專利名稱：包含阿利吉侖的蓋侖制劑及通過熔融擠出制粒的其制備方法
包含阿利吉侖的蓋侖制劑及通過熔融擠出制粒的其制備方
法本發(fā)明涉及固體口服劑型 ，其包含作為活性成分的口服活性的腎素抑制劑阿利吉侖(Aliskiren)或其可藥用鹽。具體地講，本發(fā)明提供了包含單獨(dú)的或與另一種活性劑組合的阿利吉侖、優(yōu)選其半富馬酸鹽的蓋侖制劑。本發(fā)明還涉及它們的制備方法和它們作為藥物的用途。如果沒有特別定義，以下術(shù)語“阿利吉侖”應(yīng)理解為游離堿和其鹽，特別是其可藥用鹽，最優(yōu)選其半富馬酸鹽。從腎臟釋放的腎素在循環(huán)中裂解血管緊張素原，形成十肽的血管緊張素I。然后它在肺、腎和其他器官中被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶裂解，形成八肽血管緊張素II。該八肽既可以直接通過動(dòng)脈血管收縮升高血壓，又可以通過從腎上腺釋放鈉離子儲(chǔ)留激素醛固酮而間接升高血壓，伴隨細(xì)胞外液體積的增加。腎素的酶活性的抑制劑導(dǎo)致血管緊張素I形成的減少。 結(jié)果產(chǎn)生了較少量的血管緊張素II。該活性肽類激素濃度的降低是例如腎素抑制劑的抗高血壓作用的直接原因。因此，可以將腎素抑制劑或其鹽用作例如抗高血壓藥或用于治療充血性心力衰竭。無論年齡、性別或種族如何，已知腎素抑制劑阿利吉侖、特別是其半富馬酸鹽在降低血壓的治療中是有效的，并且也耐受良好。游離堿形式的阿利吉侖如下式所示
權(quán)利要求
1.一種固體口服劑型，其包含單獨(dú)的或與另一種活性劑組合的阿利吉侖或其可藥用鹽，其中阿利吉侖或其可藥用鹽可通過與任選的一種或多種制粒賦形劑進(jìn)行熔融制粒而得到。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的固體口服劑型，其中阿利吉侖的含量按該口服劑型的總重計(jì)為20%重量或更多。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的固體口服劑型，其中阿利吉侖的含量按口服劑型的總重計(jì)為20至 80%、例如30至70%、例如40至60%、特別是40至55%、例如44至52%重量。
4.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的固體口服劑型，其中阿利吉侖或其可藥用鹽的含量為每單位劑型75mg至300mg游離堿。
5.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的固體口服劑型，其中阿利吉侖是半富馬酸鹽形式，并且含量為每單位劑型約83mg、約166mg或約33ang。
6.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的固體口服劑型，其中阿利吉侖可通過與一種或多種聚合物熔融制粒得到。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的固體口服劑型，其中所述聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮或纖維素的聚合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的固體口服劑型，其中所述聚合物選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的固體口服劑型，其中所述聚合物是羥丙基纖維素。
10.根據(jù)權(quán)利要求6至9中任一項(xiàng)的固體口服劑型，其中阿利吉侖與聚合物的比率為 80 20 至 98 2，優(yōu)選為 85 15 至 96 4。
11.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的固體口服劑型，其中阿利吉侖的含量按可通過熔融顆粒得到的顆?？傊赜?jì)為60至100%、例如75至100%、例如80至100%、例如85%至100%重量。
12.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的固體口服劑型，其中所述劑型還包含填充劑，所述填充劑的量優(yōu)選為該劑型的12至45%重量。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的固體口服劑型，其中所述填充劑是微晶纖維素。
14.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的固體口服劑型，其中所述劑型還包含崩解劑，所述崩解劑的量優(yōu)選為該劑型的5至30%重量。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的固體口服劑型，其中所述崩解劑是交聯(lián)聚維酮。
16.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的固體口服劑型，其中所述劑型還包含潤滑劑，所述潤滑劑的量優(yōu)選為該劑型的0. 5至4%重量。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的固體口服劑型，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。
18.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的固體口服劑型，其中所述劑型還包含助流劑，所述助流劑的量優(yōu)選為該劑型的0. 1至1. 0%重量。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的固體口服劑型，其中所述助流劑是aerosil200。
20.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的固體口服劑型，其中所述劑型還包含纈沙坦或其可藥用Τττ . ο
21.根據(jù)權(quán)利要求20的固體口服劑型，其中阿利吉侖或其可藥用鹽與纈沙坦或其可藥用鹽物理分離。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的固體口服劑型，其是雙層片劑形式，包含含有阿利吉侖或其可藥用鹽的層和含有纈沙坦或其可藥用鹽的層。
23.根據(jù)權(quán)利要求20至22中任一項(xiàng)的固體口服劑型，其中纈沙坦或其可藥用鹽可通過滾壓以顆粒形式得到。
24.根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項(xiàng)的固體口服劑型，其中纈沙坦或其可藥用鹽的含量為每單位劑型75至350mg游離酸。
25.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的固體口服劑型，其用于治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、周圍血管病、 左心室肥大、認(rèn)知功能障礙、中風(fēng)、頭痛和慢性心力衰竭。
26.一種用于治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、周圍血管病、左心室肥大、認(rèn)知功能障礙、中風(fēng)、頭痛和慢性心力衰竭的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的固體口服劑型。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)的固體口服劑型在制備用于治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、周圍血管病、左心室肥大、認(rèn)知功能障礙、中風(fēng)、頭痛和慢性心力衰竭的藥物中的用途。
28.用于制備根據(jù)任何前述權(quán)利要求的固體口服劑型的方法，所述方法包括以下步驟 將阿利吉侖或其可藥用鹽和任選的一種或多種制粒賦形劑熔融擠出；任選地與可藥用添加劑混合；以及任選地將最終摻和物壓制成片。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀的方法，其還包括在壓制成片之前添加另外的活性成分、例如纈沙坦的顆粒的步驟。
30.用于制備根據(jù)任何前述權(quán)利要求的固體口服劑型的方法，所述方法包括以下步驟(a’)將阿利吉侖或其可藥用鹽和任選的一種或多種制粒賦形劑熔融擠出，形成阿利吉侖顆粒；(b’ )將另外的活性成分、例如纈沙坦制粒； (C’ )將各顆粒過篩；(d’ )任選地將各顆粒與外相賦形劑混合；以及 (e’ )將兩種顆粒一起壓制，從而形成雙層片劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求觀至30中任一項(xiàng)的方法，其包括以下步驟(a)將阿利吉侖或其可藥用鹽和任選的一種或多種制粒賦形劑摻和，得到預(yù)摻和的材料；(b)將預(yù)摻和的材料過篩，得到經(jīng)篩分的材料；(c)將經(jīng)過篩的材料摻和，得到經(jīng)摻和的材料；(d)將經(jīng)摻和的材料熔融擠出，得到擠出物；(c)將擠出物冷卻；(d)將經(jīng)冷卻的擠出物研磨；(e)任選地將經(jīng)研磨的擠出物與一種或多種可藥用賦形劑摻和，形成最終的經(jīng)摻和的材料；(h)任選地將最終摻和物壓制成片；以及(i)任選地涂敷薄膜包衣以便獲得薄膜包衣片劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述擠出物的溫度(步驟d)為95°C或更高、例如 100°C或更高、例如110°C或更高、例如950CM 130°C，特別是100°CM 120°C、例如105°CM 115°C。
33.根據(jù)權(quán)利要求30至32中任一項(xiàng)的方法，其中所述整個(gè)方法是連續(xù)的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及蓋侖制劑以及所述固體口服劑型的制備方法，在該蓋侖制劑中單獨(dú)的或與另一種活性劑成分組合的活性成分阿利吉侖、優(yōu)選其半富馬酸鹽經(jīng)熔融制粒并且含量為按該口服劑型的總重計(jì)超過20％重量。
文檔編號(hào)A61K31/165GK102164584SQ200980137364
公開日2011年8月24日 申請(qǐng)日期2009年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月24日
發(fā)明者I·高希, J·斯奈德, J·科瓦爾斯基, S·維帕貢塔, W-Q·童 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司