專利名稱：在受試者體內(nèi)實(shí)現(xiàn)持續(xù)的治療藥物濃度的組合物和方法
在受試者體內(nèi)實(shí)現(xiàn)持續(xù)的治療藥物濃度的組合物和方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求以下美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)于2008年9月23日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/099，516、于2008年10月20日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/106，931、 以及于2009年4月觀日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/173，433，它們的所有內(nèi)容以其全文通過引用結(jié)合在此。領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于實(shí)現(xiàn)當(dāng)在體內(nèi)給藥時(shí)小分子抗癌劑的持續(xù)的治療效果的多種化合物以及多種方法。
背景技術(shù)：
幾年來(lái)，已經(jīng)提出了許多用于改進(jìn)生物活性劑并且特別是小分子抗癌化合物的遞送的方法。與癌癥化學(xué)治療劑的配方和遞送相關(guān)的挑戰(zhàn)可以包括差的水溶性、毒性、低的生物利用率、不穩(wěn)定性、以及快速的體內(nèi)降解，這里僅提到少數(shù)。盡管已經(jīng)設(shè)計(jì)了許多用于改進(jìn)抗癌化合物的遞送的方法，但是沒有一種單一性的方法是不具有其顯著缺點(diǎn)的。例如，通常采用的藥物遞送方法的目標(biāo)在于解決或至少改善一個(gè)或多個(gè)以下問題，包括如在一種脂質(zhì)體、聚合物基質(zhì)、或單分子膠束中的藥物膠囊化、共價(jià)連接至一種水溶性聚合物如聚乙二醇上、基因靶向劑、納米顆粒以及類似物的使用。許多小分子治療劑并且特別是溶瘤細(xì)胞劑的臨床效果受到若干因素限制。例如伊立替康以及其他的喜樹堿衍生物經(jīng)歷了一種不希望的在堿性條件下E環(huán)內(nèi)酯的水解作用。 此外，伊立替康的給藥引起了許多令人堪憂的副作用，包括白細(xì)胞減少、嗜中性白細(xì)胞減少癥、以及腹瀉。由于它的嚴(yán)重的腹瀉的副作用，可以以其常規(guī)的未改進(jìn)的形式給藥的伊立替康的劑量極其受到限制，因此阻礙了這種藥物以及這種類型的其他藥物的效力。這樣的嚴(yán)厲的副作用當(dāng)嚴(yán)重時(shí)可以足以阻止此類作為有希望的治療劑的藥物的進(jìn)一步研制。另外的面對(duì)小分子溶瘤細(xì)胞劑的挑戰(zhàn)包括高的清除率和最小的腫瘤滲透以及停留時(shí)間。的確，許多化學(xué)療法常常伴隨著最終的失敗。因此，用于抗癌化合物的生物相容性遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和研制連同相關(guān)的治療方法繼續(xù)提出了重要的挑戰(zhàn)。在此提供的多種化合物和方法迎接了這樣的挑戰(zhàn)。概述在一個(gè)方面，本披露是至少部分基于在本申請(qǐng)人的出人意料的發(fā)現(xiàn)上，S卩，小分子抗癌前藥有效地在體內(nèi)釋放一種活性部分，其中該活性部分在人體內(nèi)的有效半衰期是大于 50個(gè)小時(shí)。在以上內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施方案中，該前藥有效地實(shí)現(xiàn)了在單次給藥上的體內(nèi)節(jié)律性給藥。一種單次給藥的示例性實(shí)例包括腸胃外給藥(包括腹腔注射、靜脈注射、皮下注射、 或肌肉注射)、口腔給藥、直腸給藥、局部給藥、鼻腔給藥、以及眼部給藥連同用一種泵經(jīng)過例如一個(gè)30分鐘至120分鐘的時(shí)期注入。因此，在此提供了在一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑前藥的單次給藥上的實(shí)現(xiàn)體內(nèi)節(jié)律性給藥特征曲線的一種方法。該方法包括對(duì)一個(gè)哺乳動(dòng)物受試者(如人類)給予一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的前藥，其中該拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑是可釋放地附接至一個(gè)聚乙二醇部分上的， 以便由此實(shí)現(xiàn)在該前藥的一個(gè)單次劑量中該拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或一種它的代謝產(chǎn)物的血漿水平保持在檢測(cè)水平以上持續(xù)至少給藥后七天。在一個(gè)實(shí)施方案中，該保持高于檢測(cè)水平的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或一種它的代謝產(chǎn)物是在約0. 5ng/mL。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該保持高于檢測(cè)水平的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或一種它的代謝產(chǎn)物是在約1. Ong/mL。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該保持高于檢測(cè)水平的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或一種它的代謝產(chǎn)物是在約2. Ong/mL。在一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案中，該方法或前藥的用途在該前藥的單次劑量中有效實(shí)現(xiàn)該拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或一種它的代謝產(chǎn)物的血漿水平保持在至少高于檢測(cè)水平約二倍持續(xù)至少給藥后七天或甚至保持在至少高于檢測(cè)水平約三倍持續(xù)至少給藥后七天。在某些實(shí)施方案中，該方法或前藥的用途在該前藥的單次劑量中有效實(shí)現(xiàn)了該拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或一種它的代謝產(chǎn)物的血漿水平保持在檢測(cè)水平以上持續(xù)至少給藥后21 天。在又一個(gè)或多個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該方法在該前藥的單次劑量中有效實(shí)現(xiàn)了該拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或一種它的代謝產(chǎn)物的血漿水平保持在檢測(cè)水平以上持續(xù)至少給藥后七天，如通過以一個(gè)每日劑量的該拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的每日節(jié)律性給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)，該每日劑量至少低于在該給藥步驟中以前藥形式給予的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的劑量的兩倍。在與以上內(nèi)容相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，其中該給藥的方式是選自腹腔注射、靜脈注射、皮下注射、以及肌肉注射。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，該前藥是以一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的前藥例如但不限于伊立替康、托泊替康、喜樹堿、或?qū)訝钏谼。在又另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，該前藥是以一種微管抑制劑例如但不限于長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春氟寧、以及多西他賽。在又一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該前藥是一種伊立替康前藥。在又一個(gè)另外的實(shí)施方案中，該前藥是多臂的。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，該多臂的前藥具有從3到10個(gè)聚乙二醇臂，各臂具有一個(gè)可釋放地附接其上的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑分子。在以上內(nèi)容的任意一個(gè)或多個(gè)的甚至更具體的實(shí)施方案中，該前藥具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種在拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑前藥的單次給藥上實(shí)現(xiàn)體內(nèi)節(jié)律性給藥特征曲線的方法， 該方法包括對(duì)一個(gè)哺乳動(dòng)物受試者給予一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的一種前藥，其中該拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑被可釋放地附接至一個(gè)聚乙二醇部分以便由此實(shí)現(xiàn)在該前藥的一個(gè)單次劑量中該拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或一種它的代謝產(chǎn)物的血漿水平保持在檢測(cè)水平以上持續(xù)至少給藥后七天。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，該方法在該前藥的一個(gè)單次劑量中有效實(shí)現(xiàn)該拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或一種它的代謝產(chǎn)物的血漿水平保持在至少高于檢測(cè)水平約二倍持續(xù)至少給藥后七天。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，該方法在該前藥的一個(gè)單次劑量中有效實(shí)現(xiàn)該拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或一種它的代謝產(chǎn)物的血漿水平保持在至少高于檢測(cè)水平約三倍持續(xù)至少給藥后七天。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，該方法在該前藥的一個(gè)單次劑量中有效實(shí)現(xiàn)該拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或一種它的代謝產(chǎn)物的血漿水平保持在檢測(cè)水平以上持續(xù)至少給藥后14天。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，該方法在該前藥的一個(gè)單次劑量中有效實(shí)現(xiàn)該拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或一種它的代謝產(chǎn)物的血漿水平保持在檢測(cè)水平以上持續(xù)至少給藥后21天。
6.如權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)所述的方法，由此實(shí)現(xiàn)在該前藥的一個(gè)單次劑量中該拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或一種它的代謝產(chǎn)物的血漿水平保持在檢測(cè)水平以上持續(xù)至少給藥后七天，如通過以一個(gè)每日劑量的該拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的每日節(jié)律性給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)，該每日劑量至少低于在該給藥步驟中以前藥形式給予的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的劑量的二倍。
7.如權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)所述的方法，其中該給藥是選自腹腔注射、靜脈注射、皮下注射、以及肌肉注射。
8.如權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)所述的方法，其中該前藥是以一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的前藥，該拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑選自伊立替康、托泊替康、喜樹堿、以及層狀素D。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中該前藥是一種伊立替康前藥。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中該前藥是多臂的。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中該多臂的前藥具有從3到10個(gè)聚乙二醇臂，各臂具有一個(gè)可釋放地附接其上的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑分子。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中該前藥具有以下結(jié)構(gòu)
13.如權(quán)利要求9或12所述的方法，該方法經(jīng)由該給藥步驟有效實(shí)現(xiàn)了伊立替康或一種它的代謝產(chǎn)物保持在高于約0. 2ng/mL的血漿水平持續(xù)至少給藥后七天。
14.一種經(jīng)由對(duì)哺乳動(dòng)物受試者給予伊立替康實(shí)現(xiàn)持續(xù)暴露于SN-38的方法，該方法包括經(jīng)由一個(gè)非連續(xù)給藥方案對(duì)一個(gè)患有一種或多種癌性實(shí)體瘤的哺乳動(dòng)物受試者給予一個(gè)治療有效量的包括一種前藥的藥物組合物，該前藥對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)(I) 結(jié)構(gòu)《I)其中該非連續(xù)給藥方案包括以不超過每七天一次的頻率給予該藥物組合物，以便由此維持在給藥之間的SN-38在血漿中的持續(xù)的治療水平。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該SN-38的治療水平保持在或高于一個(gè)約0.2ng/ mL的血漿濃度。
16.如權(quán)利要求14或15所述的方法，其中該給藥方案包括以每21天一次給予該藥物組合物并且在給藥之間SN-38的治療水平保持在或高于一個(gè)約0. 4ng/mL的血漿濃度。
17.一種實(shí)現(xiàn)伊立替康的延長(zhǎng)的治療效果的方法，該方法包括對(duì)一個(gè)患有一種或多種癌性實(shí)體瘤的哺乳動(dòng)物受試者給予一個(gè)治療有效量的包括一種前藥的藥物組合物，該前藥對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)(I)
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中該前藥的總體標(biāo)稱平均分子量的范圍是從約 10，000道爾頓至約60，000道爾頓。
19.如權(quán)利要求17或18所述的方法，其中該給藥以選自以下的頻率發(fā)生每7天一次、 每14天一次、每21天一次以及每28天一次。
20.如權(quán)利要求14至19的任一項(xiàng)所述的方法，其中該實(shí)體瘤類型是選自卵巢的腫瘤、 乳腺的腫瘤、宮頸的腫瘤、上頌竇的腫瘤、膀胱的腫瘤、結(jié)腸直腸的腫瘤、小細(xì)胞肺的腫瘤、 以及非小細(xì)胞肺的腫瘤的類型。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中該給藥包括對(duì)該受試者給予一個(gè)劑量范圍從約 70mg/m2至約300mg/m2的伊立替康。
22.如權(quán)利要求20的方法，其中該給藥對(duì)預(yù)防如從治療開始所測(cè)量的腫瘤生長(zhǎng)是有效的。
23.如權(quán)利要求20所述的方法，其中該給藥對(duì)導(dǎo)致腫瘤尺寸消退是有效的。
24.一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑前藥在它的一個(gè)單次給藥上實(shí)現(xiàn)體內(nèi)節(jié)律性給藥特征曲線的方法中的用途，該方法通過對(duì)一個(gè)哺乳動(dòng)物受試者給予具有可釋放地附接至一個(gè)聚乙二醇部分的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑分子的前藥，以便由此實(shí)現(xiàn)在該前藥的一個(gè)單次劑量中該拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或一種它的代謝產(chǎn)物的血漿水平保持在檢測(cè)水平以上持續(xù)至少給藥后七天。
25.—種包括對(duì)應(yīng)于如描述在權(quán)利要求14中的結(jié)構(gòu)(I)的前藥的藥物組合物在經(jīng)由一個(gè)非連續(xù)給藥方案通過對(duì)一個(gè)患有一種或多種癌性實(shí)體瘤的哺乳動(dòng)物受試者給予一個(gè)治療有效量的結(jié)構(gòu)(I)的化合物實(shí)現(xiàn)持續(xù)暴露于SN-38的方法中的用途，其中該非連續(xù)給藥方案包括以不超過每七天一次的頻率給予該藥物組合物，以便由此維持在給藥之間的 SN-38在血漿中的持續(xù)的治療水平。
26.—種包括對(duì)應(yīng)于如描述在權(quán)利要求14中的結(jié)構(gòu)(I)的前藥的藥物組合物用于通過對(duì)一個(gè)患有一種或多種癌性實(shí)體瘤的哺乳動(dòng)物受試者給予一個(gè)治療有效量的對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)(I)的前藥實(shí)現(xiàn)伊立替康的延長(zhǎng)的治療效果的用途，其中該給藥包括以一個(gè)在每7天一次至每30天一次之間的頻率給予該組合物，以便由此實(shí)現(xiàn)一個(gè)SN-38在血漿中超過750小時(shí)的消除半衰期。
全文摘要
在此提供了多種化合物以及多種方法，用于實(shí)現(xiàn)當(dāng)在體內(nèi)給藥時(shí)小分子抗癌劑的持續(xù)的治療效果。
文檔編號(hào)A61K47/48GK102164617SQ200980137132
公開日2011年8月24日 申請(qǐng)日期2009年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月23日
發(fā)明者M·A·伊頓, S·S·哈利特, T·L·貝克 申請(qǐng)人:尼克塔治療公司