專利名稱：治療與絕經(jīng)、激素改變和關(guān)節(jié)炎相關(guān)的癥狀的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過施用粒細(xì)胞集落形成刺激因子(G-CSF)，治療或改善絕經(jīng)期癥狀和/或與激素改變相關(guān)的癥狀的組合物和方法。本發(fā)明還提供了使用G-CSF治療或改善關(guān)節(jié)炎的組合物和方法。
背景技術(shù)：
絕經(jīng)期癥狀涉及由于雌性身體中的激素平衡改變和由于卵巢衰老導(dǎo)致的月經(jīng)周期停止而發(fā)生的內(nèi)分泌、肉體和心理的變化。絕經(jīng)期癥狀包括多種不同且通常非常令人痛苦的癥狀，例如熱潮紅(hot flash)、頭痛、關(guān)節(jié)疼痛、肌痛和全身不適。特別是，熱潮紅是頻發(fā)的癥狀，超過50%的絕經(jīng)女性經(jīng)歷過，并可在絕經(jīng)后持續(xù)若干年。對(duì)一些女性，絕經(jīng)癥狀是溫和的，并且通過生活方式的改變或通過使用替代療法是可控的，所述生活方式的改變包括更多的鍛煉、飲食改變和壓力控制，所述替代療法例如針灸、按摩或捏脊療法。然而，對(duì)于許多其它個(gè)體，癥狀是更加嚴(yán)重的，主要干擾日?；顒?dòng)或睡眠，需要更有效的治療。目前對(duì)絕經(jīng)期癥狀的主要治療是使用激素療法，例如只用雌激素、雌激素結(jié)合孕酮，或植物雌激素。然而，雌激素的使用與潛在的嚴(yán)重健康風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，包括血凝塊、心血管疾病、中風(fēng)和當(dāng)雌激素與孕酮一起使用時(shí)輕微增加的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。由于考慮到這些副作用，和激素療法實(shí)際上在患乳腺癌的女性中是禁用的，對(duì)治療絕經(jīng)期癥狀的替代藥物的興趣與日俱增。已測(cè)試了多種已知的非激素活性劑治療絕經(jīng)期癥狀的效果(Nelson等，JAMA 295(17) :2057-71 (2008))。其中，已發(fā)現(xiàn)來自稱為選擇性血清素(serotonin)重?cái)z取抑制劑(SSRI)和血清素與去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)的藥物類別的抗抑郁劑在一些臨床試驗(yàn)中緩解了熱潮紅，所述抗抑郁劑包括文拉法辛(Effexor)、帕羅西汀(Paxil)、氟西汀(Prozac)和西酞普蘭(Celexa)等。然而，上述藥物不如激素療法有效，且已報(bào)道存在副作用例如惡心和失眠。已描述過與電壓門控鈣通道的α2δ亞基結(jié)合的化合物(例如加巴噴丁)作為熱潮紅、惡心、嘔吐和發(fā)燒的治療(見例如，美國專利號(hào)6，310，098)。加巴噴丁已批準(zhǔn)作為抗癲癇劑，并已用于神經(jīng)原性痛、不寧腿綜合征、原發(fā)性震顫、雙相性精神障礙和偏頭痛(Morris GL, Epilepsia 40 :S63_S70 (1999))。與激素療法相比，加巴噴丁對(duì)治療熱潮紅僅中度有效，副作用包括嗜睡、眩暈和外周性水腫是常見的(Guttuso等，Obstet GynecoiaOl =337-345 (2003)) 0已報(bào)道了 α -腎上腺素激動(dòng)藥一可樂定的自相矛盾的結(jié)果，它在一些試驗(yàn)中降低了熱潮紅，但在另一些中沒有表現(xiàn)出效果。雖然這些藥物似乎對(duì)熱潮紅具有一些效果，但是它們不如激素療法有效，且都導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。降低熱潮紅的其它療法被認(rèn)為包括傳統(tǒng)中藥(W0 2007/081293)、亮氨酸(美國專利號(hào)6，245, 812)、包括草藥復(fù)合物的可攝入的材料(美國專利號(hào)5，874，084)和促黃體激素釋放激素拮抗劑(美國專利號(hào)6，703，367)。然而，目前尚未徹底的評(píng)估過它們的功效和安全性。可以通過選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMQ治療除熱潮紅外的絕經(jīng)癥狀，例如骨質(zhì)疏松和升高的總膽固醇和LDL膽固醇水平，所述調(diào)節(jié)劑例如雷洛昔芬(美國專利號(hào) 5，534，526)，其選擇性的結(jié)合并激活一些組織(例如，骨)的雌激素受體，并阻斷其它的 (例如，乳腺和子宮)受體。雖然發(fā)現(xiàn)雷洛昔芬(Evista)對(duì)一些絕經(jīng)癥狀是有益的，但它不降低熱潮紅，并與嚴(yán)重的副作用相關(guān)，例如靜脈血栓栓塞事件。因此，由于現(xiàn)有藥物治療通常與負(fù)面副作用相關(guān)或不能表現(xiàn)出一致的陽性結(jié)果， 故需要鑒別對(duì)絕經(jīng)癥狀的有效且安全的治療。本文描述的發(fā)明滿足了該需要，而且還提供了額外的好處。關(guān)節(jié)炎是涉及關(guān)節(jié)的急性或慢性炎癥的病況組，是由感染、創(chuàng)傷、退行性改變、代謝紊亂、自身免疫病或其它原因?qū)е碌?。它以多種形式發(fā)生，例如骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和假痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膿毒性關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)炎的常見癥狀包括在一個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)的腫脹、僵硬和持續(xù)或反復(fù)的疼痛。在一些患某些類型的關(guān)節(jié)炎的患者中，癥狀還可以包括發(fā)燒、腺體腫脹、體重減輕、疲勞、感覺不適，甚至是來自器官(例如，肺、心或腎)異常的癥狀。關(guān)節(jié)炎最常見的類型是骨關(guān)節(jié)炎。該類型的關(guān)節(jié)炎影響美國的估計(jì)2千1百萬成年人。骨關(guān)節(jié)炎主要影響軟骨，軟骨是緩沖關(guān)節(jié)中骨末端的組織。在骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨開始磨損，并可完全磨損。骨關(guān)節(jié)炎可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛和僵硬。當(dāng)疾病影響脊柱和負(fù)重關(guān)節(jié)(膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié))時(shí)，殘疾是最常見的結(jié)果。除熱處理、體重控制和適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)與休息，以及膳食添加物外，降低患骨關(guān)節(jié)炎的患者中的疼痛和炎癥的其它藥物包括醋氨酚、非留類抗炎藥(雙氯芬酸、布洛芬、napoxen或C0X-2選擇性抑制劑)、皮質(zhì)類固醇 (cortocosteroids)(目前是避免的)，和用于嚴(yán)重疼痛的麻醉藥。多種類型的關(guān)節(jié)炎構(gòu)成了美國最常見的慢性病。對(duì)于一些類型的關(guān)節(jié)炎，尚未鑒別潛在的病因，從而僅開發(fā)了對(duì)癥治療。目前的治療包括由于癥狀的變異導(dǎo)致的多種不同的藥物治療，其中許多是與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的，且僅在某些患者群中有益。因此，需要發(fā)現(xiàn)對(duì)多種關(guān)節(jié)炎癥狀具有高療效且具有低風(fēng)險(xiǎn)和副作用的藥物治療。本文描述的發(fā)明滿足了該需要，而且還提供了額外的好處。本文引用的所有參考文獻(xiàn)，包括但不限于專利、專利申請(qǐng)和科學(xué)文獻(xiàn)，在此以其全
文整合。發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療和/或改善與絕經(jīng)、激素改變和關(guān)節(jié)炎相關(guān)的癥狀的組合物和方法。因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了通過施用有效量的G-CSF，在需要其的個(gè)體內(nèi)治療、 改善、緩解或預(yù)防與絕經(jīng)相關(guān)的癥狀，或降低它們的頻率的方法。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及通過施用有效量的G-CSF，在需要其的個(gè)體內(nèi)治療、改善、緩解或預(yù)防與激素改變相關(guān)的癥狀，或降低這些癥狀的頻率的方法。本發(fā)明還涵蓋了通過施用有效量的G-CSF，在需要其的個(gè)體內(nèi)緩解不適或緩和疼痛的方法，所述不適或疼痛是與絕經(jīng)癥狀或由激素改變導(dǎo)致的癥狀相關(guān)的。在任意上述方法中的個(gè)體可以是任意的哺乳動(dòng)物個(gè)體，優(yōu)選的是人個(gè)體。在一些實(shí)施方案中，需要其的個(gè)體是正經(jīng)歷絕經(jīng)的雌性。在其它實(shí)施方案中，需要其的個(gè)體是絕經(jīng)后的雌性。在其他實(shí)施方案中，需要其的個(gè)體是經(jīng)歷激素改變的雌性。在其它實(shí)施方案中， 需要其的個(gè)體是經(jīng)歷激素改變的雄性。在這些個(gè)體中的絕經(jīng)或激素改變可以是自然發(fā)生的，或者可以是藥物誘導(dǎo)的或手術(shù)誘導(dǎo)的。在一個(gè)方面，治療降低需要此類治療的個(gè)體中的熱潮紅的頻率。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了通過施用有效量的G-CSF，在需要其的個(gè)體內(nèi)治療、 改善、緩解或預(yù)防關(guān)節(jié)炎的方法。本發(fā)明還考慮通過施用有效量的G-CSF，在需要其的個(gè)體內(nèi)治療、改善、緩解或預(yù)防與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的癥狀的方法。本發(fā)明還涉及緩解與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的不適或緩和與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過施用有效量的G-CSF，在需要其的個(gè)體內(nèi)治療、改善、緩解或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的方法。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過施用有效量的G-CSF，在需要其的個(gè)體內(nèi)治療、改善、緩解或預(yù)防關(guān)節(jié)疼痛的方法。本發(fā)明還提供了這樣的方法，其中治療改善與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的一種或多種癥狀，其中所述癥狀選自關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)的功能受限、關(guān)節(jié)僵硬、腫脹、發(fā)紅(redness)和發(fā)熱。本發(fā)明還提供了這樣的方法，其中治療改善與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的一種或多種癥狀，其中所述癥狀選自發(fā)燒、腺體腫脹、體重減輕和疲勞。個(gè)體可以是任意的哺乳動(dòng)物個(gè)體，優(yōu)選的是人個(gè)體。在一個(gè)方面，需要其的個(gè)體是雌性。在另一個(gè)方面，需要其的個(gè)體是雄性。在一些方面，需要其的個(gè)體是正經(jīng)歷絕經(jīng)和/ 或患骨關(guān)節(jié)炎的雌性。在其它方面，需要其的個(gè)體是絕經(jīng)后的雌性或經(jīng)歷激素改變的患骨關(guān)節(jié)炎的雌性。在其它方面，需要其的個(gè)體是絕經(jīng)后的雌性或經(jīng)歷激素改變的雌性或患骨關(guān)節(jié)炎的雌性。在一些方面，需要其的個(gè)體是正經(jīng)歷激素改變和/或患骨關(guān)節(jié)炎的雄性。在任意的上述方法中，在一個(gè)方面，G-CSF施用的劑量是5mcg/kg體重。在另一個(gè)方面，G-CSF施用的劑量是5-lOmcg/kg體重。在另一個(gè)方面，G-CSF施用的劑量是2-lOmcg/ kg體重。在另一個(gè)方面，G-CSF施用的劑量是2-20mcg/kg體重。在另一個(gè)方面，約每1至 2個(gè)月施用1次G-CSF。在另一個(gè)方面，約每2至3個(gè)月施用1次G-CSF。在另一個(gè)方面，約每3至4個(gè)月施用1次G-CSF。在任意的上述方法中，在一個(gè)方面，皮下或靜脈內(nèi)的施用G-CSF。在一些方面， 腸胃外、腸內(nèi)的(enterically)、局部的或通過吸入來施用G-CSF。在其它方面，G-CSF被配制在可商購的組合物非格司亭(Filgrastim)、培非司亭(Pegfilgrastim)或來格司亭 (Lenograstim)中。在另一個(gè)方面，G-CSF存在于包含G-CSF和可藥用的載體的藥物組合物中。發(fā)明詳述本發(fā)明是部分的基于這樣的觀察結(jié)果，即粒細(xì)胞集落形成刺激因子(G-CSF)能夠治療和/或改善與絕經(jīng)、激素改變和/或關(guān)節(jié)炎相關(guān)的癥狀。常規(guī)技術(shù)除非另外指出，本發(fā)明的實(shí)踐可以使用分子生物學(xué)(包括重組技術(shù))、微生物學(xué)、 細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)、核酸化學(xué)和免疫學(xué)的常規(guī)技術(shù)，均是本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍已知的。 此類技術(shù)在文獻(xiàn)中得以全面的解釋，例如Molecular Cloning =A Laboratory Manual，第2 片反(Sambrook 等，1989)禾口 Molecular Cloning :A Laboratory Manual,3 片反(Sambrook 和 Russel，2001)，(在本文中共同稱為 “Sambrook”)；Current Protocols in MolecularBiology (F. M. Ausubel 等編著，1987，包括至 2001 的增刊)；PCR :The Polymerase Chain Reaction(Mullis 等 IS 1994) ；Harlow 禾口 Lane (1988)Antibodies， A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Publications, New York ；Harlow 禾口 Lane(1999)Using Antibodies :A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor, NY (在本文中共同稱為"Harlow 禾口 Lane，，)，Beaucage 等編著，Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons, Inc., New York,2000) ；Casarett and Doull' s Toxicology The Basic Science of Poisons, C. Klaassen 編著，第 6 版(2001), 和Vaccines, S. Plotkin和W. Orenstein編著，第3版(1999)。除非另外指出，本文使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員普遍理解的相同的含義。^JL出于解釋本說明書的目的，可以使用下列定義，且當(dāng)恰當(dāng)時(shí)，以單數(shù)形式使用的術(shù)語也可以包括復(fù)數(shù)形式，反之亦然。在下文提及的任何定義與通過引用整合到本文中的任何文件抵觸的事件中，下文提及的定義應(yīng)為參照(control)。如本文使用的，術(shù)語“絕經(jīng)癥狀”包括但不限于一種或多種下列癥狀熱潮紅；盜汗；頭痛；偏頭痛；眩暈；睡眠障礙 ’疲勞；蟻行感；惡心；嘔吐；心悸；疼痛包括但不限于關(guān)節(jié)疼痛；骨密度丟失(骨質(zhì)疏松)；肌痛；情緒波動(dòng)；健忘；全身不適；血清脂類水平改變； 排尿改變；體重獲得和波動(dòng)；皮膚、頭發(fā)和眼睛改變；眼、口、鼻和陰道干燥；性交疼痛；以及性欲降低。如本文使用的，“治療”指試圖改變個(gè)體的自然過程(natural course)的臨床干預(yù)，可以在臨床病理學(xué)過程之前或之中實(shí)施。治療的理想效果包括緩解與絕經(jīng)、激素改變或關(guān)節(jié)炎相關(guān)的病況或癥狀；減少任何與絕經(jīng)、激素改變或關(guān)節(jié)炎相關(guān)的病況或癥狀的直接或間接的病理學(xué)結(jié)果；減小進(jìn)展速度；和改善或緩和來自與絕經(jīng)、激素改變或關(guān)節(jié)炎相關(guān)的癥狀的不適和/或疼痛。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和方法可用于試圖減緩與絕經(jīng)、激素改變或關(guān)節(jié)炎相關(guān)的癥狀的發(fā)展。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和方法可用于試圖減緩絕經(jīng)、激素改變或關(guān)節(jié)炎的發(fā)展?！敖邮苤委煛卑ǔ跏贾委熀?或繼續(xù)治療。如本文中使用的，“治療”是獲得有益或理想結(jié)果的方式，優(yōu)選的包括臨床結(jié)果。出于本發(fā)明的目的，有益的或理想的臨床結(jié)果包括但不限于一種或多種以下的一種或多種癥狀的改善、病況和/或疾病的程度的減少、穩(wěn)定的(即，不惡化的)病況和/或疾病的狀態(tài)、阻止病況和/或疾病的擴(kuò)散、阻止與絕經(jīng)、 激素改變或關(guān)節(jié)炎相關(guān)的癥狀的發(fā)生或復(fù)發(fā)、疾病狀態(tài)或與本文所述的病況相關(guān)癥狀的改善、(部分或全部的)緩解、疾病和/或癥狀的發(fā)病的降低、穩(wěn)定的(即，不惡化的)疾病狀態(tài)或與本文所述的病況相關(guān)的癥狀?！坝行Я俊敝冈谒璧膭┝亢蜁r(shí)間段，至少有效的實(shí)現(xiàn)理想的治療或預(yù)防結(jié)果的量。可以以一次或多次施用來提供有效量。“治療有效量”是至少使特定癥狀產(chǎn)生可測(cè)量的改善所需的最小濃度，所述癥狀例如與絕經(jīng)、激素改變或關(guān)節(jié)炎相關(guān)的癥狀。在本文中，治療有效量可以隨因素而改變，例如患者的疾病狀態(tài)、年齡、性別和體重。治療有效量還是治療的有益效果超過G-CSF的任何毒性或有害效果的量。如本文中使用的，“藥物”是治療臨床病況(例如，絕經(jīng)、激素改變或關(guān)節(jié)炎)的癥狀的活性藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物用于治療與絕經(jīng)、激素改變或關(guān)節(jié)炎相關(guān)的癥狀。此類藥物也可認(rèn)為是“治療劑”，且就此而言，“有效治療絕經(jīng)、激素改變或關(guān)節(jié)炎的治療劑”及其語法變體在本文中使用時(shí)指這樣的活性劑，當(dāng)以有效量提供所述活性劑時(shí)，如臨床所示已知或臨床醫(yī)師預(yù)期將在患絕經(jīng)、激素改變或關(guān)節(jié)炎的個(gè)體中提供治療性益處。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述詞組包括任何這樣的活性劑，所述活性劑被生產(chǎn)商作為臨床可接受的活性劑銷售，或被有執(zhí)照的臨床醫(yī)師作為臨床可接受的活性劑使用，當(dāng)以有效量提供所述活性劑時(shí)，預(yù)期將在患絕經(jīng)、激素改變或關(guān)節(jié)炎的個(gè)體中提供治療性的效果?！皞€(gè)體”是脊椎動(dòng)物，優(yōu)選的哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選的人。哺乳動(dòng)物包括但不限于農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物、競(jìng)技動(dòng)物、寵物、靈長(zhǎng)類、小鼠和大鼠?！皞€(gè)體”還可以包括在用于實(shí)驗(yàn)性測(cè)試不同疾病的動(dòng)物模型(例如，關(guān)節(jié)炎的小鼠模型)中使用的任何動(dòng)物。如本文中使用的，單數(shù)形式(“a”、“an”和“the”)包括復(fù)數(shù)的指代，除非另外指
出ο提及“約”時(shí)，本文中的值或參數(shù)包括(且描述了 )這樣的實(shí)施方案，即指所述值或參數(shù)本身。例如，稱為“約X”的描述包括了 “X”的描述。發(fā)明的方法本發(fā)明提供了通過向個(gè)體施用有效量的粒細(xì)胞集落形成刺激因子(G-CSF)，在需要其的個(gè)體中治療和/或改善與絕經(jīng)、激素改變和/或關(guān)節(jié)炎相關(guān)的癥狀的方法。粒細(xì)胞集落形成刺激因子(G-CSF)粒細(xì)胞集落形成刺激因子通過與特異的細(xì)胞表面受體結(jié)合作用于造血細(xì)胞，刺激增殖、分化定型和一些末端細(xì)胞的功能激活的糖蛋白。G-CSF是譜系特異性的集落刺激因子，由單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。它調(diào)節(jié)骨髓內(nèi)的嗜中性粒細(xì)胞的生產(chǎn)，并影響嗜中性粒細(xì)胞祖先的增殖和分化。此外，通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞性細(xì)胞毒性(Souza等， Science 232 :61-65 (1986))，G-CSF可以顯著的增加嗜中性粒細(xì)胞在體外殺死腫瘤細(xì)胞的能力。G-CSF是可商購的，以非格司亭(Neupogen ,Amgen和Granocyte ,Merck)、 培非司亭(Neulasta ,Amgen)和來格司亭(Neutrogrin ,Chugai)的名字。非格司亭用于預(yù)防與中性白細(xì)胞減少相關(guān)的感染性并發(fā)癥，所述中性白細(xì)胞減少是體內(nèi)嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量的減少。中性白細(xì)胞減少可以在接受化療或進(jìn)行骨髓移植的癌癥患者中發(fā)展出。 中性白細(xì)胞減少還可以由于未知原因在成體或嬰兒中發(fā)生。非格司亭還用于將捐獻(xiàn)骨髓的健康患者中，如果所述患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)較低。 除了通過嗜中性粒細(xì)胞的抗感染性作用外，G-CSF/非格司亭還被報(bào)道通過單核細(xì)胞導(dǎo)致抗炎性免疫調(diào)節(jié)作用(Boneberg 等，Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Sep 26-29 ;39 :386 ；Abstract No. 1604 (1999)。用 G-CSF/非格司亭處理的健康志愿者表現(xiàn)出在應(yīng)答G-CSF/非格司亭處理時(shí)，減弱的釋放TNF-α、IL_12、 IL-I β和IFN-γ，使其能夠用于中性白細(xì)胞減少性感染和非中性白細(xì)胞減少性感染。此外，在幫助繁殖和增強(qiáng)繁殖適合度的過程中，G-CSF表現(xiàn)出預(yù)防自然流產(chǎn)或移植失敗(美國專利公開2007/0071716)。值得注意的是，近期關(guān)于G-CSF在炎性關(guān)節(jié)病中的作用的研究揭示G-CSF缺陷型小鼠免于患慢性和急性關(guān)節(jié)炎，提示G-CSF作為治療炎性關(guān)節(jié)病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的靶(Lawlor 等，PNAS，101 (31) :11398-11403 (2004))
因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了通過向個(gè)體施用有效量的G-CSF，在需要其的個(gè)體內(nèi)治療、改善、緩解或預(yù)防絕經(jīng)癥狀，或降低它們的頻率的方法。在本發(fā)明優(yōu)選的方面，個(gè)體是人個(gè)體。經(jīng)歷絕經(jīng)的女性或絕經(jīng)后的女性體驗(yàn)的、且本發(fā)明提供治療的常見癥狀包括但不限于熱潮紅；盜汗；頭痛；偏頭痛；目玄暈；睡眠障礙；疲勞；蟻行感；惡心；嘔吐；心悸； 疼痛包括但不限于關(guān)節(jié)疼痛；骨密度丟失(骨質(zhì)疏松)；肌痛；情緒波動(dòng)；健忘；全身不適； 血清脂類水平改變；排尿改變；體重獲得和波動(dòng)；皮膚、頭發(fā)和眼睛改變；眼、口、鼻和陰道干燥；性交疼痛；以及性欲降低。特別的，熱潮紅是非常頻發(fā)的癥狀，并對(duì)許多絕經(jīng)女性的日常生活具有強(qiáng)烈的影響。熱潮紅或潮紅(flush)的特征是突然感覺溫暖至強(qiáng)烈的熱擴(kuò)散至面部和上部身體。通常表現(xiàn)為可見的皮膚潮紅，并通常與出汗相關(guān)，可以持續(xù)若干秒至若干分鐘。一些女性還經(jīng)歷快速的心搏(心悸)、惡心、眩暈、焦慮或感覺虛弱。熱潮紅的原因尚未清楚的了解。根據(jù)目前的理論，下丘腦中的內(nèi)啡肽濃度下降伴隨降低的雌激素生產(chǎn)，增強(qiáng)了去甲腎上腺素和 5-羥色胺的釋放，導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)纳釞C(jī)制(Nelson等，JAMA, 295 (17) :2057-71 (2008)).絕經(jīng)癥狀可以由雌性的自然絕經(jīng)導(dǎo)致，或由藥物誘導(dǎo)的或手術(shù)誘導(dǎo)的事件導(dǎo)致。 在一些情況下，自然的絕經(jīng)可以是過早的，開始于早至35歲上下(mid-30s)。手術(shù)誘導(dǎo)的絕經(jīng)指由于各種婦科原因，實(shí)施雙側(cè)卵巢切除術(shù)(手術(shù)去除卵巢)或子宮切除術(shù)(手術(shù)去除子宮)導(dǎo)致的絕經(jīng)。在子宮切除術(shù)的情況下，當(dāng)保留了一側(cè)或兩側(cè)卵巢時(shí)，卵巢可以持續(xù)生產(chǎn)激素至正常的絕經(jīng)年齡，或者它們可以比預(yù)期更快的停止生產(chǎn)激素。此外，絕經(jīng)癥狀可以由藥物誘導(dǎo)的絕經(jīng)導(dǎo)致。藥物誘導(dǎo)的絕經(jīng)指出于婦科癌癥(乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌或陰道癌)或必須阻斷雌激素和孕酮分泌以阻止疾病發(fā)展的任何婦科疾病的原因，而接受激素療法的雌性患者中的絕經(jīng)。藥物誘導(dǎo)的絕經(jīng)還可以發(fā)生于當(dāng)卵巢被放射、化療或其它藥物嚴(yán)重破壞時(shí)。本發(fā)明還涵蓋了通過向個(gè)體施用有效量的G-CSF，在需要其的個(gè)體內(nèi)治療、改善、 緩解或預(yù)防與激素改變相關(guān)的癥狀，或降低這些癥狀的頻率的方法。激素水平的改變也發(fā)生在除絕經(jīng)雌性以外的個(gè)體上，可以導(dǎo)致多種與上述絕經(jīng)癥狀相似的癥狀。在本發(fā)明優(yōu)選的方面，個(gè)體是人個(gè)體。在另一個(gè)方面，個(gè)體是經(jīng)歷激素改變的女人。在另一個(gè)方面，個(gè)體是經(jīng)歷激素改變的男人。激素改變可以在雌性或雄性中自然的導(dǎo)致，或由手術(shù)或藥物誘導(dǎo)。例如，接受激素剝奪治療或經(jīng)睪丸切除術(shù)的雄性中的激素水平具有降低的睪酮水平。在雄性中與上述治療相關(guān)的典型癥狀包括但不限于熱潮紅、乳房觸痛和乳房組織的生長(zhǎng)、骨質(zhì)疏松、貧血、降低的精神敏度(mental acuity)、肌肉質(zhì)量丟失、增重、疲勞、HDL降低和抑郁。本發(fā)明還提供了通過向個(gè)體施用有效量的G-CSF，在需要其的個(gè)體內(nèi)治療、改善、 緩解或預(yù)防關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)炎癥狀的方法。在本發(fā)明優(yōu)選的方面，個(gè)體是人個(gè)體。在另一個(gè)方面，個(gè)體是經(jīng)歷關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)炎癥狀的女人。在另一個(gè)方面，個(gè)體是同時(shí)經(jīng)歷關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)炎癥狀以及絕經(jīng)癥狀的女人。在另一個(gè)方面，個(gè)體是經(jīng)歷關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)炎癥狀的男人。在另一個(gè)方面，個(gè)體是同時(shí)經(jīng)歷關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)炎癥狀以及激素改變的男人。關(guān)節(jié)炎可以以若干種形式發(fā)生，包括但不限于骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、假痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和膿毒性關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)炎的原因取決于關(guān)節(jié)炎的形式，而各種類型的區(qū)別大部分在于它們的特征、治療和預(yù)后。它們相似在于具有影響關(guān)節(jié)、肌肉、韌帶、軟骨、腱的傾向，許多具有影響內(nèi)部身體區(qū)域的潛力。關(guān)節(jié)炎的癥狀包括關(guān)節(jié)的疼痛和功能受限。關(guān)節(jié)炎中關(guān)節(jié)的炎癥的特征是關(guān)節(jié)僵硬、腫脹、發(fā)紅和發(fā)熱。 發(fā)炎關(guān)節(jié)中還可以存在觸痛，以及在一些情況下存在關(guān)節(jié)的彈響(snapping)，觀察到在關(guān)節(jié)處骨生長(zhǎng)(bony growth)或關(guān)節(jié)的異常角度。由于是風(fēng)濕性疾病，故許多類型的關(guān)節(jié)炎可以導(dǎo)致影響身體的多個(gè)器官的癥狀，所述器官不直接的涉及關(guān)節(jié)。因此，患某些類型關(guān)節(jié)炎的一些患者中的癥狀還可以包括但不限于發(fā)燒、腺體腫脹、體重減輕、疲勞、感覺不適和來自器官(例如，肺、心或腎)異常的癥狀。骨關(guān)節(jié)炎是最常見的關(guān)節(jié)炎類型，是由軟骨的異常磨損導(dǎo)致的。雖然骨關(guān)節(jié)炎典型的存在于年齡較大的人中，但是較小年齡的人也可以受影響。盡管年齡與骨關(guān)節(jié)炎正相關(guān)，但這僅表示該疾病需要時(shí)間發(fā)展，但并不清楚何種原因確切的導(dǎo)致軟骨的降解。雖然并非意在受任何理論的約束，骨關(guān)節(jié)炎通常與絕經(jīng)同時(shí)，因而在該時(shí)期的雌性身體內(nèi)進(jìn)行的改變可以對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生或惡化來部分的負(fù)責(zé)。由此，在一個(gè)方面，本發(fā)明的用于治療骨關(guān)節(jié)炎的方法可用于經(jīng)歷絕經(jīng)同時(shí)患骨關(guān)節(jié)炎的雌性，以及用于患骨關(guān)節(jié)炎的絕經(jīng)后雌性，以及用于在年輕的年齡發(fā)展出骨關(guān)節(jié)炎的絕經(jīng)前雌性，例如受傷或積累性創(chuàng)傷的結(jié)果。 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，也可以用G-CSF治療患關(guān)節(jié)炎包括骨關(guān)節(jié)炎的雄性個(gè)體。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，也可以用G-CSF治療同時(shí)患關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎)和激素改變的雄性個(gè)體。關(guān)于考慮進(jìn)行治療的個(gè)體，可以理解所述個(gè)體一般處于醫(yī)師的護(hù)理下，醫(yī)師可以觀察治療計(jì)劃，保證療效和其它的安全性方面。個(gè)體可以是治療與絕經(jīng)、激素改變或關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛或不適的醫(yī)師的患者。然而，本發(fā)明還考慮對(duì)未處于醫(yī)師僅針對(duì)上述適應(yīng)癥 (例如，絕經(jīng)、激素改變或關(guān)節(jié)炎)進(jìn)行的護(hù)理下的個(gè)體的治療。劑量、配方和施用為了實(shí)踐本發(fā)明的方法，通常以有效實(shí)現(xiàn)治療益處的量(例如，治療有效量)施用G-CSF，例如改善與絕經(jīng)、激素改變和關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和/或不適。本領(lǐng)域的技術(shù)人員 (例如，臨床醫(yī)師)可以基于普遍已知的參數(shù)幫助確定是治療有效量的量，所述參數(shù)例如個(gè)體的體重和醫(yī)療史。在本發(fā)明的一些方面，用于治療需要其的個(gè)體的G-CSF的治療有效量是約5mcg/ kg (meg =微克，kg =千克)體重。在另一個(gè)方面，G-CSF的量增加至約5-lOmcg/kg體重的劑量。由于實(shí)現(xiàn)治療效果必需的量取決于癥狀的嚴(yán)重程度和本文所述的疾病，以及取決于個(gè)體，可以施用在約2-lOmcg/kg體重之間或在約2-20mcg/kg體重之間的G-CSF劑量，并可以根據(jù)癥狀和/或疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度來調(diào)節(jié)所述劑量。通常，約每1至2個(gè)月施用1次G-CSF，來治療、改善、預(yù)防或降低本文所述癥狀的頻率。在較不嚴(yán)重的情況下，約每2至3個(gè)月施用1次G-CSF。在非常輕微的情況下，約每 3至4個(gè)月施用1次G-CSF。在一個(gè)方面，僅施用1次G-CSF作為治療。在其它方面，施用2 次G-CSF作為治療。施用的頻率取決于本文所述癥狀的嚴(yán)重程度，以及患這些癥狀的個(gè)體。 由此，需要時(shí)可以根據(jù)本領(lǐng)域熟練地技術(shù)人員確定的，調(diào)節(jié)治療的劑量和頻率。例如，醫(yī)師可以監(jiān)控用根據(jù)本發(fā)明的G-CSF治療的患者中的一種或多種癥狀，并且基于對(duì)一種或多種癥狀的減弱觀察一段時(shí)期，得出這樣的結(jié)論，即在不進(jìn)一步施用G-CSF —段時(shí)期的條件下， 患者可以維持本文所述的治療的積極效果。如果需要，患者可以根據(jù)需要在稍后的時(shí)間點(diǎn)重新進(jìn)行其他的治療?？梢酝ㄟ^任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的施用模式來施用G-CSF。優(yōu)選的，皮下或靜脈內(nèi)的施用G-CSF。其他的施用方法包括但不限于腸胃外、腸內(nèi)的、局部的施用或吸入?？蛇x的，可以使用以吸盤(adhensive disc)或貼劑(patch)生產(chǎn)的透皮遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)緩慢的釋放活性成分供經(jīng)皮吸收?？梢韵蜻@些遞送系統(tǒng)添加滲透促進(jìn)劑，利于G-CSF的透入。 此外，允許活性成分緩慢釋放且適合移植的裝置可用于G-CSF的施用。在本發(fā)明的方法中施用的G-CSF可以是任何無限制的、本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 G-CSF0在某些實(shí)施方案中，G-CSF是可商購的G-CSF，作為適合向動(dòng)物包括人施用的藥物組合物可獲得。此類可商購的組合物可以是但不限于非格司亭(Neupogen ，Amgen和 Granocyte ，Merck)、培非司亭(Neulasta , Amgen)和來格司亭(Neutrogrin , Chugai)ο本發(fā)明還考慮G-CSF衍生物、模擬物、變體、化學(xué)修飾的化合物的用途。見例如美國公開號(hào) No. 2007/0071716 和美國專利號(hào) 5，399，345 ；5，416，195 ；5，981，551 ；6，166，183 和 6，261，550。發(fā)明的試劑念本發(fā)明提供了試劑盒，其包含被配制用于人個(gè)體的治療有效量的G-CSF，所述個(gè)體正經(jīng)歷與絕經(jīng)、激素改變或關(guān)節(jié)炎(例如，骨關(guān)節(jié)炎)相關(guān)的癥狀。任選的提供使用的說明書。試劑盒可以包括治療量的G-CSF，其被配制用于最有效的遞送(例如，皮下、靜脈內(nèi)、腸胃外、腸內(nèi)的、局部、吸入、透皮等)。G-CSF可以包裝成允許一次使用或多次使用的方式。下列實(shí)施例僅供示例的目的，并非意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1 :G_CSF緩解絕經(jīng)癥狀向經(jīng)歷絕經(jīng)癥狀的雌性個(gè)體給予單劑量的300mCg(5mCg/kg)的非格司亭，增強(qiáng)嗜中性粒細(xì)胞的生產(chǎn)。雌性個(gè)體在施用非格司亭的一周內(nèi)經(jīng)歷絕經(jīng)癥狀顯著降低，例如熱潮紅、疲勞、睡眠障礙、盜汗、關(guān)節(jié)疼痛、健忘和情緒波動(dòng)，所述降低持續(xù)4-6周。實(shí)施例2 =G-CSF緩解與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的癥狀向經(jīng)歷絕經(jīng)癥狀和關(guān)節(jié)炎疼痛的癥狀的雌性個(gè)體給予單劑量的300mCg(5mCg/kg) 的非格司亭，增強(qiáng)嗜中性粒細(xì)胞的生產(chǎn)。雌性個(gè)體在接受非格司亭的一周內(nèi)經(jīng)歷與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)疼痛腫脹和僵硬的顯著降低，并持續(xù)8-12周。
權(quán)利要求
1.在需要其的個(gè)體內(nèi)治療與絕經(jīng)相關(guān)的癥狀的方法，其包括向所述個(gè)體施用有效量的粒細(xì)胞集落形成刺激因子(G-CSF)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中絕經(jīng)是自然發(fā)生的、藥物誘導(dǎo)的或手術(shù)誘導(dǎo)的。
3.在個(gè)體中改善與激素改變相關(guān)的癥狀的方法，其包括向所述個(gè)體施用有效量的粒細(xì)胞集落形成刺激因子(G-CSF)。
4.權(quán)利要求3的方法，其中個(gè)體是雌性。
5.權(quán)利要求3的方法，其中個(gè)體是雄性。
6.權(quán)利要求3的方法，其中激素改變是藥物誘導(dǎo)的、手術(shù)誘導(dǎo)的或自然的。
7.權(quán)利要求1或3的方法，其中治療降低熱潮紅的頻率。
8.權(quán)利要求1或3的方法，其中G-CSF施用的劑量是約5mcg/kg體重。
9.權(quán)利要求1或3的方法，其中G-CSF施用的劑量是約5-lOmcg/kg體重。
10.權(quán)利要求1或3的方法，其中G-CSF施用的劑量是約2-lOmcg/kg體重。
11.權(quán)利要求1或3的方法，其中G-CSF施用的劑量是約2-20mcg/kg體重。
12.權(quán)利要求1或3的方法，其中約每1至2個(gè)月施用1次G-CSF。
13.權(quán)利要求1或3的方法，其中約每2至3個(gè)月施用1次G-CSF。
14.權(quán)利要求1或3的方法，其中約每3至4個(gè)月施用1次G-CSF。
15.權(quán)利要求1或3的方法，其中皮下或靜脈內(nèi)的施用G-CSF。
16.權(quán)利要求1或3的方法，其中腸胃外、腸內(nèi)的、局部的或通過吸入來施用G-CSF。
17.權(quán)利要求1或3的方法，其中G-CSF被配制在可商購的組合物非格司亭、培非司亭或來格司亭中。
18.權(quán)利要求1或3的方法，其中G-CSF存在于包含G-CSF和可藥用的載體的藥物組合物中。
19.在需要其的個(gè)體內(nèi)治療與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的一種或多種癥狀的方法，其包括向所述個(gè)體施用有效量的粒細(xì)胞集落形成刺激因子(G-CSF)。
20.權(quán)利要求19的方法，其中個(gè)體是正經(jīng)歷絕經(jīng)的雌性。
21.權(quán)利要求20的方法，其中絕經(jīng)是自然發(fā)生的、藥物誘導(dǎo)的或手術(shù)誘導(dǎo)的。
22.權(quán)利要求19的方法，其中個(gè)體是正經(jīng)歷激素改變的雄性。
23.權(quán)利要求19的方法，其中關(guān)節(jié)炎是骨關(guān)節(jié)炎。
24.權(quán)利要求19的方法，其中治療改善與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的一種或多種癥狀，其中所述癥狀選自關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)的功能受限、關(guān)節(jié)僵硬、腫脹、發(fā)紅和發(fā)熱。
25.權(quán)利要求19的方法，其中治療改善與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的一種或多種癥狀，其中所述癥狀選自發(fā)燒、腺體腫脹、體重減輕和疲勞。
26.權(quán)利要求19的方法，其中治療降低個(gè)體的關(guān)節(jié)疼痛。
27.權(quán)利要求19的方法，其中G-CSF施用的劑量是約5mcg/kg體重。
28.權(quán)利要求19的方法，其中G-CSF施用的劑量是約5-lOmcg/kg體重。
29.權(quán)利要求19的方法，其中G-CSF施用的劑量是約2-lOmcg/kg體重。
30.權(quán)利要求19的方法，其中G-CSF施用的劑量是約2-20mcg/kg體重。
31.權(quán)利要求19的方法，其中約每1至2個(gè)月施用1次G-CSF。
32.權(quán)利要求19的方法，其中約每2至3個(gè)月施用1次G-CSF。
33.權(quán)利要求19的方法，其中約每3至4個(gè)月施用1次G-CSF。
34.權(quán)利要求19的方法，其中皮下或靜脈內(nèi)的施用G-CSF。
35.權(quán)利要求19的方法，其中腸胃外、腸內(nèi)的、局部的或通過吸入來施用G-CSF。
36.權(quán)利要求19的方法，其中G-CSF被配制在可商購的組合物非格司亭、培非司亭或來格司亭中。
37.權(quán)利要求19的方法，其中G-CSF存在于包含G-CSF和可藥用的載體的藥物組合物中。
38.在需要其的個(gè)體中緩解與絕經(jīng)癥狀相關(guān)的不適或疼痛的方法，其包括向所述個(gè)體施用有效量的粒細(xì)胞集落形成刺激因子(G-CSF)。
39.權(quán)利要求38的方法，其中絕經(jīng)癥狀是藥物誘導(dǎo)的、手術(shù)誘導(dǎo)的或自然的。
40.在需要其的個(gè)體中緩解與由激素改變導(dǎo)致的癥狀相關(guān)的不適或疼痛的方法，其包括向所述個(gè)體施用有效量的粒細(xì)胞集落形成刺激因子(G-CSF)。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述個(gè)體是雄性。
42.權(quán)利要求40的方法，其中所述個(gè)體是雌性。
43.權(quán)利要求40的方法，其中激素改變是藥物誘導(dǎo)的、手術(shù)誘導(dǎo)的或自然的。
44.在需要其的個(gè)體中緩解與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的不適或疼痛的方法，其包括向所述個(gè)體施用有效量的粒細(xì)胞集落形成刺激因子(G-CSF)。
45.權(quán)利要求38、40或44的方法，其中G-CSF施用的劑量是約5mcg/kg體重。
46.權(quán)利要求38、40或44的方法，其中G-CSF施用的劑量是約5-lOmcg/kg體重。
47.權(quán)利要求38、40或44的方法，其中G-CSF施用的劑量是約2-lOmcg/kg體重。
48.權(quán)利要求38、40或44的方法，其中G-CSF施用的劑量是約2-20mcg/kg體重。
49.權(quán)利要求38、40或44的方法，其中約每1至2個(gè)月施用1次G-CSF。
50.權(quán)利要求38、40或44的方法，其中約每2至3個(gè)月施用1次G-CSF。
51.權(quán)利要求38、40或44的方法，其中約每3至4個(gè)月施用1次G-CSF。
52.權(quán)利要求38、40或44的方法，其中皮下或靜脈內(nèi)的施用G-CSF。
53.權(quán)利要求38、40或44的方法，其中腸胃外、腸內(nèi)的、局部的或通過吸入來施用 G-CSF。
54.權(quán)利要求38、40或44的方法，其中G-CSF被配制在可商購的組合物非格司亭、培非司亭或來格司亭中。
55.權(quán)利要求38、40或44的方法，其中G-CSF存在于包含G-CSF和可藥用的載體的藥物組合物中。
全文摘要
本發(fā)明提供了通過施用粒細(xì)胞集落形成刺激因子(G-CSF)，治療或改善絕經(jīng)癥狀和/或與激素改變相關(guān)的癥狀的組合物和方法。本發(fā)明還提供了使用G-CSF治療或改善關(guān)節(jié)炎的組合物和方法。
文檔編號(hào)A61K38/19GK102223893SQ200980136110
公開日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2009年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月22日
發(fā)明者D·M·杜克, R·C·杜克 申請(qǐng)人:曼諾吉尼克斯公司