǎn)增多)。特異性皮炎可能與其他特應(yīng)性(免疫球蛋白E[IgE])疾病(例如，哮喘、過敏性鼻炎、 蕁麻疹、對(duì)食物的急性過敏反應(yīng))相關(guān)。特應(yīng)性皮炎具有巨大的發(fā)病率，并且發(fā)病率和流行性似乎漸增。大量證據(jù)表明遺傳因素在特應(yīng)性皮炎(AD)的發(fā)展中是重要的，但病理生理學(xué)仍然得到很少的理解。關(guān)于炎癥損傷的發(fā)展，已經(jīng)提出了兩個(gè)主要的假設(shè)。第一個(gè)表明免疫功能障礙導(dǎo)致IgE致敏和繼發(fā)性上皮-屏障失調(diào)。第二個(gè)提出了上皮細(xì)胞的缺陷導(dǎo)致有缺陷的屏障問題，免疫方面是副現(xiàn)象。瘙癢癥是皮膚疾病(如，蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎和其他過敏反應(yīng))的常見表現(xiàn)形式。 瘙癢癥的有效治療可以防止抓撓誘發(fā)的并發(fā)癥，如慢性單純性苔蘚和膿皰病。瘙癢癥在皮膚的游離神經(jīng)末梢內(nèi)開始，其最嚴(yán)重地集中于手腕和腳踝。瘙癢癥的感覺通過C纖維傳遞至脊髓的背角，然后通過脊髓丘腦通道傳遞至大腦皮層。瘙癢癥產(chǎn)生脊髓反射應(yīng)答，抓撓，這是天生的深部腱反射。與誘因無關(guān)，瘙癢癥常常通過皮膚炎癥、干燥或熱環(huán)境條件、皮膚血管舒張和心理上的刺激而加劇。組胺，是通過患有蕁麻疹和其他過敏反應(yīng)的人體內(nèi)的肥大細(xì)胞釋放的，是傳統(tǒng)上與瘙癢癥相關(guān)的因子之一。如上所述，存在各種與用于肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病可用治療相關(guān)的缺點(diǎn)，肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病如蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、瘙癢癥、哮喘、鼻炎、肥大細(xì)胞增生癥、結(jié)膜炎和角膜結(jié)膜炎。因此，對(duì)用于蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、瘙癢癥、哮喘、鼻炎、肥大細(xì)胞增生癥、結(jié)膜炎和角膜結(jié)膜炎以及其他肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的改進(jìn)治療存在著需求。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 I-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，如奈拉美生(neramexane)(也稱為1_氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷)，在多種疾病的治療中是有用的，尤其在特定的神經(jīng)疾病中，包括阿爾茨海默病和神經(jīng)性疼痛。ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，如奈拉美生，在U. S.專利No. 6，034，134和6，071，966中有詳細(xì)公開，在此將這些專利的主題引入作為參考。認(rèn)為 1-氨基-烷基環(huán)己烷(如，奈拉美生)的治療作用涉及神經(jīng)細(xì)胞的N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)受體處過量谷氨酸鹽作用的抑制，為此，也將這些化合物歸類為NMDA拮抗劑或NMDA受體拮抗劑。奈拉美生也是α 9 α 10煙堿乙酰膽堿受體的阻斷劑。奈拉美生表現(xiàn)為非競爭性拮抗劑。因?yàn)橐呀?jīng)報(bào)道了通過高于ImM濃度下的奈拉美生的阻斷只是輕微地依賴于膜電位，并且還報(bào)道了沒有改變脫敏的速率，可能涉及其他機(jī)制(Plazas，I^ola V等，European Journal of Pharmacology 2007 ;566 :11_19)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防有此需要的患者的肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病(如蕁麻疹、 特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、瘙癢癥、哮喘、鼻炎、肥大細(xì)胞增生癥、結(jié)膜炎和角膜結(jié)膜炎)的方法， 其包括將有效量的ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)給藥于個(gè)體。本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防有此需要的患者的肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病(如，食物過敏)的方法，其包括將有效量的ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)給藥于個(gè)體。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)一天給藥一次、一天給藥兩次(b.i.d.)或一天給藥三次的方法。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)在立即釋放制劑中給藥的方法。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)在改進(jìn)釋放制劑中給藥的方法。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)在局部制劑(如，局部沖洗或保留制劑)中給藥的方法。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)在口服制劑中給藥的方法。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)全身給藥的方法。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及治療和/或預(yù)防有此需要的患者的肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的方法，包括將有效量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)和一種或多種已經(jīng)顯示出在治療或預(yù)防肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病中有效的其他藥劑(例如，抗膽堿能物質(zhì)(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒堿、六烴季銨、阿托品、異丙托銨、氧托品和噻托溴銨)、抗組胺藥(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普魯米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349, 821、ABT-239、Ciproxifan, Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸鹽、奈多羅米)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松、可的松、氫化可的松)、糖皮質(zhì)激素(例如，環(huán)索奈德、倍氯米松、布地縮松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(例如，孟魯司特、扎魯司特、普侖司特和齊留通)、甲基黃嘌呤(例如，茶堿和氨茶堿)、奧馬珠單抗、甲氨蝶呤和酮替芬)給藥于個(gè)體。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)和其他的藥劑(例如，抗膽堿能物質(zhì)(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒堿、六烴季銨、阿托品、異丙托銨、氧托品和噻托溴銨)、 抗組胺藥(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普魯米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349, 821、ABT-239、 Ciproxifan, Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸鹽、奈多羅米)、皮質(zhì)類固醇 (例如，潑尼松、可的松、氫化可的松)、糖皮質(zhì)激素(例如，環(huán)索奈德、倍氯米松、布地縮松、 氟尼縮松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(例如，孟魯司特、扎魯司特、普侖司特和齊留通)、甲基黃嘌呤(例如，茶堿和氨茶堿)、奧馬珠單抗、甲氨蝶呤和酮替芬) 結(jié)合給藥的方法。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)和其他的藥劑(例如，抗膽堿能物質(zhì)(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒堿、六烴季銨、阿托品、異丙托銨、氧托品和噻托溴銨)、 抗組胺藥(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普魯米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349, 821、ABT-239、 Ciproxifan, Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸鹽、奈多羅米)、皮質(zhì)類固醇 (例如，潑尼松、可的松、氫化可的松)、糖皮質(zhì)激素(例如，環(huán)索奈德、倍氯米松、布地縮松、 氟尼縮松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(例如，孟魯司特、扎魯司特、普侖司特和齊留通)、甲基黃嘌呤(例如，茶堿和氨茶堿)、奧馬珠單抗、甲氨蝶呤和酮替芬) 在單個(gè)制劑中給藥的方法。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)和其他的藥劑(例如，抗膽堿能物質(zhì)(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒堿、六烴季銨、阿托品、異丙托銨、氧托品和噻托溴銨)、 抗組胺藥(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普魯米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349, 821、ABT-239、 Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸鹽、奈多羅米)、皮質(zhì)類固醇 (例如，潑尼松、可的松、氫化可的松)、糖皮質(zhì)激素(例如，環(huán)索奈德、倍氯米松、布地縮松、 氟尼縮松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(例如，孟魯司特、扎魯司特、普侖司特和齊留通)、甲基黃嘌呤(例如，茶堿和氨茶堿)、奧馬珠單抗、甲氨蝶呤和酮替芬) 在局部制劑(如，局部沖洗或保留制劑)中給藥的方法。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)和其他的藥劑(例如，抗膽堿能物質(zhì)(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒堿、六烴季銨、阿托品、異丙托銨、氧托品和噻托溴銨)、 抗組胺藥(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普魯米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349, 821、ABT-239、 Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸鹽、奈多羅米)、皮質(zhì)類固醇 (例如，潑尼松、可的松、氫化可的松)、糖皮質(zhì)激素(例如，環(huán)索奈德、倍氯米松、布地縮松、 氟尼縮松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(例如，孟魯司特、扎魯司特、普侖司特和齊留通)、甲基黃嘌呤(例如，茶堿和氨茶堿)、奧馬珠單抗、甲氨蝶呤和酮替芬) 全身給藥的方法。
本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)和其他的藥劑(例如，抗膽堿能物質(zhì)(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒堿、六烴季銨、阿托品、異丙托銨、氧托品和噻托溴銨)、 抗組胺藥(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普魯米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349, 821、ABT-239、 Ciproxifan, Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸鹽、奈多羅米)、皮質(zhì)類固醇 (例如，潑尼松、可的松、氫化可的松)、糖皮質(zhì)激素(例如，環(huán)索奈德、倍氯米松、布地縮松、 氟尼縮松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(例如，孟魯司特、扎魯司特、普侖司特和齊留通)、甲基黃嘌呤(例如，茶堿和氨茶堿)、奧馬珠單抗、甲氨蝶呤和酮替芬) 在口服制劑中給藥的方法。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及用于治療患有肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病(如，蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、瘙癢癥、哮喘、鼻炎、肥大細(xì)胞增生癥、結(jié)膜炎和角膜結(jié)膜炎)的個(gè)體的 1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及用于治療患有肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病(如，食物過敏)的個(gè)體的ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)用于制造治療患有肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病(如，蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、瘙癢癥、哮喘、鼻炎、肥大細(xì)胞增生癥、結(jié)膜炎和角膜結(jié)膜炎)的個(gè)體的藥物的用途。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)用于制造治療患有肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病(如，食物過敏)的個(gè)體的藥物的用途。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中以約5mg至約150mg/天的范圍給藥甲磺酸奈拉美生，或以約5mg至約IOOmg/天的范圍給藥甲磺酸奈拉美生，或以約5mg至約75mg/天的范圍給藥甲磺酸奈拉美生，或其中以約50mg/天給藥甲磺酸奈拉美生或其中以約75mg/天給藥甲磺酸奈拉美生，例如，在口服制劑中。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)一天給藥一次，一天給藥兩次(b. i. d.)或一天給藥三次。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)在立即釋放制劑或改進(jìn)釋放制劑中給藥。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)在局部制劑中給藥，如局部沖洗或保留制劑。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)在口服制劑中給
9藥。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)全身給藥。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中給藥至少一種已經(jīng)顯示出在治療或預(yù)防肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病中有效的其他藥劑(例如，抗膽堿能物質(zhì)(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒堿、六烴季銨、阿托品、異丙托銨、氧托品和噻托溴銨)、抗組胺藥 (例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普魯米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁^-349，821、々811-239、(^ 1~( 丨€311、 Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸鹽、奈多羅米)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松、 可的松、氫化可的松)、糖皮質(zhì)激素(例如，環(huán)索奈德、倍氯米松、布地縮松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(例如，孟魯司特、扎魯司特、普侖司特和齊留通)、甲基黃嘌呤(例如，茶堿和氨茶堿)、奧馬珠單抗、甲氨蝶呤和酮替芬)。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中結(jié)合給藥1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)和其他藥劑(例如，抗膽堿能物質(zhì)(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒堿、六烴季銨、阿托品、異丙托銨、氧托品和噻托溴銨)、抗組胺藥(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普魯米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、 A-349, 821、ABT-239、Ciproxifan, Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸鹽、奈多羅米)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松、可的松、氫化可的松)、糖皮質(zhì)激素(例如，環(huán)索奈德、倍氯米松、布地縮松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(例如，孟魯司特、扎魯司特、普侖司特和齊留通)、甲基黃嘌呤(例如，茶堿和氨茶堿)、奧馬珠單抗、甲氨蝶呤和酮替芬)。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)和其他藥劑 (例如，抗膽堿能物質(zhì)(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒堿、六烴季銨、阿托品、異丙托銨、氧托品和噻托溴銨)、抗組胺藥(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普魯米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、 A-349, 821、ABT-239、Ciproxifan, Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸鹽、奈多羅米)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松、可的松、氫化可的松)、糖皮質(zhì)激素(例如，環(huán)索奈德、倍氯米松、布地縮松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(例如，孟魯司特、扎魯司特、普侖司特和齊留通)、甲基黃嘌呤(例如，茶堿和氨茶堿)、奧馬珠單抗、甲氨蝶呤和酮替芬)在單個(gè)制劑中給藥。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)和其他藥劑 (例如，抗膽堿能物質(zhì)(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒堿、六烴季銨、阿托品、異丙托銨、氧托品和噻托溴銨)、抗組胺藥(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普魯米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、 A-349, 821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸鹽、奈多羅米)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松、可的松、氫化可的松)、糖皮質(zhì)激素(例如，環(huán)索奈德、倍
10氯米松、布地縮松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(例如，孟魯司特、扎魯司特、普侖司特和齊留通)、甲基黃嘌呤(例如，茶堿和氨茶堿)、奧馬珠單抗、甲氨蝶呤和酮替芬)在局部制劑(如，局部沖洗或保留制劑)中給藥。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)和其他藥劑 (例如，抗膽堿能物質(zhì)(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒堿、六烴季銨、阿托品、異丙托銨、氧托品和噻托溴銨)、抗組胺藥(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普魯米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、 A-349, 821、ABT-239、Ciproxifan, Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸鹽、奈多羅米)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松、可的松、氫化可的松)、糖皮質(zhì)激素(例如，環(huán)索奈德、倍氯米松、布地縮松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(例如，孟魯司特、扎魯司特、普侖司特和齊留通)、甲基黃嘌呤(例如，茶堿和氨茶堿)、奧馬珠單抗、甲氨蝶呤和酮替芬)在口服制劑中給藥。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中將1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)和其他藥劑 (例如，抗膽堿能物質(zhì)(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒堿、六烴季銨、阿托品、異丙托銨、氧托品和噻托溴銨)、抗組胺藥(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普魯米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、 A-349, 821、ABT-239、Ciproxifan, Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸鹽、奈多羅米)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松、可的松、氫化可的松)、糖皮質(zhì)激素(例如，環(huán)索奈德、倍氯米松、布地縮松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(例如，孟魯司特、扎魯司特、普侖司特和齊留通)、甲基黃嘌呤(例如，茶堿和氨茶堿)、奧馬珠單抗、甲氨蝶呤和酮替芬)全身給藥。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及用于治療肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其包含治療有效量的ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)，和任選，至少一種藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及用于治療肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其在立即或改進(jìn)釋放制劑中包含治療有效量的ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及用于治療肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其在局部制劑中包含治療有效量的ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及用于治療肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其在口服制劑中包含治療有效量的ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及藥物組合物，其包含治療有效量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)，結(jié)合至少一種已經(jīng)顯示出在治療肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病中有效的其他藥劑(例如，抗膽堿能物質(zhì)(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒堿、六烴季銨、阿托品、異丙托銨、氧托品和噻托溴銨)、抗組胺藥(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普魯米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁^-349，821、々811-239、(^ 1~( 丨€311、 Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸鹽、奈多羅米)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松、 可的松、氫化可的松)、糖皮質(zhì)激素(例如，環(huán)索奈德、倍氯米松、布地縮松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(例如，孟魯司特、扎魯司特、普侖司特和齊留通)、甲基黃嘌呤(例如，茶堿和氨茶堿)、奧馬珠單抗、甲氨蝶呤和酮替芬)，和任選，至少一種藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及局部或口服制劑形式的藥物組合物，其包含治療有效量的ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽，如甲磺酸奈拉美生)，結(jié)合至少一種已經(jīng)顯示出在治療肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病中有效的其他藥劑(例如，抗膽堿能物質(zhì)(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒堿、六烴季銨、阿托品、異丙托銨、氧托品和噻托溴銨)、抗組胺藥(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非 索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普魯米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349, 821、 ABT-239、Ciproxifan, Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸鹽、奈多羅米)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松、可的松、氫化可的松)、糖皮質(zhì)激素(例如，環(huán)索奈德、倍氯米松、布地縮松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(例如，孟魯司特、扎魯司特、普侖司特和齊留通)、甲基黃嘌呤(例如，茶堿和氨茶堿)、奧馬珠單抗、甲氨蝶呤和酮替芬)，和任選，至少一種藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑。附圖簡述

圖1顯示了奈拉美生在體外對(duì)肥大細(xì)胞脫粒的作用。發(fā)明詳述如在此所用的，術(shù)語肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病包括蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、瘙癢癥、哮喘、鼻炎、肥大細(xì)胞增生癥、結(jié)膜炎和角膜結(jié)膜炎。如在此所用的，術(shù)語肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病還包括食物過敏。如在此所用的，術(shù)語蕁麻疹包括過敏性蕁麻疹和非過敏性蕁麻疹。如在此所用的，術(shù)語特異性皮炎包括特應(yīng)性濕疹。如在此所用的，術(shù)語牛皮癬包括尋常牛皮癬、斑塊狀牛皮癬、屈側(cè)牛皮癬、倒轉(zhuǎn)性牛皮癬、滴狀牛皮癬、膿皰性牛皮癬、指甲牛皮癬、紅斑牛皮癬和牛皮癬關(guān)節(jié)炎。如在此所用的，術(shù)語哮喘包括支氣管哮喘、過敏性和非過敏性哮喘。如在此所用的，術(shù)語鼻炎包括過敏性鼻炎(例如，季節(jié)性、長期性和職業(yè)性鼻炎) 和非過敏性鼻炎(例如，嗜曙紅細(xì)胞增多性、自主性、激素性、藥物誘發(fā)性、特應(yīng)性和味覺性鼻炎)和傳染性鼻炎。如在此所用的，術(shù)語肥大細(xì)胞增生病包括皮膚性肥大細(xì)胞增生病和全身性肥大細(xì)胞增生病。如在此所用的，術(shù)語食物過敏包括對(duì)食物蛋白的免疫應(yīng)答，如乳制品過敏、蛋類過敏、花生過敏、樹堅(jiān)果過敏、海鮮過敏、貝類過敏、大豆過敏和小麥過敏或其組合。如在此所用的，術(shù)語美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒堿、六烴季銨、阿托品、異丙托銨、 氧托品、噻托溴銨、苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普魯米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349, 821、ABT-239、Ciproxifan, Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸鹽、奈多羅米、潑尼松、可的松、
氫化可的松、環(huán)索奈德、倍氯米松、布地縮松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松、去炎松、孟魯司特、扎魯司特、普侖司特、齊留通、甲基黃嘌呤、茶堿、氨茶堿、奧馬珠單抗、甲氨蝶呤和酮替芬各自包括其光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、藥物學(xué)上可接受的鹽和混合物。 如在此所用的，術(shù)語“患者”包括哺乳動(dòng)物，包括動(dòng)物和人。術(shù)語1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物在此用于描述1-氨基-環(huán)己烷和源自1-氨基-環(huán)己烷的化合物，例如，1-氨基-環(huán)己烷的藥物學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物可以通過通式(I)來表示
權(quán)利要求
1.用于治療或預(yù)防肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。
2.1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物用于制造治療或預(yù)防肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的衍生物/用途，其中1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物是萘拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的衍生物/用途，其中1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物是甲磺酸萘拉美生。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的衍生物/用途，其中以約5mg至約150mg/天的范圍或約5mg至約 1OOmg/天的范圍或約5mg至約75mg/天的范圍來給藥甲磺酸萘拉美生。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的衍生物/用途，其中以約50mg/天給藥甲磺酸萘拉美生。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的衍生物/用途，其中以約75mg/天給藥甲磺酸萘拉美生。
8.根據(jù)任一項(xiàng)在前權(quán)利要求的衍生物/用途，其中一天一次、一天兩次(b.i.d.)或一天三次給藥ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至4或8任一項(xiàng)的衍生物/用途，其中在局部制劑中給藥1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的衍生物/用途，其中以制劑0.1至99%的重量給藥1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的衍生物/用途，其中在口服制劑中給藥1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。
12.根據(jù)在前任一項(xiàng)權(quán)利要求的衍生物/用途，其中肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病不是牛皮癬。
13.根據(jù)在前任一項(xiàng)權(quán)利要求的衍生物/用途，其中肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病選自蕁麻疹、 特應(yīng)性皮炎、瘙癢癥、哮喘、鼻炎、肥大細(xì)胞增生癥、結(jié)膜炎和角膜結(jié)膜炎。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的衍生物/用途，其中肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病是特異性皮炎。
15.根據(jù)任一項(xiàng)在前權(quán)利要求的衍生物，其中肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病是食物過敏。
16.根據(jù)權(quán)利要求9或10的衍生物/用途，其中肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病選自蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、瘙癢癥、哮喘、鼻炎、肥大細(xì)胞增生癥、結(jié)膜炎和角膜結(jié)膜炎。
17.一種藥物組合物，其包含治療有效量的1-氨基-環(huán)己烷衍生物，并結(jié)合已經(jīng)顯示出對(duì)治療或預(yù)防肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病有效的其他藥劑，和任選，至少一種藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物是萘拉美生或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及患有肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的個(gè)體的治療，包括將有效量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物給藥于個(gè)體。
文檔編號(hào)A61P11/06GK102159201SQ200980135870
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者H·庫爾森 申請(qǐng)人:莫茨藥物股份兩合公司