專利名稱：新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有對乙酰氨基酚(paracetamol)制劑的新的使用方法，該方法提供活性劑的快速溶出，和改進(jìn)在患者中的吸收以及延遲胃排空。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及對乙酰氨基酚制劑的用途，該制劑已在患有胃動力障礙或胃輕癱的患者中出人意料地顯示具有改進(jìn)的藥代動力學(xué)性質(zhì)(pharmacokineticprofile)。歷史上，與非糖尿病個(gè)體相比，糖尿病在患者中顯示出減少胃動力性(胃輕癱)多達(dá)50%。與患有糖尿病的患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病包括以胃腸動力障礙為特征的胃腸病。Bassotti，G. ,Recenti Prog Med. 82 :3；34_337 (1991)。長期的糖尿病在多達(dá) 50% 的患者中會降低胃排空。0，Mahony等人，Drugs Aging, 19 :515-527(2002).多種年齡相關(guān)的疾病對老年人的胃腸動力性的影響可能還包括具有下列疾病的患者顯著延長全部腸通過時(shí)間(whole-gut transit time)的抑郁癥、甲狀腺功能減退、慢性腎功能衰竭和特發(fā)性帕金森病。藥物在老年人中常常會引起胃腸動力性紊亂，這些藥物如抗膽堿能藥、阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥和鈣拮抗藥。在患者特別是老年人中，動力障礙的重要后果會引起對藥物的臨床響應(yīng)延遲的嚴(yán)重臨床后果，如在延遲的左旋多巴吸收中，或使用利尿藥時(shí)。由于阿片樣物質(zhì)和抗膽堿能藥對胃排空已經(jīng)有抑制作用，這會延遲其他藥物的吸收。因此，在這些患者群中，對藥物(如鎮(zhèn)痛藥)吸收的一致性、低的患者自身差異性的需求非常緊迫。發(fā)明概述本發(fā)明涉及減少患者自身(intrapatient)藥物活性劑的差異性(variability) 的新方法，其中該藥物活性劑不適于在胃中吸收，如在患有胃動力障礙(dysmotility)的患者中的含對乙酰氨基酚制劑，本發(fā)明涉及在糖尿病患者中改善止痛的方法，或在患有胃動力障礙的患者中改善活性劑吸收的方法，這些方法均包括向有此需要的患者口服給藥一種藥物劑型，該藥物劑型包括顆粒形式的作為顆粒內(nèi)組分的第一活性劑，適當(dāng)?shù)貫閷σ阴０被?、碳酸鈣、至少一種第一粘合劑和至少一種崩解劑，和作為顆粒外組分的至少一種親水性膠體、任選的第二粘合劑、碳酸鈣、超級崩解劑(super disintegrant)和第二活性劑。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及在患有胃動力障礙的患者之間改進(jìn)活性劑吸收的差異性的方法。胃動力障礙還已知為胃動力不足。胃動力不足，在其他正常的患者中，會由于多種環(huán)境因素、藥理學(xué)因素和生理學(xué)因素而被誘發(fā)。重要的是，延緩的胃排空會對藥物如主要在小腸吸收的對乙酰氨基酚的吸收具有有害的作用。這可能引起藥物的延遲釋放且不合適的血漿濃度， 并且會在特定藥物為止疼藥物如對乙酰氨基酚時(shí)引起不適。對于本文的目的，活性劑是不適合在胃部被吸收的活性劑。本發(fā)明制劑意在比該活性劑的其他標(biāo)準(zhǔn)制劑增加的速率將活性劑引入十二指腸中。因此，主要在幽門括約肌后 (例如在胃底部)而不是在胃中被吸收的任何活性劑預(yù)期顯示出更快速的、更一致的藥代動力學(xué)性質(zhì)。如本文將要更詳細(xì)描述的，本文已經(jīng)選擇活性劑對乙酰氨基酚對本發(fā)明進(jìn)行描述。標(biāo)準(zhǔn)劑型的對乙酰氨基酚已經(jīng)顯示出對藥物胃排空的速率沒有影響。對乙酰氨基酚是止痛和退熱藥物，用于緩解輕度至中度的疼痛。在英國的推薦治療劑量為每4至6小時(shí)(hr) 500-1000毫克(mg)至每天最多4000mg?？诜^對生物利用度為約80%，并且在5-20mg/kg的劑量范圍內(nèi)與劑量無關(guān)。根據(jù)制劑的不同，峰值血漿水平在給藥后0. 5至3小時(shí)內(nèi)就已經(jīng)達(dá)到。對乙酰氨基酚在成人中的平均血漿半衰期為2. 4小時(shí)，范圍為1. 5-3. 0小時(shí)。該半衰期在個(gè)體之間的差異較小，并且在極端的年齡不會延長到臨床上顯著的程度。對乙酰氨基酚不會以任何程度與血漿蛋白結(jié)合，并且分布體積為約0.9升/千克(1/kg)體重?？诜σ阴０被又饕獜男∧c上部吸收，并且對于標(biāo)準(zhǔn)固體劑量的片劑制劑而言吸收速率受到以下的限制i)片劑崩解/溶出的過程，和ii)從胃到小腸上部的胃排空。糖尿病O型)是老年人中胃腸動力性受損的最常見的原因。胃排空在該人群中可能是異常的，并且因此影響了活性劑如對乙酰氨基酚的吸收性質(zhì)。本發(fā)明已經(jīng)研究了對乙酰氨基酚從標(biāo)準(zhǔn)劑型中和包含對乙酰氨基酚和碳酸鈣的顆粒劑型中的吸收性質(zhì)，并且已經(jīng)確定了在健康志愿者中觀察到吸收性質(zhì)的相對差異會在使用糖尿病患者作為胃動力障礙模型時(shí)發(fā)生變化。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及對乙酰氨基酚顆粒組合物的用途，這將下文中進(jìn)一步描述，在患有胃動力障礙的患者中，該顆粒組合物現(xiàn)在已經(jīng)顯示出比標(biāo)準(zhǔn)的含對乙酰氨基酚制劑在30分鐘時(shí)提供顯著更大的吸收，并且在30分鐘時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的Cmax血漿水平。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，這些患有胃動力障礙的患者為糖尿病患者。在患有胃動力障礙的患者中，本發(fā)明已經(jīng)比標(biāo)準(zhǔn)的含對乙酰氨基酚制劑顯示出提供了在60分鐘時(shí)顯著更大的吸收。盡管本發(fā)明還已經(jīng)顯示出與標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚相比在更短時(shí)間到達(dá)最大濃度 (Tmax)，但是該差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是不顯著的。與在健康志愿者中觀察到的結(jié)果相比，整個(gè)糖尿病人群在兩類治療中都顯示出了更慢的對乙酰氨基酚的吸收，這可能部分是由于已知發(fā)生在糖尿病中的胃腸病。因此，2型糖尿病的患者為合適的動力障礙模型，其可以用來評估兩種不同制劑的對乙酰氨基酚的I3K性質(zhì)。含對乙酰氨基酚的劑型包括顆粒形式的作為顆粒內(nèi)組分的對乙酰氨基酚、碳酸鈣、至少一種粘合劑和至少一種崩解劑，和作為顆粒外組分的親水性膠體、任選的粘合劑、 碳酸鈣、超級崩解劑和/或另外的對乙酰氨基酚。含有這些賦形劑的制劑已經(jīng)記載于2007 年4月3日提交的WO 2007/118063中，并且其內(nèi)容完整地引入本文作為參考。盡管無意限制于這類劑型，但是也認(rèn)為，在Roberts等人，US2007/0141144(2007 年6月21日公開)中或在更早的但相關(guān)的WO專利申請WO 2005/15344 (2005年12月8日公開)中記載的含對乙酰氨基酚的劑型也可用于本發(fā)明所述方法中，將這兩篇文獻(xiàn)的內(nèi)容完整地引入本文作為參考。根據(jù)本發(fā)明的快速釋放組合物在胃中快速地崩解和溶出，從而方便將活性劑快速吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)中。對于本文的目的，“快速釋放”表示其中至少60%的活性劑在180秒時(shí)從組合物中溶出，根據(jù)本文記載的溶出度測試方法測定。在另一實(shí)施方式中，合適地至少 70%的活性劑溶出。在另一實(shí)施方式中，至少80%的活性劑在180秒時(shí)已經(jīng)從組合物中溶出，在另一實(shí)施方案中，至少90%的活性劑在180秒時(shí)已經(jīng)從組合物中溶出。適于此目的的
5溶出測試方法利用與WO 02/100391中的記載的相同方法，即USP漿式裝置以30rpm旋轉(zhuǎn)， 使用900ml的0. 05M HCl (37°C )作為溶出介質(zhì)。在該參考文獻(xiàn)中，溶出的對乙酰氨基酚的百分比在15分鐘時(shí)測定，而不是在US 2007/0141144中記載的180秒時(shí)測定。還注意到的合適方法有在 Rostami-Hodjegan 等人，Drug Development and Industrial Pharmacy, 28 (5)，pp 533-5439(2002)中記載的在 5、10、15、20、25 和 30 分鐘溶出方法。雖然已經(jīng)確定了多種市購的對乙酰氨基酚產(chǎn)品的對乙酰氨基酚釋放速率，并且發(fā)現(xiàn)其范圍為約12%至約32%，快速釋放該活性劑僅是本發(fā)明的一部分。不僅該活性劑必須從其劑型中釋放出來，而且該活性劑還必須以在患者與患者之間一致的速率從胃排空到十二指腸，特別是在胃動力性降低的患者中盡可能幾乎正常地被排空。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了藥物組合物，其含有顆粒形式的作為顆粒內(nèi)組分的活性劑、碳酸鈣、至少一種粘合劑和至少一種崩解劑。該顆粒可任選與一種或多種合適的顆粒外組分結(jié)合，并且可以為“片劑”形式，可以包括任何形狀的片劑，并且包括膠囊型片劑(caplet)，其為具有膠囊形狀的片劑。該制劑可以置于膠囊中，或者能以單位劑量囊劑(sachet)的形式獲得。當(dāng)呈單位劑型時(shí)，本發(fā)明組合物包括藥學(xué)上有效量的活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中， 所述活性劑為對乙酰氨基酚，由此表示的是足夠?qū)崿F(xiàn)治療效益的一定量的對乙酰氨基酚。 合適的是，這種量為每單位劑型(如每片)250mg至lOOOmg，通常為325mg或500mg。盡管活性劑作為顆粒內(nèi)組分存在，但是認(rèn)為有限量的相同或不同的活性劑也可以存在于顆粒外。盡管未經(jīng)制備和測定，但是本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括這樣的制劑，其中該活性劑僅分散在制劑中作為顆粒外組分。本發(fā)明的藥物組合物包含顆粒內(nèi)碳酸鈣。合適地，碳酸鈣在顆粒中的含量不超過組合物的20. 0重量％，例如在一個(gè)實(shí)施方案中，存在量為組合物的約5. 0重量％至約20. 0 重量％，適當(dāng)?shù)貫榻M合物的約5. 0重量％至約15. 0重量％。在一個(gè)可選實(shí)施方案中，碳酸鈣含量為組合物的約8. 0重量％至約15. 0重量％。在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，對乙酰氨基酚在顆粒中的含量為組合物的70. 0 至80. 0重量％，顆粒中的碳酸鈣為組合物的8. 0重量％至15. 0重量％。例如，500mg對乙酰氨基酚組合物可以包含30mg至IlOmg顆粒內(nèi)碳酸鈣，325mg對乙酰氨基酚組合物可以包含20mg至72mg顆粒內(nèi)碳酸鈣。盡管碳酸鈣作為顆粒內(nèi)組分存在，但是認(rèn)識到有限量的碳酸鈣，例如組合物中另外的多達(dá)約25.0重量％的顆粒內(nèi)碳酸鈣含量，也可以存在于顆粒外。在一個(gè)實(shí)施方案中， 本發(fā)明組合物包含作為顆粒外組分的碳酸鈣，其量為約0. 1重量％至約10. 0重量％，以這里的顆粒內(nèi)碳酸鈣的量計(jì)。本發(fā)明組合物在顆粒內(nèi)包含起粘合劑作用的組分，例如一種或多種粘合劑。合適地，粘合劑可以包括第一粘合劑和第二粘合劑。用于本文的合適粘合劑包括用于本領(lǐng)域的常規(guī)的粘合劑，例如淀粉、聚合物和纖維素衍生物或其組合。如果粘合劑包括淀粉，適當(dāng)?shù)兀錇橹参飦碓吹牡矸?，如玉?或玉蜀黍)淀粉、 改性玉米淀粉、小麥淀粉、改性小麥淀粉、馬鈴薯淀粉或預(yù)膠凝淀粉，例如市購的March 1500G或I^rejel ；或其中兩種或更多種的組合。淀粉與其他粘合劑(如本文所述的那些)的組合也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，適當(dāng)?shù)?，該淀粉為預(yù)膠凝淀粉，其為唯一的或第一粘合劑。預(yù)膠凝淀粉是已經(jīng)被化學(xué)和/或機(jī)械處理的淀粉。通常，預(yù)膠凝淀粉含有5%的游離淀粉酶，15%的游離支鏈淀粉和80%的未改性淀粉。預(yù)膠凝淀粉可以從玉米(或玉蜀黍)、馬鈴薯或大米淀粉獲得。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對乙酰氨基酚溶出速率在如下的組合物中受到不利影響，該組合物包含顆粒內(nèi)組分對乙酰氨基酚、碳酸鈣、玉米淀粉、預(yù)膠凝淀粉、Povidone K25和山梨酸鉀，其中預(yù)膠凝淀粉對玉米淀粉的重量比為約2. 3 1。因此，如果粘合劑包含玉米(或玉蜀黍) 淀粉和預(yù)膠凝淀粉的混合物，那么預(yù)膠凝淀粉與玉米(或玉蜀黍)淀粉的重量比為至少 3.0 1.0。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，預(yù)膠凝淀粉與玉米(或玉蜀黍)淀粉的重量比為至少 5. 0 1. 0。合適地，當(dāng)?shù)矸鄞嬖谟诮M合物中時(shí)，淀粉在顆粒中的存在量為組合物的約1. 0重量％至約30. 0重量％，通常為組合物的約5. 0重量％至約20. 0重量％，例如約8. 0重量％ 至約15.0重量％。如果該粘合劑包括聚合物，適當(dāng)?shù)?，該聚合物為聚乙烯吡咯烷?polyvinyl pyrrolidone)或聚維酮(povidone) (PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氧化乙烯、泊洛沙姆 (polaxamer)、聚甲基丙烯酸酯如卡波姆、聚乙二醇(PEG)如PEG3350和聚卡波非鈣；或其中兩種或更多種的組合。聚合物與其他粘合劑(如本文記載的那些粘合劑)的組合也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)聚合物包含PVP時(shí)，其合適地具有約30，000的分子量，例如市購的PVP K25。合適地，當(dāng)聚合物存在于本發(fā)明組合物中時(shí)，顆粒中的聚合物的存在量為組合物的約 1.0重量％至約10.0重量％，通常為組合物的約丨；重量^至約日^重量1^。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物如PVP作為第二粘合劑存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，淀粉如預(yù)膠凝淀粉作為第一粘合劑存在，其量為組合物的約10. 0重量％至約15. 0重量％，聚合物如PVP作為第二粘合劑存在，其量為組合物的約1.5重量％至約5.0重量(％。適當(dāng)?shù)?，該?shí)施方案基本不含玉米(或玉蜀黍)淀粉，例如，包含不超過約0.0%至約1.0%范圍的量的玉米(或玉蜀黍)淀粉。如果粘合劑包括纖維素衍生物，合適地，其包括至少一種羥丙基纖維素(HPC)(其低至中粘度的類型)，例如可以從Hercules Inc. ,Dow Chemical Company的Aqualon分部以商標(biāo)名Klucel 獲得的那些，如 Klucel GF,Klucel JF,Klucel LF 和 Klucel EF ；羥丙基甲基纖維素(HPMC)(其低至中粘度的類型)，例如可以從Dow Chemical Company以商標(biāo)名 Methocel 獲得的SI^gjHMethocel E 15Premium、Methocel E3Premium L V、Methocel K IOOL V;微晶纖維素(MCC)、羧甲基纖維素(MC)、羧甲基乙基纖維素鈉；或其中兩種或更多種的組合。纖維素衍生物與如上所述的其他粘合劑的組合也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本文中使用的術(shù)語“低至中”粘度表示約15至約IOOOmPa. s范圍的粘度。在本領(lǐng)域中已經(jīng)認(rèn)識到纖維素衍生物粘度的測定是基于本領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和分級，例如對于 HPMC而言，其粘度在20°C用2%溶液使用WDbelohde粘度計(jì)測定，或者對于HPC而言，其粘度可以在25°C使用2-10%溶液用Brookfield LVF粘度計(jì)測定。一般而言，該纖維素衍生物在顆粒中的存在量為組合物的約0. 5重量％至約5. 0重量％。在本領(lǐng)域中已經(jīng)認(rèn)識到一些纖維素衍生物如HPMC在制劑中的作用取決于用量會有變化。例如HPMC(低或中粘度) 可以起到粘合劑、包衣衣料或基質(zhì)形成劑的作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HPMC(低或中粘度)以組合物的約10.0重量％使用時(shí)，對乙酰氨基酚的溶出速率被減緩，這可能是由于HPMC的延長釋放的性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)HMPC用作粘合劑時(shí)，HPMC的存在量通常不超過組合物的2. 5重量％。例如組合物的約1. 0重量％至約2. 5重量％。在本發(fā)明組合物中顆粒內(nèi)存在的粘合劑的總量適當(dāng)?shù)貫榻M合物的約1. 0重量％ 至約30. 0重量％，例如組合物的約2. 0重量％至約25. 0重量％，或組合物的約5. 0重量％ 至約20.0重量％。盡管粘合劑作為顆粒內(nèi)組分存在，但是已經(jīng)認(rèn)識到，適量的粘合劑，例如組合物中另外的多達(dá)約5. 0重量％ -10. 0重量％的顆粒內(nèi)粘合劑的含量，也可以存在于顆粒外。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包括作為顆粒外組分的粘合劑，其量為從約0. 1重量％至約10. 0重量％，以其中的顆粒內(nèi)粘合劑計(jì)。本發(fā)明組合物包含作為顆粒內(nèi)組分的至少一種組分起崩解劑作用，并且可以含有至少兩種崩解劑。合適的崩解劑包括非超級崩解劑(non-super disintegrants)、超級崩解劑，或者這兩種的組合。合適的非超級崩解劑包括常規(guī)的崩解劑，如淀粉(玉米或玉蜀黍淀粉)、預(yù)膠凝淀粉，如March 1500G,粘土(Veegum或Bentonite)，微晶纖維素，纖維素或粉狀纖維素。在本領(lǐng)域中，已經(jīng)認(rèn)識到，一些賦形劑在給定的藥物制劑中可以起不止一種作用。例如，一些賦形劑，如淀粉包括預(yù)膠凝淀粉和微晶纖維素(在上文中被視為粘合劑) 起到了粘合劑和崩解劑兩種作用。因此，可以理解，同一賦形劑可以起粘合劑和崩解劑的作用。在這些情況中，除粘合劑外包含崩解劑是完全任選的。同樣地，在這些情況中，除崩解劑外包含粘合劑也是完全任選的。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供作為顆粒內(nèi)組分的對乙酰氨基酚和碳酸鈣和至少一種粘合劑，該粘合劑為微晶纖維素或淀粉，其中所述淀粉為玉米(或玉蜀黍)淀粉、改性玉米淀粉、小麥淀粉、改性小麥淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠凝淀粉，或其中兩種或更多種的組合， 條件是如果該粘合劑包含玉米(或玉蜀黍)淀粉和預(yù)膠凝淀粉的混合物，那么預(yù)膠凝淀粉與玉米(或玉蜀黍)淀粉的重量比大于約3. 0 1. 0 (greater than from about 3. Oto 1.0)；和任選的崩解劑；和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑作為顆粒外組分。本文的組合物可以包括非超級崩解劑，其可以存在于顆粒內(nèi)、顆粒外或者同時(shí)存在于顆粒內(nèi)和顆粒外。當(dāng)非超級崩解劑不存在于組合物中或者僅存在于顆粒外時(shí)，該崩解劑合適地包含存在于顆粒內(nèi)的超級崩解劑。合適地，非超級崩解劑以組合物的約5. 0重量％至約30. 0重量％的量存在于顆粒內(nèi)，合適地為組合物的約5. 0重量％至約20. 0重量％。當(dāng)該非超級崩解劑存在于顆粒外時(shí)， 其存在量還可以另外的例如多達(dá)約5. 0重量％ -10. 0重量％，以組合物的顆粒內(nèi)非超級崩解劑含量計(jì)。如果使用了超級崩解劑，其可以存在于顆粒內(nèi)、顆粒外或者同時(shí)存在于顆粒內(nèi)和顆粒外。已經(jīng)認(rèn)識到，當(dāng)超級崩解劑不存在于組合物中或者僅存在于顆粒外時(shí)，該崩解劑將包含存在于顆粒內(nèi)的非超級崩解劑。超級崩解劑可以在顆粒內(nèi)或顆粒外使用，其量為組合物的約0. 5重量％至約5. 0重量％。超級崩解劑的總量可以為組合物的約0. 5重量％至約 10. 0重量％?！俺壉澜鈩贝硪活惐澜鈩?，其通?？梢缘陀诔Ｒ?guī)崩解劑的量用于藥用制劑中。超級崩解劑的實(shí)例包括淀粉羥乙酸鈉、羧甲基淀粉的鈉鹽、改性纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。淀粉羥乙酸鈉可以商品名Explotab (Edward Mendell Co.)，Primojel (Generichem Corp)和Tablo (Blanver，Brazil)購得。改性纖維素的實(shí)例包括交聯(lián)羧甲基纖維素，羧甲基纖維素的鈉鹽。交聯(lián)羧甲基纖維素可以商品名AcDiSol (FMC Corp.), Nymcel ZSX (Nyma, Netherlands), Primellose (Avebe, Netherlands), Solutab (Blanver, Brazil)購得。交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的實(shí)例包括交聚維酮，并且可以商品名 Kollidon CL 或 Kollidon CL-M(Basf Corp.)和 Polyplasdone XL (ISP Corp)購得。 合適地，該崩解劑包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以任選地進(jìn)一步含有另外的藥學(xué)上可接受的顆粒外組分。例如，本發(fā)明組合物可以包括作為顆粒外組分的親水性膠體如藻酸、鹿角菜膠、膠凝糖 (gellan)、果膠和/或瓊脂。適當(dāng)?shù)?，該親水性膠體為藻酸。當(dāng)親水性膠體存在時(shí)，其存在量為組合物的約1. O重量％至約5. O重量％。在一個(gè)方面，本發(fā)明組合物包含藻酸作為顆粒外組分。其他藥學(xué)上可接受的顆粒外組分包括，但不限于，抗微生物劑，如山梨酸鉀或?qū)αu基苯甲酸酯類(paraben)，即一或多羥基苯甲酸酯，例如甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，合適地為單一物質(zhì)或混合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用了對羥基苯甲酸酯類。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含作為顆粒內(nèi)組分的對乙酰氨基酚、碳酸鈣、預(yù)膠凝淀粉和聚維酮，和作為顆粒外組分的藻酸和交聚維酮，和任選地其他顆粒外組分，優(yōu)選壓制成片劑。合適地，藻酸的存在量為組合物的約1.0重量％至約5.0重量％。另外的可藥用顆粒外組分包括染料；著色劑；調(diào)味劑；壓制助劑；防腐劑；濕潤劑； 填充劑；膠粘劑；增甜劑；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸或滑石；和流動助劑或助流劑，如膠態(tài)二氧化硅(Cab-0-Sil，SyloidTM)。合適地，當(dāng)潤滑劑或流動助劑存在時(shí)，它們各自的用量為組合物的0. 1重量％至5. O重量％。已經(jīng)認(rèn)識到，另外的藥學(xué)上可接受的組分可以作為顆粒內(nèi)組分以及顆粒外組分存在。除了對乙酰氨基酚之外，本發(fā)明的組合物還可以含有其他藥物活性劑，例如其他鎮(zhèn)痛藥，如可待因、氫可酮、羥考酮、曲馬多和右丙氧芬；消炎鎮(zhèn)痛藥，如NSAIDs，例如阿司匹林和布洛芬；解充血藥，如偽麻黃堿和去氧腎上腺素；鎮(zhèn)咳藥，如福爾可定和右美沙芬； 祛痰藥，如愈創(chuàng)甘油醚和溴己新；利尿藥如帕馬溴；非鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)靜抗組胺藥，如苯海拉明 (diphenydramine)、多西拉敏和美吡拉敏；胃腸藥，如甲氧氯普胺；普坦類(triptans)，如舒馬普坦；和肌肉松弛藥，如美索巴莫；和輔劑，例如咖啡因。如上文所述，藥用活性劑和輔劑可以存在于顆粒內(nèi)、顆粒外或者同時(shí)存在于顆粒內(nèi)和顆粒外。在另一方面，提供了在顆粒內(nèi)、顆粒外或同時(shí)在顆粒外和顆粒內(nèi)含有咖啡因的組合物。合適地，咖啡因存在于顆粒外。在一個(gè)實(shí)施方案中，顆粒內(nèi)含對乙酰氨基酚的制劑含有咖啡因。在本文中所使用的術(shù)語“藥物活性劑”包括但不限于藥物、食物添加劑、維生素、礦物質(zhì)、營養(yǎng)制品和獸用藥劑。該術(shù)語包括生物活性劑、活性劑、治療劑或如本文所述的藥物， 并遵照 European Union Guide to Good Manufacturing Practice 的指南。這些物質(zhì)意在提供藥理學(xué)活性或在治愈、緩解、治療或預(yù)防疾病的過程中提供其他直接作用，或影響身體的結(jié)構(gòu)和功能。藥物活性可以為預(yù)防性的，或用于治療疾病狀態(tài)。藥物物質(zhì)包括那些用于口服給藥的藥物物質(zhì)。這些類型的藥物的說明以及各類 φ W S^nTMartindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth
9Edition, The Pharmaceutical Press，London，1989。藥物物質(zhì)可以市購和/或可以通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備。本發(fā)明現(xiàn)在通過參照下文的生物實(shí)施例進(jìn)行描述，其僅為說明性的，并且不意在限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1在胃動力障礙患者中的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)(Profile)長期糖尿病可以減少胃動力性多達(dá)50%。因此，選擇2型糖尿病患者作為動力障礙模型，來評估兩種不同制劑的對乙酰氨基酚的PK性質(zhì)。該研究為單中心、雙向(two way)、標(biāo)簽公開的、隨機(jī)、單劑量、交叉的PK研究。受試者在標(biāo)準(zhǔn)飲食2小時(shí)后接受單個(gè)的 Igm 口服劑量的本發(fā)明制劑或標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚制劑，隨機(jī)指定的患者在給藥之間經(jīng)歷24 小時(shí)的清除期。21個(gè)患者完成了該實(shí)驗(yàn)方案，18個(gè)男性和3個(gè)女性。在給藥4小時(shí)后采集血液樣品用于藥物代謝動力學(xué)分析。主要研究目標(biāo)是對比早期接觸，通過評估吸收速率(曲線下面積[AUC]Q_3Q%t)。其他早期接觸變量包括時(shí)間對最大濃度(Tmax)，以及AUCQ_3Q_、30分鐘的血漿濃度(Cwg)的患者間差異性(差異系數(shù)(CV))。標(biāo)準(zhǔn)必理通(Panadol)片劑是膜包衣片劑，其含有500mg對乙酰氨基酚，并含有作為賦形劑的預(yù)膠凝淀粉、玉米淀粉、滑石、硬脂酸、聚維酮、山梨酸鉀、羥丙甲纖維素和甘油
三醋酸酯。這里使用的碳酸鈣/對乙酰氨基酚制劑含有500mg對乙酰氨基酚，并且與WO 2007/118063的實(shí)施例6中記載的制劑類似。結(jié)果
AUCo-3O 樹
(ug/ml.h)
AUCV60 糾 (ug/ml.h)
30分鐘時(shí)的
C 血裝(ug/ml) Tmax (h) Cmax (ug/ml) AUCO t分鐘 (ug/ml.h)含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑的AUCch3c^w (主要目標(biāo))在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著大于標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚(P = 0. 0004)。含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑的AUCch6ci^和在30分鐘Cwg在統(tǒng)計(jì)學(xué)上分別顯著大于(ρ = 0. 0014)和高于(ρ = 0. 0002)標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚。含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑的到達(dá)最大濃度的時(shí)間(Tmax)短于標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚，但是該差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著(P = 0. 1448)。對比AUCch30分鐘(ρ = 0. 0522)、AUCch60分鐘(ρ = 0. 0801)和在 30 分鐘 C血架(ρ =
10
對乙耽氨基酚/碳酸4丐標(biāo)準(zhǔn)
配方 (η=21)平均
平均值，中值，CV%
0.45, 0.28, 153.10.14,理通(n=21)
CV%差異
0.04,215.8 0.18P-值
(Wilcoxo η檢驗(yàn))
0.0004
p-m
(CV平方秩和檢驗(yàn))
0.0522
2.10,
1.38, 102.8 0.84, 0.26, 174.9 1.02
0.0014
0.0801
2.48,
1.52, 125.0 0.84, 0.19,282.7 1.08
0.0002
0.0693
2.36, 8.99, 21.01’
2.50,41.4 7.97, 34.9 18.92’ 35.1
2.77, 9.49, 18.5’
2.75,33.5 9.77, 28.9 16.04’ 7.9
-0.25
0.14480. 0693)的CV，統(tǒng)計(jì)顯著性的傾向有利于含對乙酰氨基酚/碳酸鈣的制劑。該含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑比標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚片劑吸收更快速，并且在糖尿病患者群中顯示出傾向于更小的患者間差異性(基于差異系數(shù))。設(shè)計(jì)的樣品尺寸小于所需的樣品尺寸，這可以解釋為什么獲得的Tmax對比缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在該研究中，與對健康志愿者觀察的結(jié)果相比，所有測試人群(糖尿病)都顯示從兩種治療中更慢地吸收對乙酰氨基酚，并且這可以部分地歸因于已知發(fā)生于糖尿病中的胃腸病。然而，含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑在前述健康志愿者中顯示似乎保持快速一致的吸收的效益，甚至在糖尿病患者中也如此。實(shí)施例2藥物代謝動力學(xué)參數(shù)研究已經(jīng)在臨床研究中預(yù)先確定了含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑(如上文所述)比標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚(SP)片劑制劑更快速地從胃排空。下面的研究比較了含對乙酰氨基酚/ 碳酸鈣制劑和標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚片劑的PK參數(shù)，并且評估了它們的差異性，因?yàn)檫@些會影響鎮(zhèn)痛效力和響應(yīng)速率。方法在標(biāo)簽公開、隨機(jī)的8向(way)交叉研究中總共募集了 76個(gè)健康志愿者。各個(gè)制劑重復(fù)給藥，在4個(gè)分開的日子于標(biāo)準(zhǔn)飲食后2小時(shí)給藥單獨(dú)的Ig劑量。在初次給藥后直至10小時(shí)和在重復(fù)給藥后4小時(shí)采集血液樣品用于藥物代謝動力學(xué)(PK)分析。主要目標(biāo)是早期接觸(吸收速率，AUCch3c^w,在初次給藥和重復(fù)給藥后)，受試者間(之間)的差異(間-CV%，在初次給藥后)和受試者自身的差異(內(nèi)-cv%，在重復(fù)給藥后)。第二目標(biāo)包括AUCch60^鐘，在30分鐘的血漿濃度分鐘)和在30分鐘和60分鐘吸收的藥物的百分比(PDA)(通過去卷積(deconvolution)分析測量，僅測量初次給藥的變化)。結(jié)果初次給藥和重復(fù)給藥含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑后的AUCch3c^w很顯著高于標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚制劑(初次給藥0.98對0. 1(^8.11/1111[中值差異0. 77,95 % CI 0. 53-1. 01，ρ < 0. 0001]；重復(fù)給藥1· 23 對 0. 15 μ g. h/ml [中值差異 0· 99,95 % CI 0. 81-1. 19，ρ < 0. 0001])。含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑的參數(shù)間_CV%顯著低于標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚制劑 (84. 4%對 192%, ρ < 0. 0001)。類似地，AUCch3ci分鐘的內(nèi)_CV%之間存在顯著差異(60. 6%對116%, ρ < 0. 0001)。 間-CV %和內(nèi)-CV %中的類似減少也在AUCch60分鐘禾口 C血架30分鐘以及PDA30分鐘和PDA60分鐘的間-CV%中觀察到。結(jié)論這些數(shù)據(jù)清楚地表明，含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑的對乙酰氨基酚的吸收顯著快于標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚制劑片劑的吸收。重要的是，含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑的對乙酰氨基酚的吸收也顯示出顯著更少的受試者之間和受試者自身的差異性。綜合考慮，這些數(shù)據(jù)在以下方面具有清楚的臨床意義用該有價(jià)值的第一線疼痛治療患者群獲得快速穩(wěn)定的疼痛緩解，并因此避免了潛在的與二線治療如NSAIDs相關(guān)的副作用難題。
實(shí)施例3崩解和胃排空片劑崩解和溶出是體內(nèi)吸收速度和下游藥物代謝動力學(xué)參數(shù)的重要因素。使用含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑對片劑的崩解和胃排空(GE)進(jìn)行體內(nèi)Y閃爍造影研究。方法該單劑量的交叉研究涉及24個(gè)健康的志愿者。所有的參與者都食用標(biāo)準(zhǔn)的放射性標(biāo)記的早餐，2小時(shí)(h)后服用研究藥物(Ig對乙酰氨基酚，作為含對乙酰氨基酚/碳酸鈣的制劑(如上所述的)或如上所述的標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚片劑制劑(SP) [m銦-DTPA-標(biāo)記的片劑])。在將胃區(qū)域限定為關(guān)注區(qū)域后，使用Y閃爍造影術(shù)進(jìn)行測量崩解速率。數(shù)據(jù)使用 WebLink 圖像分析程序進(jìn)行分析。片劑崩解的開始和完成通過定性評估閃爍造影圖像而確定。片劑胃排空通過在一系列時(shí)間點(diǎn)對在胃中的剩余活性量進(jìn)行定量化而確定。使用兩個(gè)參數(shù)來評估GE:到達(dá)50%排空的時(shí)間(T5tl),和到達(dá)90%排空的時(shí)間(T9tl)。GE的開始通過定性評估閃爍造影圖像而確定。結(jié)果含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑的開始時(shí)間和崩解完成時(shí)間均顯著快于標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚制劑(6. 4 士 4. 3 對 46. 7 士 20. 5 分鐘，ρ < 0. 0001 和 12. 9 士 26. 4 對 69. 6 士 30. 2 分鐘，ρ < 0. 0001)。類似地，含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑的GE的開始時(shí)間(41. 9士28. 8對 85. 0士28. 2，p<0. 0001) ,T50(72. 4士36. 4對 100. 7士30. 6，p = 0. 0013)和 T9。(128. 4士41. 2 對142士33. 8，ρ = 0. 10)短于標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚制劑。標(biāo)準(zhǔn)飲食的GE時(shí)間在含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑或標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚制劑之間沒有差異。此外，盡管75%的服用含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑的受試者在5分鐘內(nèi)就顯示開始崩解/溶出，但是標(biāo)準(zhǔn)組中沒有在該時(shí)間點(diǎn)顯示開始崩解/溶出。結(jié)論在該閃爍造影術(shù)研究中，含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑具有優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚制劑的高度顯著的體內(nèi)片劑崩解優(yōu)點(diǎn)。與標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基酚制劑相比，這與含對乙酰氨基酚/碳酸鈣制劑的對乙酰氨基酚的GE增強(qiáng)相關(guān)。在本說明書中引用的所有出版物，包括但不限于專利和專利申請，均引入本文作為參考，好象各單個(gè)出版物已經(jīng)具體地和分別地引入本文作為參考，如同前文已經(jīng)提出的那樣。上述說明詳細(xì)地描述了本發(fā)明，包括其優(yōu)選實(shí)施方案。在本文中具體公開的這些實(shí)施方案的改變和改進(jìn)包括在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。無需進(jìn)一步詳細(xì)說明，認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠使用前文說明，最充分地利用本發(fā)明。因此，認(rèn)為本文中的實(shí)施例僅是解釋性的，并不以任何方式限制本發(fā)明。要求享有專有權(quán)和特權(quán)的本發(fā)明的實(shí)施方案限定如下。
權(quán)利要求
1.減少患有胃動力障礙的患者中患者自身的含對乙酰氨基酚制劑的差異性的方法，所述方法包括向所述有此需要的患者給藥一種口服給藥的藥物劑型，所述藥物劑型包括顆粒形式的作為顆粒內(nèi)組分的第一活性劑、碳酸鈣、至少一種第一粘合劑和至少一種崩解劑，以及作為顆粒外組分的至少一種親水性膠體、任選的第二粘合劑、碳酸鈣、超級崩解劑和第二活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述患者為糖尿病患者。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述第一活性劑為對乙酰氨基酚，并且其中所述任選的顆粒外組分包括第二粘合劑，其存在量為約0.1重量％至約10. 0重量％，以其中的顆粒內(nèi)粘合劑的量計(jì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中所述任選的顆粒外組分包括另外量的碳酸鈣，其存在量為約0. 1重量％至約10. 0重量％，以其中的顆粒內(nèi)碳酸鈣的量計(jì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其中所述任選的顆粒外組分包括第二活性劑， 其為對乙酰氨基酚，存在量為約0. 1重量％至約10. 0重量％，以顆粒內(nèi)第一活性劑對乙酰氨基酚計(jì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其中所述任選的顆粒外組分包括超級崩解劑， 其存在量為約0. 1重量％至約5. 0重量％，以組合物計(jì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的方法，其中所述親水性膠體選自藻酸、鹿角菜膠、膠凝糖、果膠、瓊脂，或者其中兩種或更多種的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述親水性膠體包括藻酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的方法，其中所述親水性膠體的存在量為約1.0重量％至約5. 0重量％，以組合物計(jì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的方法，其中所述劑型進(jìn)一步包含作為顆粒外組分的著色劑、染料、調(diào)味劑、增甜劑、潤滑劑或助流劑，或者其中兩種或更多種的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述劑型為吞服片劑，其包含對乙酰氨基酚、碳酸鈣、 預(yù)膠凝淀粉和任何其他任選的顆粒內(nèi)組分，上述組分在制粒過程中混合在一起形成顆粒， 然后與藻酸和任何其他任選的顆粒外組分混合形成摻合物，然后經(jīng)壓制形成片劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述劑型為吞服片劑，其包含顆粒，該顆粒含有作為顆粒內(nèi)組分的對乙酰氨基酚、碳酸鈣和至少一種粘合劑和任選的崩解劑，其中該粘合劑為微晶纖維素或淀粉，并且其中所述淀粉選自玉米(玉蜀黍)淀粉、改性玉米淀粉、小麥淀粉、 改性小麥淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠凝淀粉，或其中兩種或更多種淀粉的組合，條件是如果所述粘合劑包含玉米(或玉蜀黍)淀粉和預(yù)膠凝淀粉的混合物，那么預(yù)膠凝淀粉對玉米(或玉蜀黍)淀粉的重量比大于約3.0 1.0，上述組分在制粒過程中混合在一起形成顆粒；并且該顆粒含有作為顆粒外組分的親水性膠體和任選的至少一種顆粒外賦形劑，該親水性膠體選自藻酸、鹿角菜膠、膠凝糖、果膠、瓊脂或其中兩種或更多種的組合，該顆粒外賦形劑為第二活性劑、另外量的碳酸鈣、第二崩解劑、第二粘合劑、著色劑、染料、調(diào)味劑、增甜劑、潤滑劑或助流劑或其中兩種或更多種的組合，并將這些組分壓制成片劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述親水性膠體為藻酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中所述親水性膠體的存在量為約1.0重量％至約 5.0重量％，以組合物計(jì)。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述顆粒包括崩解劑，其為超級崩解劑，存在量為約 0. 5重量％至約5. 0重量％，以組合物計(jì)。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述顆粒內(nèi)粘合劑為預(yù)膠凝淀粉。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述淀粉的存在量為約5.0重量％至約20. 0重量％，以組合物計(jì)。
18.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述粘合劑包括第一粘合劑和第二粘合劑，其中所述第一粘合劑為淀粉。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述第二粘合劑為聚維酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的方法，其中所述顆粒內(nèi)活性劑為對乙酰氨基酚，并且存在量為約60. 0重量％至約80. 0重量％，以組合物計(jì)。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的方法，其中所述顆粒內(nèi)碳酸鈣的存在量為約5.0 重量％至約20. 0重量％，以組合物計(jì)。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的方法，其中所述顆粒內(nèi)碳酸鈣在顆粒中的含量不超過20. 0重量％，以組合物計(jì)。
23.改善在糖尿病患者中止痛的方法，該方法包括向所述有此需要的患者給藥一種口服給藥的藥物劑型，該劑型包含顆粒形式的作為顆粒內(nèi)組分的第一活性劑、碳酸鈣、至少一種第一粘合劑和至少一種崩解劑，以及作為顆粒外組分的至少一種親水性膠體、任選的第二粘合劑、碳酸鈣、超級崩解劑和第二活性劑。
24.改善在患有胃動力障礙的患者中對乙酰氨基酚的吸收的方法，該方法包括向所述有此需要的患者給藥一種口服給藥的藥物劑型，該劑型包含顆粒形式的作為顆粒內(nèi)組分的第一活性劑、碳酸鈣、至少一種第一粘合劑和至少一種崩解劑，以及作為顆粒外組分的至少一種親水性膠體、任選的第二粘合劑、碳酸鈣、超級崩解劑和第二活性劑。
25.改善在糖尿病患者中止痛的方法，該方法包括向所述有此需要的患者給藥一種口服給藥的藥物劑型，該劑型包含a)對乙酰氨基酚；b)至少一種有助于溶出的試劑，其選自碳酸鈉、碳酸銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣、 碳酸鎂、甘氨酸二鈉碳酸鹽、甘氨酸鈉碳酸鹽、賴氨酸碳酸鹽、精氨酸碳酸鹽，或上述兩種或更多種的組合；c)至少一種吸水劑，其選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 淀粉羥乙酸鈉、聚維酮、淀粉、淀粉衍生物、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、藻酸、藻酸鈉、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、膠態(tài)二氧化硅、多庫酯鈉、瓜爾膠、 硅酸鋁鎂、甲基纖維素、聚克立林鉀、硅化微晶纖維素、氧化鎂、黃蓍膠、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、果糖、麥芽糖、聚乙二醇、氨基酸、環(huán)糊精、尿素和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且其中在USP溶出裝置2中使用900ml的0. 05N鹽酸在30rpm和37°C的條件下，至少 70%的所述對乙酰氨基酚在180秒內(nèi)從制劑中溶出。
全文摘要
本發(fā)明涉及減少患者自身藥物活性劑的差異性的新方法，其中該藥物活性劑不適于在胃部吸收，如在患有胃動力障礙的患者中的含對乙酰氨基酚制劑，或者本發(fā)明涉及改善在糖尿病患者中止痛的方法，或改善在患有胃動力障礙的患者中活性劑吸收的方法，這些方法均包括向有此需要的患者口服給藥一種藥物劑型，該藥物劑型包括顆粒形式的作為顆粒內(nèi)組分的第一活性劑、碳酸鈣、至少一種第一粘合劑和至少一種崩解劑，和作為顆粒外組分的至少一種親水性膠體、任選的第二粘合劑、碳酸鈣、超級崩解劑和第二活性劑。
文檔編號A61K31/16GK102170782SQ200980138506
公開日2011年8月31日 申請日期2009年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月30日
發(fā)明者伊恩.伯內(nèi)特, 杰弗里.D.E.克拉克, 蒂莫西.J.格拉頓 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責(zé)任公司