專利名稱：脫乙酰酶抑制劑和其用途的制作方法
脫乙酰酶抑制劑和其用途相關申請案交叉參考本申請案根據35U. S. C. § 119(e)主張2008年7月23日提出申請的美國臨時專利申請案USSN 61/082,899的優(yōu)先權，其以引用的方式并入本文中。
背景技術：
努力鑒別影響特定生物功能的小有機分子以影響生物學和醫(yī)學二者。這些分子用作治療劑和生物功能的探針。在來自新興化學遺傳學領域的一個實例中，其中小分子可用于改變其所結合的生物分子的功能，這些分子已經通過作用于化學蛋白質剔除、由此造成蛋白質功能喪失而用于闡明信號傳導途徑(施賴伯(khreiber)等人，美國化學會志 (J.Am· Chem. Soc. )，1990，112，5583 ；米奇森(Mitchison)，化學與生物(Chem. and Biol.), 1994，1，3)。另外，由于這些小分子與具體生物靶的相互作用和其影響特定生物功能的能力，其也可用作候選物用于治療劑開發(fā)。最近特別感興趣的一種生物靶是組蛋白脫乙酰酶(參見例如，關于使用組蛋白脫乙酰酶的抑制劑治療癌癥的討論馬克斯(Marks)等人，癌癥自然評論(Nature Reviews Cancer) 2001，1，194 ；約翰斯頓(Johnstone)等人，藥物發(fā)現自然評論(Nature Reviews Drug Discovery) 2002，1，287 ；還參見美國專利第 7, 250, 504 號；美國專利第 6，777，217 號；美國公開申請案2005/(^876 ；其每一者以引用的方式并入本文中)。蛋白質通過賴氨酸殘基的乙?；兔撘阴；M行轉譯后修飾在調節(jié)細胞功能方面起到關鍵作用。HDAC 是鋅水解酶，其通過組蛋白蛋白質和其它轉錄調節(jié)劑的N-乙?；?賴氨酸殘基的脫乙酰化調節(jié)基因表達(哈西格(Hassig)等人，化學生物學新見(Curr. Opin. Chem. Biol.) 1997, 1，300-308)。HDAC參與控制細胞形狀和分化的細胞途徑，且至少一種HDAC抑制劑已展示在治療其它頑固癌癥方面有效(沃瑞爾(Warrell)等人，美國國家癌癥機構期刊(J. Natl. Cancer Inst.) 1998，90，1621-1625)。已經描述了i^一種利用Si作為輔因子的人類 HDAC(湯頓(Taunton)等人，科學(Science) 1996，272，408-411 ；楊(Yang)等人，生物化學雜志(J. Biol. Chem.) 1997，272，沘001-沘007 ；葛羅辛格(Grozinger)等人，美國國家科學院院刊(Proc. Natl. Acad. ki. U.S. A.) 1999，96，4868-4873 ；卡奧(Kao)等人，基因和發(fā)育(Genes Dev.) 2000，14，55-66 ；胡(Hu)等人，生物化學雜志(J. Biol. Chem.) 2000，275， 15254-15264 ；M (Zhou)等人，美國國家科學院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.) 2001, 98，10572-10577 ；文特爾(Venter)等人，科學(Science) 2001，291，1304-1351)。這些成員屬于三種相關類型(I型、II型和IV型)。已經鑒別出利用NAD作為輔因子的另外七種 HDAC0業(yè)內仍需要更有效和/或更特異性的脫乙酰酶抑制劑(例如，HDAC抑制劑)用于治療與異常脫乙酰酶活性相關的疾病(例如，癌癥)。
發(fā)明內容
本發(fā)明提供新穎脫乙酰酶抑制劑和制備及使用這些新穎化合物的方法。在某些實施例中，脫乙酰酶抑制劑是組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑。在某些實施例中，脫乙酰酶抑制劑是微管蛋白脫乙酰酶(TDAC)抑制劑。本發(fā)明化合物可用于治療增殖性疾病，例如，癌癥。舉例來說，在一個方面中，本發(fā)提供式(I)新穎化合物，
權利要求
1. 一種式(I)化合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中η為4到7且包括4和7。
3.根據權利要求2所述的化合物，其中η為4。
4.根據權利要求2所述的化合物，其中η為5。
5.根據權利要求2所述的化合物，其中η為6。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中m為0、1或2。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中ρ為0、1或2。
8.根據權利要求1所述的化合物，其中k為0、1或2。
9.根據權利要求1所述的化合物，其中m、ρ和k的和為0。
10.根據權利要求1所述的化合物，其中m、p和k的和為1。
11.根據權利要求1所述的化合物，其中m、ρ和k的和為2。
12.根據權利要求1所述的化合物，其中民是-以=0)Rb，其中&選自-OR' 或-N(R" )2，其中R'是氫或任選經取代的烷基部分，且其中R"是氫、-0H、任選經取代的芳基部分或任選經取代的雜芳基部分。
13.根據權利要求12所述的化合物，其中民是-C02H。
14.根據權利要求12所述的化合物，其中&是-OR'；且R'是任選經取代的烷基。
15.根據權利要求14所述的化合物，其中R'是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)215
16.根據權利要求12所述的化合物，其中&選自-NHR"，且其中R"選自-0H、任選經取代的芳基或任選經取代的雜芳基。
17.根據權利要求16所述的化合物，其中R"是-0H。
18.根據權利要求16所述的化合物，其中R"是任選經取代的芳基部分。
19.根據權利要求18所述的化合物，其中所述芳基部分具有以下結構
20.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的群組
21.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
22.一種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的根據權利要求1所述的化合物和醫(yī)藥上可接受的賦形劑。
23.—種抑制脫乙酰酶活性的方法，所述方法包括使脫乙酰酶與根據權利要求1所述的化合物接觸的步驟。
24.根據權利要求23所述的方法，其中所述脫乙酰酶經純化。
25.根據權利要求23所述的方法，其中所述脫乙酰酶存在于細胞中。
26.根據權利要求23所述的方法，其中所述脫乙酰酶是HDAC6。
27.一種治療患有增殖性病癥的個體的方法，所述方法包含將治療有效量的根據權利要求1所述的化合物投與給個體的步驟。
28.根據權利要求27所述的方法，其中所述個體為哺乳動物。
29.根據權利要求觀所述的方法，其中所述個體是人類。
30.根據權利要求27所述的方法，其中所述增殖性病癥是癌癥。
31.根據權利要求27所述的方法，其中所述增殖性病癥是發(fā)炎性疾病。
32.根據權利要求27所述的方法，其中所述增殖性病癥是與皮膚相關的增殖性病癥。
33.根據權利要求27所述的方法，其中所述增殖性病癥是皮膚T細胞淋巴瘤。
34.根據權利要求27所述的方法，其中所述投與步驟包含經口或經靜脈內投與所述化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)新穎化合物和其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明化合物可用作脫乙酰酶抑制劑(例如，組蛋白脫乙酰酶抑制劑)且可用于治療增殖性疾病，例如癌癥。特別地，本發(fā)明化合物是HDAC6抑制劑。本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明化合物的合成方法。
文檔編號A61K31/15GK102164888SQ200980137438
公開日2011年8月24日 申請日期2009年7月22日 優(yōu)先權日2008年7月23日
發(fā)明者斯圖爾特·L·施賴伯, 湯偉平, 詹姆斯·埃利奧特·布拉德納 申請人:哈佛大學校長及研究員協(xié)會, 達納-法伯癌癥研究所有限公司