專利名稱：苯達(dá)莫司汀的液體配制品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯達(dá)莫司汀以及它的藥用鹽的液體配制品。
背景技術(shù)：
苯達(dá)莫司汀，4-{5_[雙(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基} 丁酸，是一個(gè)具有苯并咪唑環(huán)的不規(guī)則結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包括一個(gè)活性氮芥。苯達(dá)莫司汀最初于1963年在德意志民主共和國(guó)合成，并且從1971到1992年在該處以商品名Cytostasan通可得。自那時(shí)以后，它已經(jīng)以商品名Ribomustin 在德國(guó)市場(chǎng)化。它現(xiàn)在在美國(guó)以商品名Treanda (Cephalon, Inc.，F(xiàn)razer, PA)可供使用。它已經(jīng)被廣泛用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤以及乳癌
權(quán)利要求
1.一種液體藥物配制品，包括苯達(dá)莫司汀或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體， 以及一種極性非質(zhì)子溶劑。
2.如權(quán)利要求1所述的配制品，其中該極性非質(zhì)子溶劑是1-甲基-2-吡咯烷酮、1， 3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、乙腈、二甲基甲酰胺、碳酸丙烯酯或它們的一種混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的配制品，其中該極性非質(zhì)子溶劑是二甲基乙酰胺、二甲亞砜或它們的一種混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的配制品，進(jìn)一步包括一種非水極性質(zhì)子溶劑。
5.如權(quán)利要求4所述的配制品，其中該非水極性質(zhì)子溶劑是一種醇、一種聚亞烷基二醇、一種酰胺或它們的一種混合物。
6.如權(quán)利要求4所述的配制品，其中該非水極性質(zhì)子溶劑是一種醇。
7.如權(quán)利要求6所述的配制品，其中該醇是一種二醇。
8.如權(quán)利要求7所述的配制品，其中該二醇是乙二醇、丙二醇、丁二醇或它們的一種混合物。
9.如權(quán)利要求6所述的配制品，其中該醇是一種環(huán)糊精。
10.如權(quán)利要求9所述的配制品，其中該環(huán)糊精是羥丙基-β -環(huán)糊精。
11.如權(quán)利要求4所述的配制品，其中該配制品包括按該配制品的體積計(jì)90%或更少的非水極性質(zhì)子溶劑。
12.如權(quán)利要求4所述的配制品，其中該配制品包括按該配制品的體積計(jì)約20%到約 85%的非水極性質(zhì)子溶劑。
13.如權(quán)利要求4所述的配制品，其中該配制品包括按該配制品的體積計(jì)約30%到約 70%的非水極性質(zhì)子溶劑。
14.如權(quán)利要求4所述的配制品，其中該配制品包括按該配制品的體積計(jì)約80%的非水極性質(zhì)子溶劑。
15.如權(quán)利要求4所述的配制品，其中該配制品包括按該配制品的體積計(jì)約67%的非水極性質(zhì)子溶劑。
16.如權(quán)利要求4所述的配制品，其中該配制品包括按該配制品的體積計(jì)約34%的非水極性質(zhì)子溶劑。
17.權(quán)利要求4所述的配制品，其中該極性非質(zhì)子溶劑是二甲基乙酰胺并且該非水極性質(zhì)子溶劑是丙二醇。
18.如權(quán)利要求1所述的配制品，進(jìn)一步包括一種藥學(xué)上可接受的抗氧化劑。
19.如權(quán)利要求1所述的配制品，包括約5mg/mL到約200mg/mL的苯達(dá)莫司汀或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
20.如權(quán)利要求1所述的配制品，包括約5mg/mL到約120mg/mL的苯達(dá)莫司汀或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
21.如權(quán)利要求1所述的配制品，包括至少約5mg/mL的苯達(dá)莫司汀或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
22.權(quán)利要求1所述的配制品，包括至少約40mg/mL的苯達(dá)莫司汀或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
23.如權(quán)利要求1所述的配制品，包括至少約60mg/mL的苯達(dá)莫司汀或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
24.如權(quán)利要求1所述的配制品，包括至少約80mg/mL的苯達(dá)莫司汀或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
25.如權(quán)利要求1所述的配制品，包括至少約lOOmg/mL的苯達(dá)莫司汀或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
26.如權(quán)利要求1所述的配制品，包括至少約200mg/mL的苯達(dá)莫司汀或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
27.如權(quán)利要求1所述的配制品，其中該配制品在約5°C下持續(xù)約30天到約365天是穩(wěn)定的。
28.權(quán)利要求1所述的配制品，其中該配制品在約5°C下持續(xù)至少約30天是穩(wěn)定的。
29.如權(quán)利要求1所述的配制品，其中該配制品在5°C下持續(xù)至少約90天是穩(wěn)定的。
30.如權(quán)利要求1所述的配制品，其中該配制品在約5°C下持續(xù)至少約180天是穩(wěn)定的。
31.如權(quán)利要求1所述的配制品，其中對(duì)該配制品的分析顯示該配制品含有不少于暴露在儲(chǔ)存條件之前所存在的苯達(dá)莫司汀的量的約90%。
32.如權(quán)利要求1所述的配制品，其中該對(duì)配制品的分析顯示該配制品含有不少于暴露在儲(chǔ)存條件之前所存在的苯達(dá)莫司汀的量的約95%。
33.如權(quán)利要求31和32中任一項(xiàng)所述的配制品，其中所述儲(chǔ)存條件是在約5°C下持續(xù)約30天到約365天。
34.如權(quán)利要求31和32中任何一項(xiàng)所述的配制品，其中所述儲(chǔ)存條件是在約5°C下持續(xù)至少約30天。
35.如權(quán)利要求31和32中任何一項(xiàng)所述的配制品，其中這些儲(chǔ)存條件是在約5°C下持續(xù)至少約90天。
36.權(quán)利要求31和32中任何一項(xiàng)所述的配制品，其中儲(chǔ)存條件是在約5°C條件下持續(xù)至少約180天。
37.如權(quán)利要求1和4中任何一項(xiàng)所述的配制品，進(jìn)一步包括至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
38.如權(quán)利要求1和4中任何一項(xiàng)所述的配制品，進(jìn)一步包括一種抗氧化劑、一種表面活性劑、一種類脂、一種填充劑、一種有機(jī)酸、一種親水性聚合物、一種絡(luò)合劑、一種防腐劑或它們的一種組合。
39.如權(quán)利要求1和4中任何一項(xiàng)所述的配制品，進(jìn)一步包括至少一種抗腫瘤藥。
40.如權(quán)利要求4所述的配制品，其中該配制品包括10摩爾/升或更少的非水極性質(zhì)子溶劑。
41.如權(quán)利要求4所述的配制品，其中該配制品包括約4到約9.5摩爾/升之間的非水極性質(zhì)子溶劑。
42.如權(quán)利要求4所述的配制品，其中該配制品包括約9.1摩爾/升的非水極性質(zhì)子溶劑。
43.如權(quán)利要求4所述的配制品，其中該配制品包括約4.6摩爾/升的非水極性質(zhì)子溶劑。
44.如權(quán)利要求4所述的配制品，其中該配制品包括按該配制品的體積計(jì)90%或更少的非水極性質(zhì)子溶劑。
45.如權(quán)利要求1和4中任何一項(xiàng)所述的配制品，包括約0.4%或更少的HP1。
46.如權(quán)利要求1和4中任何一項(xiàng)所述的配制品，包括約0.或更少的HP1。
47.如權(quán)利要求1和4中任何一項(xiàng)所述的配制品，包括約1.5%或更少的DCE。
48.如權(quán)利要求1和4中任何一項(xiàng)所述的配制品，包括約0.7%或更少的BMl 二聚物。
49.如權(quán)利要求17所述的配制品，包括約1.5%或更少的PG-1、PG-2或它們的一種組合。
50.一種制備苯達(dá)莫司汀或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽的注射配制品的方法，包括 提供一種液體藥物配制品，該液體藥物配制品包括苯達(dá)莫司汀，或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種非水溶劑；用一種藥學(xué)上可接受的注射稀釋劑稀釋該液體藥物配制品。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中該非水溶劑是一種極性非質(zhì)子溶劑。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該極性非質(zhì)子溶劑是1-甲基-2-吡咯烷酮、1， 3- 二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、乙腈、二甲基甲酰胺、碳酸丙烯酯或它們的一種混合物。
53.如權(quán)利要求50所述的方法，其中該液體藥物配制品進(jìn)一步包括一種非水極性質(zhì)子溶劑。
54.如權(quán)利要求53所述的方法，其中該非水極性質(zhì)子溶劑是一種醇、一種聚亞烷基二醇、一種伯酰胺或它們的一種混合物。
55.如權(quán)利要求50所述的方法，其中該藥學(xué)上可接受的注射稀釋劑是氯化鈉注射液。
56.一種治療癌癥的方法，包括識(shí)別需要癌癥治療的患者；提供一種液體藥物配制品，該液體藥物配制品包括一個(gè)治療有效量的苯達(dá)莫司汀，或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種非水溶劑；用一種藥學(xué)上可接受的注射稀釋劑稀釋該液體藥物配制品以形成一種藥用制劑； 將該藥用制劑給予需要治療的患者。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中該癌癥是慢性淋巴細(xì)胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或乳癌。
58.如權(quán)利要求56所述的方法，其中該非水溶劑是一種極性非質(zhì)子溶劑。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中該極性非質(zhì)子溶劑是1-甲基-2-吡咯烷酮、1， 3- 二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、乙腈、二甲基甲酰胺、碳酸丙烯酯或它們的一種混合物。
60.如權(quán)利要求56所述的方法，其中該液體藥物配制品進(jìn)一步包括一種非水極性質(zhì)子溶劑。
61.如權(quán)利要求60所述的方法，其中該非水極性質(zhì)子溶劑是一種醇、一種聚亞烷基二醇、一種伯酰胺或它們的一種混合物。
62.如權(quán)利要求56所述的方法，其中該藥學(xué)上可接受的注射稀釋劑是氯化鈉注射液。
全文摘要
本發(fā)明公開了苯達(dá)莫司汀和它的藥學(xué)上可接受的鹽以及極性非質(zhì)子溶劑的穩(wěn)定的液體配制品。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102164579SQ200980137977
公開日2011年8月24日 申請(qǐng)日期2009年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月25日
發(fā)明者安東尼·S·查格爾, 皮約什·R·帕特爾, 雷切爾·Y·拉貝爾 申請(qǐng)人:賽福倫公司