專利名稱：：預(yù)防和/或治療功能性胃腸障礙的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療的藥劑，其包含作為有效成分的利福昔明。
背景技術(shù)：
：在具有不同器質(zhì)性的改變的胃腸道的疾病(例如胃腸道感染和腫瘤)中觀察到例如腹瀉、便秘和腹痛這樣的癥狀。另一方面，在許多疾病中也可以觀察到這種癥狀，其中通過(guò)內(nèi)鏡檢查或使用造影劑的檢查無(wú)法識(shí)別器質(zhì)性的異常。就表現(xiàn)這些癥狀的疾病而言，已經(jīng)確定了總體診斷標(biāo)準(zhǔn)，且在2006年已經(jīng)公布了作為最新診斷標(biāo)準(zhǔn)的羅馬III標(biāo)準(zhǔn)，它們特別重視表現(xiàn)癥狀的部位來(lái)分類疾病。根據(jù)這些診斷標(biāo)準(zhǔn)患者被分類成不同疾病并且接受必要的醫(yī)學(xué)治療。此外，還觀察到未由上述診斷標(biāo)準(zhǔn)分類的許多消化癥狀。在實(shí)際臨床試驗(yàn)中，還評(píng)價(jià)了患者的生活質(zhì)量OjOL=QualityofLife)。例如，在功能性消化不良的臨床試驗(yàn)中，胃腸道癥狀分級(jí)量表(GSRSGastrointestinalSymptomRatingScale)廣泛應(yīng)用于評(píng)估QOL0評(píng)估項(xiàng)目包括⑴酸倒流；(2)腹痛；(3)消化不良；⑷腹瀉；(5)便秘等，并且已經(jīng)分級(jí)和評(píng)價(jià)。迄今為止，難以鑒定發(fā)生的原因(或考慮到)或選擇用于功能性胃腸障礙的診斷或治療技術(shù)，其中無(wú)法識(shí)別器質(zhì)性或病理性改變。作為結(jié)果，在醫(yī)師、患者以及普通公眾中存在一些模糊認(rèn)識(shí)、不信任和誤解。此外，正如(Gastroenterol130,1377-1390，2006(非專利文件1)中所述，有過(guò)分強(qiáng)調(diào)應(yīng)激作為發(fā)生原因的傾向。目前，除部分疾病外，對(duì)基于羅馬III標(biāo)準(zhǔn)等診斷分類的疾病的治療技術(shù)不足。作為該診斷標(biāo)準(zhǔn)公開的結(jié)果，進(jìn)一步期待澄清每種疾病發(fā)生的原因或研究在未來(lái)相應(yīng)的精確治療技術(shù)。因此，研發(fā)原因特定功能性胃腸障礙的牽連或參與胃腸道運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)遞質(zhì)(5-羥色胺)的控制物質(zhì)。然而，在投入市場(chǎng)后，該控制物質(zhì)因其副作用而被停止銷售。因此，強(qiáng)烈需求不具有副作用的治療藥。另一方面，日本專利61-23192(JP-61-23192B，專利文件1)中舉出了作為利福霉素衍生物合成的化合物“利福昔明”是對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、需氧菌和厭氧菌具有活性的抗生素。此外，由于利福昔明無(wú)法經(jīng)全身吸收，所以利福昔明的第一個(gè)顯著特征在于當(dāng)對(duì)人體給藥時(shí)未表現(xiàn)副作用。此外，由于沒有全身吸收，所以第二個(gè)顯著特征在于在血液中對(duì)與利福昔明聯(lián)用的其他藥物動(dòng)力學(xué)沒有影響、也沒有藥物相互作用。利福昔明已經(jīng)廣泛用作腸道感染、肝性腦病和皮膚感染的治療劑。此外，就利福昔明而言，舉出如下利福昔明在美國(guó)已經(jīng)作為適用于治療因非侵襲性的大腸埃希氏桿菌導(dǎo)致的旅行者腹瀉的藥物銷售(12歲以上)[AnnalsofInternalMedicine，142(10)，p.805-812，2005(非專利文件2)]；利福昔明用于預(yù)防或治療細(xì)菌性陰道病[日本專利^34951(JP-2834951B，專利文件幻]；利福昔明用于預(yù)防或治療幽門螺桿菌導(dǎo)致的胃消化不良[日本專利2755550(JP-2755550B，專利文件幻]；利福昔明用于預(yù)防或治療隱孢子蟲病導(dǎo)致的腹瀉[日本特開平226645/1998(JP-10-226645A，專利文件4)]；利福昔明用于預(yù)防或治療腸易激綜合征(IBS)等(國(guó)際公布WO01/11077小冊(cè)子(專利文件5)和ArmalsofInternalMedicine，145(8)，p.557-563，2006(非專利文件3))。然而，尚未得到利福昔明對(duì)功能性胃腸障礙(特別是功能性胃十二指腸障礙)的發(fā)現(xiàn)。此外，尚未得知包含作為有效成分的利福昔明的用于預(yù)防或治療功能性胃腸障礙(特別是功能性胃十二指腸障礙)的藥劑。相關(guān)領(lǐng)域的文件專利文件專利文件1JP-61-23192B(權(quán)利要求1和23欄)專利文件2JP-2834951B(權(quán)利要求1)專利文件3JP-2755550B(權(quán)利要求1)專利文件4:JP-10-2^645A(權(quán)利要求1)專利文件5國(guó)際公布WO01/11077小冊(cè)子(權(quán)利要求1)非專利文件非專利文件1:Gastroenterol130，1377-1390，2006非專利文件2:AnnalsofInternalMedicine,142(10)，p.805-812，2005非專利文件3:AnnalsofInternalMedicine,145(8)，p.557—563，200
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明解決的問(wèn)題因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供用于預(yù)防和/或治療功能性胃腸障礙的藥劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供用于預(yù)防和/或治療功能性食道障礙、功能性胃十二指腸障礙、功能性腸紊亂、功能性腹痛綜合征、功能性膽囊和膽道口括約肌障礙、功能性肛門直腸障礙、初生嬰兒和幼兒功能紊亂、和/或兒童和青少年功能紊亂的藥劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供用于預(yù)防和/或治療功能性消化不良、功能性胃氣脹、功能性腹瀉、功能性大便失禁、功能性肛門直腸疼痛、功能性排便障礙、嬰兒功能性腹瀉、兒童功能性腹痛、和/或兒童非保持性大便失禁的藥劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供用于通過(guò)改善腸功能異常例如腹痛、腹瀉或便秘預(yù)防和/或治療上述舉出的疾病的藥劑(預(yù)防和/或治療劑)。解決問(wèn)題的方式本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了深入研究以達(dá)到上述目的并且最終發(fā)現(xiàn)利福昔明具有針對(duì)功能性胃腸障礙(特別是功能性胃十二指腸障礙，在分類上不同于腸易激綜合征(IBS))、特別是腸功能異常例如腹痛、腹瀉或便秘的治愈活性。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)和進(jìn)一步研究得以完成。S卩，本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療功能性胃腸障礙的藥劑，其包含作為有效成分的利福昔明。功能性胃腸障礙可以是選自功能性食道障礙、功能性胃十二指腸障礙、功能性腸紊亂、功能性腹痛綜合征、功能性膽囊和膽道口括約肌障礙、功能性肛門直腸障礙、初生嬰兒和幼兒功能紊亂、以及兒童和青少年功能紊亂的疾病。此外，功能性胃腸障礙可以是選自功能性消化不良、功能性胃氣脹、功能性腹瀉、功能性大便失禁、功能性肛門直腸疼痛、功能性排便障礙、嬰兒功能性腹瀉、兒童功能性腹痛、以及兒童非保持性大便失禁的疾病。此外，功能性胃腸障礙可以是伴有腸功能異常的功能性消化不良。腸功能異?？梢允歉雇?、腹瀉或便秘。根據(jù)本發(fā)明，可以減少(或控制或抑制)大便次數(shù)。此外，本發(fā)明可以使糞便性質(zhì)正常。還有，本發(fā)明可以改善腸道運(yùn)動(dòng)性。利福昔明的這些效果始終沒有從通常已知利福昔明的藥理學(xué)作用中預(yù)測(cè)到。本發(fā)明的效果本發(fā)明包含利福昔明作為有效成分的預(yù)防和/或治療劑改善腸功能異常例如腹痛、腹瀉或便秘并且用于預(yù)防和/或治療功能性胃腸障礙。此外，本發(fā)明的藥劑用于預(yù)防和/或治療功能性食道障礙、功能性胃十二指腸障礙、功能性腸紊亂、功能性腹痛綜合征、功能性膽囊和膽道口括約肌障礙、功能性肛門直腸障礙和/或初生嬰兒和幼兒功能紊亂，且還提供了對(duì)功能性消化不良、功能性胃氣脹、功能性腹瀉、功能性大便失禁、功能性肛門直腸疼痛、功能性排便障礙、嬰兒功能性腹瀉、兒童功能性腹痛和/或兒童非保持性大便失禁的預(yù)防或治療效果。本發(fā)明的預(yù)防劑和/或治療劑還對(duì)來(lái)源于上述舉出的疾病的功能性腸紊亂(例如腹痛、腹瀉或便秘)具有治愈活性。因此，根據(jù)本發(fā)明，減少(或控制或抑制)了大便次數(shù)并且可以使糞便的性質(zhì)正常。此外，本發(fā)明可以改善或促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)性。還有，作為藥物制劑一般目的的化合物并且未顯示全身吸收的利福昔明具有較少的副作用并且具有足夠的安全性。附圖簡(jiǎn)述[圖1]圖1是顯示實(shí)施例1的結(jié)果的示意圖。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的預(yù)防和/或治療劑包含作為有效成分的利福昔明。利福昔明可以是非晶形或結(jié)晶。對(duì)利福昔明的晶型沒有具體限定且可以是不同多晶型物(例如結(jié)晶多晶型物α、β禾口γ)0可以通過(guò)常規(guī)方法生產(chǎn)利福昔明。例如，利福昔明的生產(chǎn)方法的詳細(xì)描述可以參見專利文件1(JP-61-23192B)、日本特表2007-509904(JP-2007-509904A)、國(guó)際公開號(hào)WO06/94662等。利福昔明對(duì)功能性腸紊亂例如腹痛、腹瀉或便秘具有治愈活性。此外，可以通過(guò)對(duì)不同細(xì)菌的抗菌作用或通過(guò)P)(R受體(孕烷X受體pregnaneXreceptor)實(shí)現(xiàn)這些治愈活性，其為保護(hù)活體不受食物或異物影響的核內(nèi)受體之一。Ρ受體存在于胃和十二指腸(和其他腸道細(xì)胞、或牽連或參與炎癥或免疫等的細(xì)胞)中并且具有或推定是用于防止生物體受到異物影響的系統(tǒng)。P)(R受體的功能在于不僅防止生物體的炎性疾病，而且防止其炎癥復(fù)發(fā)或其他不伴隨任何器質(zhì)性改變的功能性胃腸障礙。此外，利福昔明不是全身吸收的(即不可吸收)并且此前用作藥物成分。因此，本發(fā)明的預(yù)防和/或治療劑具有較少的副作用并且已經(jīng)確立了安全性，且可以安全地用于哺乳動(dòng)物(特別是例如人)。此外，利福昔明具有的特征在于甚至在反復(fù)給藥時(shí)也不產(chǎn)生抗藥菌。本發(fā)明的預(yù)防和/或治療劑有效用于功能性胃腸障礙。功能性胃腸障礙在胃腸病學(xué)中較高發(fā)病率并且是重要的疾病種類。功能性胃腸障礙被羅馬III標(biāo)準(zhǔn)分類成許多疾病。在羅馬III標(biāo)準(zhǔn)中，未表現(xiàn)出器質(zhì)性疾病的胃腸道障礙被分類成A-H:“A:功能性食道障礙”;“B功能性胃十二指腸障礙(例如功能性消化不良)”;“C功能性腸紊亂(例如腸易激綜合征(IBSirritablebowelsyndrome))"；"D:功能性腹痛綜合征”；"E功能性膽囊和膽道口括約肌障礙”；"F功能性肛門直腸障礙”；"G功能性障礙新生兒和幼兒”和“H功能性障礙兒童和青少年”。在這些類別中，本發(fā)明優(yōu)選應(yīng)用于如下情況“A功能性食道障礙(例如Al.功能性胃灼熱、A2.推定食道來(lái)源的功能性胸痛;A3.功能性吞咽困難;A4.癔球(病球癔；吞咽困難))”；"B功能性胃十二指腸障礙(例如Bi.功能性消化不良(FD)(例如Bla.食后疼痛綜合征(PDS)、Blb.心下痛綜合征(EPS)),B2.噯氣障礙(例如B2a.吞氣癥、B2b.非特異性噯氣過(guò)度)，B3.惡心和嘔吐障礙(例如B3a.慢性突發(fā)性惡心(CIN)、B3b.功能性嘔吐、B3c.周期性嘔吐綜合征(CVS))，B4.成年人反嚼綜合征)”；“C:功能性腸紊亂(例如C2.功能性胃氣脹、C4.功能性腹瀉、C5.非特異性功能性腸紊亂)”;“D:功能性腹痛綜合征(FAPS)”，“E.功能性膽囊和膽道口括約肌障礙(例如El.功能性膽囊病癥、E2.功能性膽道口括約障礙、E3.功能性胰腺括約肌障礙)”;“F:功能性肛門直腸障礙(例如Fl.功能性大便失禁、F2.功能性肛門直腸痛(例如F2a.慢性肛門痛(例如FhL肛提肌綜合征、Fh2.非特異性功能性肛門直腸痛)、F2b.痙攣性肛部痛)，F(xiàn)3.功能性排便障礙(例如F3a.排便運(yùn)動(dòng)異常、F3b.排便推進(jìn)不充分)”，“G:功能性障礙新生兒和幼兒(例如Gl.嬰兒反胃、G2.嬰兒反嚼綜合征、G3.周期性嘔吐綜合征、G4.嬰兒絞痛、G5.功能性腹瀉)”，“H功能性障礙兒童和青少年(例如Hl.嘔吐和吞氣癥(例如Hla.青少年反嚼綜合征、Hlb.周期性嘔吐綜合征(CVS),Hlc.吞氣癥)，H2.腹痛相關(guān)功能性胃腸障礙(TOID)(例如H2a.功能性消化不良(FD)，H2c.腹型偏頭痛、H2d.兒童功能性腹痛(例如H2dl.兒童功能性腹痛綜合征))、H3.便秘和失禁(例如H3b.非保持性大便失禁)”。此外，本發(fā)明優(yōu)選應(yīng)用于如下情況“B功能性胃十二指腸障礙(例如功能性消化不良)，，；“C功能性腸紊亂(例如功能性胃氣脹、功能性腹瀉)，，；“D功能性腹痛綜合征”;“F:功能性肛門直腸障礙(例如功能性大便失禁、功能性肛門直腸疼痛、功能性排便障礙)，，；“G功能性障礙新生兒和幼兒(例如嬰兒功能性腹瀉)，，；“H功能性障礙兒童和青少年(例如兒童功能性腹痛、兒童非保持性大便失禁)”。本發(fā)明特別用于預(yù)防和/或治療功能性胃十二指腸障礙。功能性胃十二指腸障礙是胃腸道功能異常導(dǎo)致的癥狀的概念，其中應(yīng)激是原因之一。在羅馬III標(biāo)準(zhǔn)中，功能性胃十二指腸障礙包括功能性消化不良、噯氣障礙、惡心和嘔吐和成年人反嚼綜合征。功能性消化不良是功能性十二指腸障礙之一，其意指胃腸道功能異常導(dǎo)致的疾病(癥狀)，不包括胃食管返流疾病(GERD)和腸易激綜合征(IBS)。其癥狀包括腹痛、腸腹瀉或便秘，和胃灼熱、討厭的食后發(fā)脹或食道或胃中的胃痛。在功能性消化不良中，報(bào)道了一些癥狀，例如胃腸道運(yùn)動(dòng)異常、十二指腸體液或脂肪浸漬、因腸道和神經(jīng)系統(tǒng)異常囊性膨脹導(dǎo)致的痛覺過(guò)敏。這些癥狀對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)起作用(通過(guò)時(shí)間)并且引起排便異?；虍惓Ｐ问?或表現(xiàn))的大便例如腹瀉或便秘。因此，重要的是評(píng)價(jià)對(duì)功能性消化不良的效果，不僅基于診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且根據(jù)GSRS的QOL評(píng)價(jià)等的癥狀。實(shí)際上，就功能性消化不良的腹瀉癥狀而言，報(bào)道了約80%的具有功能性消化不良的患者伴有異常大便習(xí)慣(例如排便)和80%患者的約20%伴有腹瀉癥狀(AlimentPharmacolTher.2006年7月14日；24(2):405)。本發(fā)明的預(yù)防和/或治療劑還對(duì)功能性消化不良具有有益效果，這種消化不良具有例如腸腹痛、腹瀉或便秘這樣的癥狀。需要說(shuō)明的是，盡管IBS(腸易激綜合征)被分類為羅馬III標(biāo)準(zhǔn)中的“C功能性腸障礙”，但是這種疾病不同于本發(fā)明所適用的疾病。例如，根據(jù)羅馬III標(biāo)準(zhǔn)，將IBS定義為與大便習(xí)慣改變相關(guān)的疼痛。IBS不同于功能性腹瀉的特征在于糞便軟條狀且在無(wú)大便習(xí)慣改變時(shí)無(wú)疼痛或功能性胃氣脹。此外，功能性消化不良包括討厭的食后發(fā)脹、早期飽滿、胃脘痛或腹上部燒灼且在這些點(diǎn)方面不同于IBS。作為腸道螺旋運(yùn)動(dòng)開始位置的十二指腸在腸道運(yùn)動(dòng)完整控制和調(diào)節(jié)中起作用并且與下胃腸道一起維持胃腸道功能。異常腸功能顯然參與功能性消化不良。根據(jù)本發(fā)明，腸道或腸運(yùn)動(dòng)可以得到改善或促進(jìn)。此外，上述舉出的腹瀉包括常見癥狀，例如滲透性腹瀉、分泌性腹瀉、鏡下結(jié)腸炎(膠原或淋巴細(xì)胞結(jié)腸炎)、滲出性腹瀉、吸收時(shí)間減少導(dǎo)致的腹瀉、吸收機(jī)能障礙性腹瀉和積糞性腹瀉。在本發(fā)明中，大便次數(shù)可以得到減少(或控制或抑制)并且可以使糞便性質(zhì)正常。本發(fā)明的預(yù)防和/或治療劑包含利福昔明。該藥劑可以包含單獨(dú)的利福昔明作為藥物或可以作為包含利福昔明與載體(例如藥學(xué)或生理學(xué)可接受的載體)的藥物組合物(或制劑)使用。就藥物組合物而言，可以根據(jù)組合物或制劑的形式(即劑型)、給藥途徑、施用等適當(dāng)選擇載體。對(duì)劑型沒有具體限定，且可以是固體制劑(例如粉末制劑、粉末、顆粒劑(例如顆粒和微細(xì)顆粒等)、球形或球體制劑、丸劑、片劑(包括舌下片、口崩片、口含片、咀嚼片等)、膠囊(包括硬膠囊、軟膠囊和微囊)、干糖漿、栓劑、薄膜狀制劑和片狀制劑)、半固體制劑(例如凝膠劑、膠凍劑、糖果狀制劑和餅狀制劑或糊劑)、液體制劑(例如溶液、混懸液、乳劑、糖漿劑、酏劑和注射液(或注射劑))等。此外，還可以包括粉狀制劑和/或液體制劑的噴霧劑或氣霧劑。需要說(shuō)明的是，膠囊可以是填充液體的膠囊或填充固體制劑(例如顆粒)的膠囊。此外，制劑可以是凍干制劑。此外，本發(fā)明的制劑可以是以受控速率釋放活性成分的制劑，即緩釋制劑或速釋制劑。需要說(shuō)明的是，在用于吸入劑等的氣霧劑中，對(duì)生產(chǎn)氣霧劑的方法沒有特別限定。例如，可以將醫(yī)藥有效成分和拋射劑(例如氟氯化碳的替代選擇)填充入單一密閉容器并且噴霧。此外，可以將醫(yī)藥有效成分和加壓氣體(例如二氧化碳或氮?dú)?填充在單獨(dú)容器中并且用噴霧器或霧化器噴霧。此外，制劑可以是口服劑型或胃腸外劑型(例如點(diǎn)鼻劑和吸入劑)。此外，制劑可以是局部給藥形式(例如溶液，例如注射液(水性注射液、非水注射液)和混懸液)。本發(fā)明的制劑實(shí)際上是固體制劑(特別是口服給藥形式)。根據(jù)給藥途徑和制劑施用的不同，從日本藥典、(I)HandbookofPharmaceuticalExcipients(MaruzenCompany,ltd.,(1989))>(2)JapanesePharmaceuticalExcipientsDictionary2000(YakujiNippoLtd.,2002年3月出版)、(3)JapanesePharmaceuticalExcipientsDictionary2005(YakujiNippoLtd.,2005年5月出版)、(4)Pharmaceutics,第5次修訂版(Nankodo,Co.,Ltd.(1997))禾口(5)JapanesePharmaceuticalExcipients2003(YakujiNippoLtd.，2003年8月出版)中舉出的成分(例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和包衣衣料)中適當(dāng)選擇載體。例如，用于固體制劑的載體實(shí)際上是至少一種選自賦形劑、粘合劑和崩解劑的載體。添加劑例如脂質(zhì)可以用作載體。賦形劑可以包括糖或糖醇例如乳糖、白糖或精制糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇或木糖醇；淀粉例如玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；多糖例如結(jié)晶纖維素(包括微晶纖維素)；二氧化硅或硅酸鹽例如輕硅酐或合成硅酸鋁等。粘合劑可以是水溶性淀粉例如預(yù)膠化淀粉或部分預(yù)膠化淀粉；多糖例如糖、阿拉伯樹膠(或阿拉伯膠)、糊精、藻酸鈉、黃蓍膠、黃原膠、透明質(zhì)酸、果膠或硫酸軟骨素鈉；合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸聚合物、聚乳酸或聚乙二醇；纖維素醚例如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素等。崩解劑可以包括碳酸鈣、羧甲基纖維素或其鹽(例如羧甲纖維素、羧甲醚纖維素鈉和羧甲醚纖維素鈣)、聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)聚維酮))、低取代羥丙基纖維素等。這些載體可以單獨(dú)使用或并用。例如，可以使用糖、纖維素衍生物例如乙基纖維素或羥乙基纖維素、聚(羥乙二醇)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯_(甲基)丙烯酸共聚物和丙烯酸樹脂(甲基丙烯酸和丙烯酸共聚物)作為包衣衣料。包衣衣料可以是腸溶成分(例如鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸甲酯_(甲基)丙烯酸共聚物)或包含聚合物(例如丙烯酸樹脂)的胃溶成分，所述的聚合物包含堿性成分，例如二烷氨基(甲基)丙烯酸酯。此外，制劑可以是具有這種腸溶成分或?yàn)槿艹煞肿鳛槟覛さ哪z囊。在液體制劑載體中，基于油的載體可以包括衍生自植物或動(dòng)物的油(例如衍生自植物的油例如荷荷葩油、橄欖油、棕櫚油或棉籽油；和衍生自動(dòng)物的油例如角鯊烯)、礦物油(例如液體石蠟和硅油)等。水性載體可以包括水(例如純水或無(wú)菌水、注射用蒸餾水)、生理鹽水、林格液、葡萄糖溶液、水溶性有機(jī)溶劑[例如低級(jí)脂族醇例如乙醇或異丙醇；(聚)亞烷基二醇(例如乙二醇和聚(乙二醇))；和甘油]、二甲基異山梨醇酯、二甲基乙酰胺等。此外，半固體制劑的載體可以選自固體制劑的載體和/或液體制劑的載體。此外，半固體制劑載體可以包含脂質(zhì)。脂質(zhì)可以包括蠟(例如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、可可脂、羊毛脂、石蠟和凡士林油)、高級(jí)(或長(zhǎng)鏈)脂肪酸酯[例如飽和或不飽和脂肪酸烷基酯、和脂肪酸與多元醇的酯(例如聚(C2_4亞烷基二醇)、甘油或聚甘油)(例如甘油酯)]、硬化(或氫化)油、高級(jí)醇(例如飽和脂族醇例如十八烷醇和不飽和脂族醇例如油醇)、高級(jí)脂肪酸(例如亞油酸、亞麻酸、油酸和硬脂酸)、金屬皂(例如脂肪酸金屬鹽例如棕櫚油脂肪酸鈉鹽或硬脂酸鈣)等。在制劑中，可以根據(jù)給藥途徑、劑型等的不同而適當(dāng)使用已知添加劑。這種添加劑可以包括，例如潤(rùn)滑劑(例如滑石粉、硬脂酸鎂和聚(乙二醇)6000)、崩解助劑、抗氧化劑、乳化劑(例如各種表面活性劑例如非離子型表面活性劑)、分散劑、助懸劑、溶出劑、溶出助劑、增稠劑(例如水溶性聚合物例如羧乙烯基聚合物、聚(乙烯醇)、角叉菜膠或明膠；和纖維素醚例如羧甲基纖維素)；PH調(diào)節(jié)劑或緩沖劑(例如檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖劑)、穩(wěn)定齊U、抗菌劑或防腐劑(例如對(duì)羥苯甲酸酯(例如對(duì)羥苯甲酸甲酯或?qū)αu苯甲酸丁酯)、殺真菌劑或殺細(xì)菌劑(例如苯甲酸化合物例如苯甲酸鈉)、抗靜電劑、矯味劑或掩蔽劑(例如甜味劑)、著色劑(例如染料和色素例如鐵丹)、防臭劑或香料(例如芳香族物質(zhì))、清涼劑、消泡劑、等滲劑和安撫劑。這些添加劑可以單獨(dú)使用或組合使用。例如，就注射溶液而言，在實(shí)際情況中通常可以將溶出劑、溶出助劑、助懸劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等用作添加劑。需要說(shuō)明的是，就可以在給藥前溶解或混懸的注射粉末而言，可以加入添加劑用于注射粉末。此外，在局部給藥制劑中，例如吸入劑或透皮吸收制劑，通常實(shí)際上可以使用溶出助劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、助懸劑、乳化劑、防腐劑等用作添加劑。可以通過(guò)使用載體成分與有效成分且如果必要使用添加劑等，以常規(guī)制備方式(例如日本藥典第15版中所述的生產(chǎn)方法或根據(jù)該生產(chǎn)方法的方法)制備本發(fā)明的藥物組合物。例如，可以通過(guò)使用粉末載體(例如選自粘合劑、賦形劑和崩解劑的載體)與有效成分(例如利福昔明，如果必要，可以是其他成分)生產(chǎn)固體制劑。例如，可以通過(guò)將有效成分和載體成分通過(guò)擠壓制粒、噴霧制?；蚱渌绞街屏Ｇ胰绻匾{(diào)整得到顆粒的大小來(lái)制備顆粒。可以通過(guò)將制粒的物質(zhì)和添加劑(如果必要)混合并且將得到的混合物加壓塑型生產(chǎn)片劑。此外，如果必要，可以自身已知的方法對(duì)片劑包衣，以掩蔽味道或賦予其腸溶特性或緩釋作用?？梢酝ㄟ^(guò)將顆粒填充入膠囊來(lái)制備膠囊。此外，可以通過(guò)混合和捏合有效成分和粉末載體與濕潤(rùn)成分(例如液體載體、凝膠載體、固體或半固體載體和添加劑)制備餅狀或糊狀固體制劑。此外，可以通過(guò)混合有效成分和粉末載體且如果必要混合其他成分(例如其他載體和其他添加劑)生產(chǎn)粉末制劑。本發(fā)明的預(yù)防和/或治療劑的制劑中的利福昔明含量和給藥量(劑量)可以適當(dāng)根據(jù)所給予的受試者、受試者年齡、體重、性別和病情(例如體力狀態(tài)和病情)、給藥期限(或周期或方案)、劑型、給藥方法(或途徑)等進(jìn)行不同選擇。制劑的利福昔明含量相對(duì)于藥劑總量以固體內(nèi)含物換算的例如約0.01-90%重量，優(yōu)選約0.05-80%重量，更優(yōu)選約0.1-70%重量(例如約0.5-50%重量)。本發(fā)明的預(yù)防和/或治療劑可以用于非人或哺乳動(dòng)物并且通常安全地應(yīng)用于人。當(dāng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)成年人(體重65kg)口服給予藥劑時(shí)，利福昔明對(duì)人體每天的劑量，例如通常約為l-3000mg，優(yōu)選約10-2000mg(例如約50_1700mg)，且更優(yōu)選約100-1500mg(例如約500-1200mg)。本發(fā)明的預(yù)防和/或治療劑可以每天給藥一次或兩次或多次(例如約2_5次)。需要說(shuō)明的是，考慮到患者病情(例如疾病性能狀態(tài)和情況)、年齡、性別和體重，確定藥劑的給藥途徑和最佳用量。本發(fā)明的預(yù)防和/或治療劑可以與一種或多種其他藥物并用，條件是該組合不具有不良反應(yīng)。可以與所述藥聯(lián)合給予的藥物(或共同給予的藥物)可以是低分子量藥物、抗體、疫苗等。例如，該藥物可以包括健胃藥、助消化藥、消化酶、抗酸劑、止吐藥、抗便秘藥或?yàn)a藥、腹瀉治療藥[例如抗微生物藥、收斂藥、吸附劑、抑制腸道活動(dòng)的藥和腸用藥]和用于消化性潰瘍的治療藥。用于消化性潰瘍的治療藥可以包括，例如針對(duì)導(dǎo)致胃腸道損害的因素的保護(hù)劑[例如抗應(yīng)激藥例如抗焦慮藥、抵抗藥例如抗酸劑、和胃酸分泌抑制劑例如抗膽堿藥、抗胃酸藥、毒蕈堿受體抑制劑、H2受體抑制劑或質(zhì)子泵抑制劑]、保護(hù)劑[例如潰瘍病灶部位保護(hù)劑、肉芽生長(zhǎng)劑、祛痰藥、粘膜微循環(huán)改進(jìn)劑和前列腺素制劑]。此外，如果必要，可以使用原料藥(或草藥)、維生素化合物(例如維生素A、維生素B、維生素C、維生素D和維生素E)、礦物化合物、氨基酸化合物等。當(dāng)本發(fā)明的預(yù)防和/或治療劑與其他藥物并用時(shí)，對(duì)劑型沒有具體限定。例如，可以同時(shí)或單獨(dú)制備它們并且作為單一制劑通過(guò)相同給藥途徑給藥。此外，可以單獨(dú)制備它們并且同時(shí)或單獨(dú)通過(guò)不同給藥途徑給藥。其他藥物的比例相對(duì)于100重量份利福昔明而言可以是，例如約0.01-約500重量份、優(yōu)選約0.1-100重量份，更優(yōu)選約0.5-50重量份。工業(yè)實(shí)用性由于本發(fā)明的預(yù)防和/或治療劑包含作為有效成分的利福昔明，所以該藥劑對(duì)功能性消化不良且特別是對(duì)功能性胃十二指腸障礙具有極佳的預(yù)防和/或治療效果。該藥劑具有較少的副作用和高度安全性。因此，該預(yù)防和/或治療劑有效用于藥物制劑等。實(shí)施例指定下列實(shí)施例用于進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明，但決不應(yīng)解釋為定義本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1(使用避水應(yīng)激誘導(dǎo)的排便過(guò)多模型的大便次數(shù)抑制試驗(yàn))使大鼠各自自由服用包含在送水瓶中的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑ELENTAL(0.25g/mL;AjinomotoCo.,Inc.制造)7天，然后用TNBS(2，4，6-三硝基苯磺酸)治療。從TNBS給藥天前的當(dāng)天開始使大鼠禁食并且在送水瓶中包含飲用水而不是ELENTAL。在TNBS治療的當(dāng)天(大鼠8-周齡)，將在用乙醚麻醉下IOmL生理鹽水經(jīng)直腸注入大鼠以洗滌腸內(nèi)含物。在洗滌后，允許大鼠靜止2小時(shí)以上，在用戊巴比妥麻醉下通過(guò)直腸注射施用ImL5或30mg/頭的TNBS的40%乙醇/生理鹽水(媒介物)的溶液。此外，將硅栓塞插入大鼠肛門以使TNBS溶液停留在注射部位，用粘性織品的彈性繃帶(Elastopore)固定肛門周圍。在TNBS治療約4小時(shí)后，從大鼠中取出Elastopore和硅栓塞，將IOmL生理鹽水經(jīng)直腸注入大鼠以排出腸內(nèi)含物。從TNBS治療開始對(duì)動(dòng)物按照常規(guī)方式飼養(yǎng)4周，以從結(jié)腸炎中恢復(fù)。此外，對(duì)每只陽(yáng)性對(duì)照大鼠而言，在應(yīng)激負(fù)荷1小時(shí)前單獨(dú)口服給予阿洛司瓊。對(duì)每只從結(jié)腸炎恢復(fù)的大鼠口服給予0.5%重量作為對(duì)照品(媒介物)的Tween80或利福昔明(6.25mg/kg、25mg/kg和100mg/kg)9天。此外，對(duì)每只陽(yáng)性對(duì)照大鼠在水應(yīng)激負(fù)荷1小時(shí)前單獨(dú)口服給予阿洛司瓊(10mg/kg)。在測(cè)定大便次數(shù)的當(dāng)天(大鼠12-周齡)，允許動(dòng)物停留在浸入水浴(約50x30x40cm,水深:5cm)木塊上(10cmx5cmxl0cm)1小時(shí)。然而，允許未負(fù)荷水環(huán)境應(yīng)激的動(dòng)物(正常組)停留在無(wú)水浴中。將允許動(dòng)物停留在水浴中后排泄1小時(shí)的大便從次數(shù)測(cè)定為糞便次數(shù)。此外，比較糞便性質(zhì)并且檢驗(yàn)。測(cè)量值如圖1所示。從圖1中顯而易見，給予100mg/kg利福昔明比對(duì)照組減少了大便次數(shù)并且是顯著有效的(P<0.001，鄧奈特檢驗(yàn))。需要說(shuō)明的是，阿洛司瓊給藥組顯示比對(duì)照組顯著的效果(p<0.001，t-檢驗(yàn))。此外，利福昔明的排便抑制效果依賴于劑量。此外，在利福昔明給藥組中觀察到糞便性質(zhì)正常。因此，在利福昔明給藥組中，腸道運(yùn)動(dòng)性得到改善。此外，在利福昔明給藥組中，與阿洛司瓊給藥組相比，體重等未受到給予利福昔明影響。因此，利福昔明對(duì)生物體具有高度安全性。制備實(shí)施例1(片劑)使用下列成分，根據(jù)日本藥典中所述的常用方式得到片劑。需要說(shuō)明的是，下面是片劑中的比例(％重量)。利福昔明5%重量乳糖63%重量玉米淀粉30%重量瓜爾膠2%重量制備實(shí)施例2(片劑)使用下列成分，根據(jù)日本藥典中所述的常用方式得到片劑。需要說(shuō)明的是，下面是片劑中的比例(％重量)。權(quán)利要求1.預(yù)防和/或治療功能性胃腸障礙的藥劑，包含作為有效成分的利福昔明。2.權(quán)利要求1的藥劑，其中功能性胃腸障礙是選自功能性食道障礙、功能性胃十二指腸障礙、功能性腸紊亂、功能性腹痛綜合征、功能性膽囊和膽道口括約肌障礙、功能性肛門直腸障礙、初生嬰兒和幼兒功能紊亂、和兒童和青少年功能紊亂的疾病。3.權(quán)利要求1或2的藥劑，其中功能性胃腸障礙是選自功能性消化不良、功能性胃氣脹、功能性腹瀉、功能性大便失禁、功能性肛門直腸疼痛、功能性排便障礙、嬰兒功能性腹瀉、兒童功能性腹痛、和兒童非保持性大便失禁的疾病。4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的藥劑，其中功能性胃腸障礙是伴有腸功能異常的功能性消化不良。5.權(quán)利要求4的藥劑，其中腸功能異常是腹痛、腹瀉或便秘。6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的藥劑，其減少大便次數(shù)。7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的藥劑，其使糞便性質(zhì)正常。8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的藥劑，其改善腸道運(yùn)動(dòng)性。全文摘要本發(fā)明提供了改善腸功能異常例如腹痛、腹瀉或便秘和有效預(yù)防或治療功能性胃腸障礙的預(yù)防和/或治療劑。用于功能性胃腸障礙的預(yù)防和/或治療劑包含作為有效成分的利福昔明。功能性胃腸障礙包括功能性食道障礙、功能性胃十二指腸障礙(例如功能性消化不良)、功能性腸紊亂(例如功能性胃氣脹、功能性腹瀉)、功能性腹痛綜合征、功能性膽囊和膽道口括約肌障礙、肛門直腸障礙(例如功能性大便失禁、功能性肛門直腸疼痛、功能性排便障礙)、初生嬰兒和幼兒功能紊亂(例如嬰兒功能性腹瀉)、兒童和青少年功能紊亂(例如兒童功能性腹痛，兒童非保持性大便失禁)等疾病。文檔編號(hào)A61P1/00GK102164599SQ200980137540公開日2011年8月24日申請(qǐng)日期2009年9月24日優(yōu)先權(quán)日2008年9月26日發(fā)明者佐藤潤(rùn),玉置賢,須藤勝一申請(qǐng)人:Aska制藥株式會(huì)社