專利名稱：腸外與口服苯并咪唑類藥物制劑的制作方法
腸外與口服苯并咪唑類藥物制劑與相關(guān)專利申請(qǐng)文書的交互索引依據(jù)35 U. S. C. §120，本國(guó)際專利申請(qǐng)文請(qǐng)求享受與以下專利同等的優(yōu)先權(quán) 2008年7月M日遞交的正在接受審批的美國(guó)專利申請(qǐng)文序列號(hào)12/220，364和美國(guó)專利申請(qǐng)文序列號(hào)12/220，374。專利申請(qǐng)文12/220，364和12/220，374的全部因此依索引錄入本文。發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明廣義上屬于藥理學(xué)及藥劑學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明具體相關(guān)的領(lǐng)域是它涉及一種包括一種苯并咪唑、一種多元醇和一種偶極非質(zhì)子溶劑的藥物組合物。它還涉及一個(gè)包括一種苯并咪唑、一種油、一種偶極非質(zhì)子溶劑和一種表面活性劑的藥物組合物。相關(guān)的背景知識(shí)的描述給藥改進(jìn)方法的鑒定在廣大人類疾病的治療過程中至關(guān)重要。特別是，盡管科學(xué)研究也許已經(jīng)能夠確定某種藥物在一個(gè)特定的條件下有治療的潛在用途，但如果這種藥物傳送到病變組織的合適劑型未能確定，治療方案可能被限制。癌癥是一種藥劑學(xué)在其中發(fā)揮重大作用的疾病。在美國(guó)，癌癥是導(dǎo)致死亡的第二大原因。美國(guó)有一半的男性和三分之一的女性都會(huì)在其一生中產(chǎn)生癌癥。今天，數(shù)以百萬計(jì)的人患有癌癥或患過癌癥。癌癥越早被發(fā)現(xiàn)和開始治療，生存的機(jī)會(huì)將越大。對(duì)癌癥有效的醫(yī)藥制劑領(lǐng)域是一種新興的和不斷擴(kuò)大的研究領(lǐng)域，它有著潛在的商業(yè)發(fā)展前景?？梢匝舆t或阻止癌癥或可發(fā)展成癌癥的癌前病變的藥劑正在被研發(fā)。癌前病變包括，例如，可發(fā)展成乳癌的乳腺病變、可發(fā)展成惡性黑色素瘤或基底細(xì)胞癌的皮膚病變、可發(fā)展成結(jié)腸癌的結(jié)腸腺瘤樣息肉、可發(fā)展成宮頸癌的宮頸細(xì)胞病變、可以發(fā)展成頭頸癌的口咽癌前病變等。因?yàn)榛熀蛦渭兪中g(shù)治療往往對(duì)癌癥無效，并且目前的癌癥化療有嚴(yán)重的副作用，因此對(duì)用于治療和預(yù)防瘤生成最初階段藥物的搜索非常緊迫。這種預(yù)防性治療也可對(duì)存在復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的已康復(fù)癌癥患者，甚至對(duì)受益于化合物(能夠選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而對(duì)正常細(xì)胞無效的)的癌癥患者有潛在的用途。細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)是一種用藥物制劑來殺死癌細(xì)胞的機(jī)制。細(xì)胞凋亡，又稱“細(xì)胞程序性死亡”，通常自然發(fā)生在人體組織中，在人體組織動(dòng)態(tài)平衡中扮演著很重要的角色，也就是說，它保證了新生成的細(xì)胞數(shù)量與死亡細(xì)胞數(shù)量正好相抵消。細(xì)胞凋亡在自我更新的組織中尤為突出，比如骨髓、免疫細(xì)胞、腸道和皮膚。標(biāo)準(zhǔn)的化療不僅促進(jìn)癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，也促進(jìn)正常人體組織的細(xì)胞凋亡。這些藥劑通常對(duì)細(xì)胞凋亡比較突出的人體組織(如，頭發(fā)、腸道和皮膚)有很強(qiáng)烈的作用。因此， 標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)癌癥防治是不合適的，對(duì)長(zhǎng)期性治療尤為不適。苯并咪唑類化合物(簡(jiǎn)稱BZs)是一類廣譜驅(qū)蟲藥，對(duì)寄生線蟲有很好的治療作用，對(duì)絳蟲和吸蟲也有一定療效。B^也被證明是一種高效抗原蟲制劑，并有抗真菌活性。 現(xiàn)代研究認(rèn)為B^通過結(jié)合到細(xì)胞微管體系上擾亂細(xì)胞功能來發(fā)揮其細(xì)胞毒性(Lacey， 1988，F(xiàn)riedman和Platzer，1980)。通過富集提取蠕蟲和哺乳動(dòng)物的微管蛋白進(jìn)行的藥物結(jié)合研究顯示微管蛋白是BZs類藥物的作用靶點(diǎn)(Lacey，1988)。另外，用哺乳動(dòng)物微管蛋白進(jìn)行的競(jìng)爭(zhēng)性藥物結(jié)合研究顯示，BZs結(jié)合與秋水仙素結(jié)合發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)并阻礙了 L1210體外鼠白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)(Friedman 和 Platzer，1978 ；Lacey 和 Watson，1989)。但是，BZs 被用作驅(qū)蟲藥時(shí)會(huì)選擇性的對(duì)線蟲產(chǎn)生毒性而對(duì)宿主不產(chǎn)生毒性。相反，BZs在體外會(huì)抑制哺乳動(dòng)物微管蛋白的聚合。BZs對(duì)宿主生物大分子和寄生蟲生物大分子親和力的不同 (Russell等，1992 ；KohIer和Bachmann，1981)與BZs在宿主和寄生蟲中藥代動(dòng)力學(xué)的不同均被證明與BZs的選擇性毒性有關(guān)(Gottschall等，1990)。但是這種選擇性毒性的真實(shí)分子基礎(chǔ)卻還不清晰。甲苯咪唑(MZ)，或5-苯甲酰-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯，是BZ類化合物的一員。 最近，MZ被發(fā)現(xiàn)具有通過解聚微管蛋白而對(duì)非小型肺癌細(xì)胞產(chǎn)生抑制有絲分裂和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用(Sasaki等，2002)。MZ還被發(fā)現(xiàn)無論在體外還是體內(nèi)都對(duì)人類腫瘤細(xì)胞系具有很強(qiáng)的抗腫瘤作用。(Mukhopadhyay等，2002)。MZ最早依據(jù)Brugmans (1971)等的研究結(jié)果被引入蛔蟲感染的治療。它作為一種人畜通用廣譜驅(qū)蟲藥(Van den Bossche等，1982)，是一系列廣泛用于人畜的廣譜驅(qū)蟲藥的原型(Michiels等，1982)。有驅(qū)蟲效果的BZ相關(guān)衍生物還包括阿苯達(dá)唑和氟苯達(dá)唑。 MZ在蛔蟲病、腸道毛線蟲病、蟯蟲病、鞭蟲病、鉤蟲病(十二指腸鉤蟲和美洲鉤蟲) 的單一及復(fù)合感染的治療上非常有效。它對(duì)致病線蟲的幼蟲和成蟲階段都有活性，并且它能殺死蛔蟲和鞭蟲的卵(Keystone和Murdoch，1979 ;Van den Bossche等，1982)。易感胃腸道微生物的固化和死亡緩慢的發(fā)生，直到用MZ治療幾天之后胃腸道的清理才會(huì)結(jié)束。如果與阿苯達(dá)唑一起服用，MZ在包蟲病的治療上也展現(xiàn)出一些前景(Wilson等，1987)。MZ使被其作用寄生蟲表膜和腸細(xì)胞細(xì)胞胞漿微管發(fā)生選擇性缺失，分泌物在高爾基體區(qū)域積聚，乙酰膽堿酯酶的分泌和葡萄糖的攝取受損，糖原衰竭。MZ的這些作用不會(huì)出現(xiàn)在宿主細(xì)胞中。MZ在體外對(duì)寄生蟲微管蛋白有很強(qiáng)的親和性，不過它同時(shí)也與宿主微管蛋白相連。它選擇性作用的生化基礎(chǔ)還不清晰(參考Van den Bossche, 1981 ；Watts等， 1982)。MZ的傳統(tǒng)劑型是片劑，片劑的MZ很難被吸收，血漿藥物濃度低且難以反映服用劑量(Witassek等，1981)。這是因?yàn)镸Z在低于1 μ g/ml的水溶液中有很強(qiáng)的親脂性。所以， MZ的傳統(tǒng)劑型導(dǎo)致藥物具有低的生物利用度且難以被胃腸道正常吸收。很多其他的BZ類藥物及BZ衍生物也有很強(qiáng)的親脂性且難以被胃腸道正常吸收。因此，改進(jìn)口服BZ類和BZ衍生物類藥物的需求變得顯而易見，比如具有更好生物利用度的MZ，可用來治療諸如癌癥和有腸外表現(xiàn)的深度寄生蟲病等全身性疾病。另外，相較于傳統(tǒng)劑型能更好的釋放BZ及BZ衍生物類藥物的腸外劑型也將更有利于這些全身性疾病的治療。類似這些的藥物組成將導(dǎo)致更高的血藥濃度，并因此得到更好的功效和治療效果。 下面展示的發(fā)明填補(bǔ)了這項(xiàng)長(zhǎng)期需求和技術(shù)期望。發(fā)明概述本發(fā)明基于苯并咪唑及其衍生物新型劑型的研制。該新劑型提高了藥物溶解度和生物利用度，改善了藥物的釋放。血清中高濃度的苯并咪唑或其衍生物利于此類藥物在治療其適應(yīng)癥中發(fā)揮較好的療效。以甲苯咪唑?yàn)槔?，其適應(yīng)癥包括過增生性疾病，如癌癥；腸外和深度寄生蟲疾病，如棘球蚴(包蟲)病。
本發(fā)明采用共溶解法和微乳液法配制甲苯咪唑，所獲得的藥物濃度為1. 4-3. 5mg/ ml。與傳統(tǒng)劑型相比，甲苯咪唑的溶解度提高了 1400-3500倍。發(fā)明人通過體外美國(guó)藥典溶出度的測(cè)定、大鼠體內(nèi)生物利用度的研究以及多種癌癥細(xì)胞系細(xì)胞生長(zhǎng)抑制實(shí)驗(yàn)對(duì)甲苯咪唑的劑型進(jìn)行了評(píng)價(jià)。與單純懸浮液相比，這種劑型對(duì)甲苯咪唑從制劑中向外釋放有實(shí)質(zhì)性的改善，而且甲苯咪唑的生物利用度提高了 130倍。與溶解在二甲亞砜中的對(duì)照劑型相比，這種劑型降低了甲苯咪唑的對(duì)肺癌細(xì)胞系的IC5tl值。并且這種劑型在臨床前的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究中表現(xiàn)出了良好的特性。因此，這種新型的苯并咪唑劑型可望增強(qiáng)其對(duì)癌癥和其他過增生性疾病的治療功效。本發(fā)明的一些實(shí)施方案是一種包括苯并咪唑、多元醇和偶極非質(zhì)子溶劑的藥物組合物。對(duì)藥物組合物的定義將在本文詳述部分討論，并包括一種對(duì)人或動(dòng)物酌情用藥時(shí)不會(huì)產(chǎn)生過敏或其他不良反應(yīng)的組合物。任何苯并咪唑、苯并咪唑的衍生物，或苯并咪唑的組合都在本發(fā)明的藥物組合物考慮之內(nèi)。本工藝技術(shù)人員熟悉這類廣泛試劑，并且能夠理解本發(fā)明的藥物組合物是從屬于這類藥物中某一種類或某些種類的使用的。例如，這種藥物組合物中的苯并咪唑可以是有如下結(jié)構(gòu)的衍生物
權(quán)利要求
1. 一種給藥系統(tǒng)，包括a) 一種有以下結(jié)構(gòu)式的苯并咪唑的衍生物
2.占有權(quán)限1中的給藥系統(tǒng)，進(jìn)一步包括水。
3.占有權(quán)限2中的給藥系統(tǒng)，其中水大約占質(zhì)量比率的50%。
4.占有權(quán)限1中的給藥系統(tǒng)，其中苯并咪唑的衍生物是甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯，甲基-5-苯硫基-2-氨基甲酸甲酯，
5.占有權(quán)限4中的給藥系統(tǒng)，其中苯并咪唑的衍生物是甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯，其濃度約為0. 9毫克/毫升至約2毫克/毫升。
6.占有權(quán)限1中的給藥系統(tǒng)，其中油是Captex200或Myglyol。
7.占有權(quán)限6中的給藥系統(tǒng)，其中油所占的質(zhì)量比例約為14%至約42%。
8.占有權(quán)限1中的給藥系統(tǒng)，其中表面活性劑是吐溫80而輔助表面活性劑是二乙二醇單乙基醚或Capmul MCM。
9.占有權(quán)限8中的給藥系統(tǒng)，其中表面活性劑和輔助表面活性劑分別所占的質(zhì)量比例約為6%至約48%。
10.占有權(quán)限9中的給藥系統(tǒng)，其中表面活性劑和輔助表面活性劑的比例約為1 0.5 至約1 1。
11.占有權(quán)限1中的給藥系統(tǒng)，其中偶極非質(zhì)子溶劑是二甲基亞砜。
12.占有權(quán)限11中的給藥系統(tǒng)，其中偶極非質(zhì)子溶劑所占的質(zhì)量比例約為5%至約 10%。
13.占有權(quán)限1中的給藥系統(tǒng)，其中系統(tǒng)形成了一種乳劑，所述乳劑的液滴直徑約為35 納米至約500納米。
14.占有權(quán)限13中的給藥系統(tǒng)，其中系統(tǒng)是一種自行納米微乳化的給藥系統(tǒng)，其中液滴的直徑約為35納米至約100納米以下。
15.占有權(quán)限13中的給藥系統(tǒng)，其中系統(tǒng)是一種自乳化給藥系統(tǒng)，其中液滴的直徑約為141納米至約500納米以下。
16.一種給藥系統(tǒng)，包括甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯；其系統(tǒng)中的油的質(zhì)量比例約為4%至約42% ；其系統(tǒng)中的表面活性劑或輔助表面活性劑的質(zhì)量比例約為4%至約42%，其中表面活性劑與輔助表面活性劑的比例約為1 0.75至約1 1;其系統(tǒng)中的二甲基亞砜的質(zhì)量比例約為5%至約10%。
17.占有權(quán)限16中的給藥系統(tǒng)，其中包括占質(zhì)量比約4%至約9%的Captex200，占質(zhì)量比約20%至約41%的吐溫80和二乙二醇單乙基醚或Capmul。
18.占有權(quán)限17中的給藥系統(tǒng)，進(jìn)一步包括占質(zhì)量比例約50%的水。
19.占有權(quán)限17中的給藥系統(tǒng)，其中系統(tǒng)是一種自行納米微乳化的給藥系統(tǒng)，其中液滴的直徑約為35納米至約37納米。
20.占有權(quán)限16中的給藥系統(tǒng)，其中包括占質(zhì)量比約42%的Myglyol，占質(zhì)量比約 27%的吐溫80和二乙二醇單乙基醚以及占質(zhì)量比約21%的Capmul。
21.占有權(quán)限20中的給藥系統(tǒng)，其中系統(tǒng)是一種自乳化給藥系統(tǒng)，其中液滴的直徑約為141至145納米。
22.占有權(quán)限16中的給藥系統(tǒng)，其中甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯的濃度約為0. 9毫克/毫升至約2毫克/毫升。
23.一種增加苯并咪唑衍生物的生物利用度，以治療治療對(duì)象的病理生理況態(tài)的方法， 包括以占有權(quán)限1中的給藥系統(tǒng)將苯并咪唑衍生物給予治療對(duì)象，其中乳劑中液滴的直徑和表面活性劑與輔助表面活性劑的比例的組合構(gòu)成所述系統(tǒng)，所述系統(tǒng)可以增加組織中苯并咪唑衍生物的半衰期，以增加其用于治療的生物利用度。
24.占有權(quán)限23中的方法，其中液滴的直徑約為34納米至約143納米。
25.占有權(quán)限23中的方法，其中表面活性劑與輔助表面活性劑的比例是1 1。
26.占有權(quán)限23中的方法，其中苯并咪唑的衍生物的給藥方法是口服或口服。
27.占有權(quán)限23中的方法，其中組織是肺組織。
28.一種增加苯并咪唑衍生物在所需治療對(duì)象的肺內(nèi)的濃度和滯留的方法，包括制備一種微乳劑型其包括苯并咪唑衍生物和其他占有權(quán)限1的給藥系統(tǒng)中的組分以使液滴的直徑約為35納米至約100納米以下；以及以非口服形式將微乳劑給予治療對(duì)象；其中液滴增加苯并咪唑衍生物在肺內(nèi)的攝取和滯留。
29.一種方法以定義苯并咪唑衍生物的微乳劑在給治療對(duì)象治療的方案中不會(huì)造成溶血，包括制備一種微乳劑型其包括苯并咪唑衍生物和其他占有權(quán)限1的給藥系統(tǒng)中的組分以使微乳劑中表面活性劑輔助表面活性劑的成分占低質(zhì)量比處于約為6%至約48% ；以及在治療方案中以非口服形式將微乳劑給予治療對(duì)象；其中低的表面活性劑輔助表面活性劑的成分減少了苯并咪唑衍生物造成溶血的可能性。
30.一種給藥系統(tǒng)，包括一種納米混懸劑型，其包括一種苯并咪唑衍生物的顆粒，其顆粒大小范圍約為5納米至約2000納米。
31.占有權(quán)限30中的給藥系統(tǒng)，進(jìn)一步包括兩種或兩種以上表面穩(wěn)定劑。
32.占有權(quán)限31中的給藥系統(tǒng)，其中表面穩(wěn)定劑是一種或一種以上嵌段聚合物以及一種或一種以上表面活性劑。
33.占有權(quán)限32中的給藥系統(tǒng)，其中嵌段聚合物是普朗尼克F108。
34.占有權(quán)限32中的給藥系統(tǒng)，其中表面活性劑是吐溫-80。
35.占有權(quán)限31中的給藥系統(tǒng)，其中納米混懸劑包括占濃度百分比最多為10%左右的嵌段聚合物和占濃度百分比最多為10%左右的表面穩(wěn)定劑。
36.占有權(quán)限35中的給藥系統(tǒng)，其中嵌段聚合物的濃度百分比和表面穩(wěn)定劑的濃度百分比分別為5%左右的和左右。
37.占有權(quán)限30中的給藥系統(tǒng)，進(jìn)一步包括水。
38.占有權(quán)限30中的給藥系統(tǒng)，其中苯并咪唑的衍生物有以下的結(jié)構(gòu)式
39.占有權(quán)限38中的給藥系統(tǒng)，其中苯并咪唑的衍生物是甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯，甲基-5-苯硫基-2-氨基甲酸甲酯，
40.占有權(quán)限30中的給藥系統(tǒng)，其中苯并咪唑的衍生物在納米混懸劑中所占的濃度最多可達(dá)200毫克/毫升。
41.占有權(quán)限30中的給藥系統(tǒng)，其中構(gòu)成納米混懸劑的顆粒有一致的大小或者一系列不同的大小組合。
42.占有權(quán)限30中的給藥系統(tǒng)，其中顆粒的大小范圍約為100納米至約2000納米。
43.占有權(quán)限30中的給藥系統(tǒng)，其中苯并咪唑的衍生物是甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯，其最高濃度可達(dá)約200毫克/毫升。
44.一種給藥系統(tǒng)，其包括一種納米混懸劑的配方，其包括甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯，普朗尼克 F108和吐溫-80。
45.占有權(quán)限44中的給藥系統(tǒng)，進(jìn)一步包括水。
46.占有權(quán)限44中的給藥系統(tǒng)，其中納米混懸劑包括最高濃度百分比可達(dá)約10%的普朗尼克F 108和最高濃度百分比可達(dá)約10%的吐溫-80。
47.占有權(quán)限46中的給藥系統(tǒng)，其中普朗尼克F108和吐溫-80的濃度百分比分別是約 5%和約1%。
48.占有權(quán)限44中的給藥系統(tǒng)，其中甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯在納米混懸劑中的最高濃度可達(dá)約200毫克/毫升。
49.占有權(quán)限44中的給藥系統(tǒng)，其中構(gòu)成納米混懸劑的顆粒有一致的大小或者一系列不同的大小組合。
50.占有權(quán)限44中的給藥系統(tǒng)，其中顆粒的大小范圍約為100納米至約2000納米。
51.一種增加苯并咪唑衍生物的在組織中生物利用度的方法，以治療治療對(duì)象的病理生理況態(tài)，包括制備一種占有權(quán)限30中給藥系統(tǒng)含有的納米混懸劑型，使此納米混懸劑型中的顆粒在一定的大小范圍內(nèi)，使顆粒中含有的苯并咪唑衍生物的滯留度隨顆粒大小的增加而增加，并且將此納米混懸劑型給予治療對(duì)象，使從顆粒中釋放出至組織的苯并咪唑衍生物的釋放在一定的時(shí)間內(nèi)是連續(xù)和持久的，所述苯并咪唑衍生物的釋放由顆粒的大小決定。
52.占有權(quán)限51中的給藥系統(tǒng)，其中顆粒的大小范圍約為5納米至約2000納米。
53.占有權(quán)限51中的方法，其中的病理生理況態(tài)是癌癥。
54.占有權(quán)限51中的方法，其中的納米混懸劑是以非口服形式給予治療對(duì)象。
55.一種治療需要治療的對(duì)象的癌癥的方法，包括將占有權(quán)限30中的納米混懸劑包括的給藥系統(tǒng)給予治療對(duì)象，使從所述納米混懸劑的顆粒中釋放出的苯并咪唑衍生物釋放至癌組織，所述的釋放藥物方法可以提供持久的治療效果。
56.占有權(quán)限55中的方法，進(jìn)一步包括以制劑方法使納米混懸劑中的顆粒保持一定的大小范圍，使顆粒中含有的苯并咪唑衍生物的滯留度隨顆粒大小的增加而增加，以提高苯并咪唑衍生物制劑對(duì)于組織的生物利用度。
57.占有權(quán)限55中的的方法，其中顆粒的大小范圍約為5納米至約2000納米。
58.占有權(quán)限55中的方法，其中的納米混懸劑是以非口服形式給予治療對(duì)象。
59.一種方法以定義苯并咪唑衍生物的納米混懸劑在給治療對(duì)象的某組織的治療方案中能提供最高的療效，包括調(diào)整并且/或者選擇占有權(quán)限30中的納米混懸劑中的苯并咪唑衍生物的顆粒大小范圍，此調(diào)整并且/或者選擇基于苯并咪唑的衍生物在所治療的組織中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的參數(shù)；其中調(diào)整后的顆粒大小范圍在一起可以增加療效；由此而定義苯并咪唑衍生物的納米混懸劑的療效。
60.占有權(quán)限30中的方法，進(jìn)一步包括以制劑方法使納米混懸劑中的顆粒的直徑保持一定的大小范圍，并且以非口服形式將所述制劑給予治療對(duì)象。
61.占有權(quán)限30中的方法，其中苯并咪唑的衍生物在組織中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的參數(shù)包括以下之一或多種參數(shù)濃度，滯留度，生物利用度，生物分布度，或毒性。
62.占有權(quán)限30中的方法，其中顆粒的大小范圍約為5納米至約2000納米。
全文摘要
本發(fā)明提供了多種給藥系統(tǒng)，包括自行納米微乳化的給藥系統(tǒng)，自乳化的給藥系統(tǒng)，非口服形式的微乳化劑型，以及納米混懸劑劑型，以便以口服或非口服的給藥形式給予治療對(duì)象。這些以乳化劑為基礎(chǔ)的給藥系統(tǒng)在其微乳化劑型中可以包括以下組分一種苯并咪唑衍生物，例如甲苯咪唑，和一種油，一種表面活性劑，一種輔助表面活性劑，以及一種偶極非質(zhì)子溶劑。這些以納米混懸劑為基礎(chǔ)的給藥系統(tǒng)可以包括以下組分一種苯并咪唑衍生物，例如甲苯咪唑，和幾種表面穩(wěn)定劑，例如嵌段聚合物，例如普朗尼克F108，和一種或多種表面活性劑，例如吐溫-80，以及，可選擇地包括，或不包括，水。本發(fā)明提供了以下方法，以定義苯并咪唑衍生物的納米混懸劑在某治療方案中能提供最高的療效，此定義法基于苯并咪唑的衍生物在組織中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的參數(shù)而調(diào)整并且/或者選擇藥物顆粒的大小范圍。同時(shí)本發(fā)明提供了以下方法，以增加苯并咪唑的衍生物的生物利用度，所述生物利用度的提高發(fā)生在治療病理生理狀態(tài)或癌癥的過程中，所述增效效果通過上述的微乳化劑型或納米混懸劑劑型來實(shí)現(xiàn)。
文檔編號(hào)A61K31/4184GK102202663SQ200980136350
公開日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2009年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月24日
發(fā)明者杰明·沙, 梁棟, 皮特·維斯尼斯基, 皮瑞納韋·古普塔, 祁玉蘭, 鄒淑蓮 申請(qǐng)人:休斯頓大學(xué)