專利名稱：治療淀粉狀蛋白疾病的組合物和方法
治療淀粉狀蛋白疾病的組合物和方法本申請要求于2008年8月四日提交的題目為“使用1-(4-硝基苯基)哌嗪的類似物治療淀粉狀蛋白疾病的方法(Methods of treating amyloid disease using analogs of U4_nitrophenyl)piperazine) ” 的美國臨時專利申請序號 61/092，845 以及于2008年8月四日提交的題目為“識別淀粉狀蛋白質聚集的抑制劑的方法(Methods of identifying inhibitors of amyloid protein aggregation)，，白勺美國[臨時專禾U串i青序號 61/092,826的權益；以上申請的公開內(nèi)容以此以其整體以引用方式并入。
背景技術：
淀粉狀蛋白質在活組織中的積累是被稱為淀粉狀蛋白病的病癥，是許多所謂的淀粉狀蛋白疾病的病理的原因或主要因素，所述淀粉狀蛋白疾病例如阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨廷頓氏病以及朊病毒病。歷史上，如果蛋白質的聚集在被染料剛果紅或硫磺素 T(ThT)染色時在偏振光下顯示出蘋果綠雙折射，那么蛋白質的聚集被分類為淀粉狀蛋白 (Sipe和Cohen，2000，J. Struct. Biol. 130 :88-98)。對淀粉狀蛋白的以上定義在現(xiàn)代已經(jīng)被擴展應用于可以在體內(nèi)或體外以交叉β折疊構象聚合的任何多肽，而忽視序列為何 (Xu, 2007, Amyloid 14:119-31)。某些類型的淀粉狀蛋白病可以主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)生，例如阿爾茨海默病中β淀粉狀蛋白質的聚集、帕金森氏病中α突觸核蛋白的聚集、亨廷頓氏病中亨廷頓氏蛋白質的聚集，以及克-雅二氏病和其他朊病毒病中阮病毒蛋白的聚集。其他類型的淀粉狀蛋白病本質上是全身性的，例如老年全身性淀粉狀蛋白病中運甲狀腺素蛋白的聚集。一種目前被考慮的一般性的治療是免疫學的，基于可以結合小淀粉狀蛋白低聚物的各種聚集體(collection)的抗體(Kayed 等人，2003，Science 300:486-489)；這樣的工作還表明，在淀粉狀蛋白質的低聚物之間有結構上的共同性，而與序列無關。然而，免疫學療法產(chǎn)生高風險，具有由在受治療者的自身的免疫系統(tǒng)中的級聯(lián)反應導致的潛在地致命的不良反應，如一個最近的失敗的臨床試驗已經(jīng)顯示出的(Gilman等人，2005，Neurology 64 :1553-1562)。一個有更好前景的與本發(fā)明相關的一般治療利用將小分子作為對疾病靶(在該情況下是淀粉狀蛋白)的調節(jié)劑的傳統(tǒng)方法。多種化合物已經(jīng)顯示出抑制淀粉狀蛋白在體外聚集的能力，并且許多這樣的化合物可以抑制β淀粉狀蛋白質以及其他類型的淀粉狀蛋白的聚集(見例如 Klabunde 等人，2000，Nat. Struct. Biol. 7 :312-321 ；Green 等人，2003，J.Am. Chem. Soc. 125 :13404-13414 ；Masuda 等人，2006，Biochemistry 45 6085-6094 ；Ono 等人，2003，J. Neurochem 87 :172-181 ；Tagliavini 等人，2000，J. Mol Biol. 300:1309-1322)。某些化合物已經(jīng)還顯示出具有有益的體內(nèi)效果，包括減少淀粉狀蛋白斑塊的大小和延遲淀粉狀蛋白疾病的小鼠模型的死亡(Chen等人，2000，Nat. Med. 6 797-801 ；Imbimbo 等人，2007,Pharmacol. Res. 55 :318-328)。需要特別注意的是白藜蘆醇， 其是紅酒的抗氧化性組分和β淀粉狀蛋白聚集的抑制劑，有效濃度是5.6yM(Riviere等人，2007，Bioorg. Med. Chem，15 :1160-1167)。因此，合理的是，預期抑制β淀粉狀蛋白質在體外聚集的化合物可以具有對淀粉狀蛋白疾病、特別是阿爾茨海默病的治療有益的體外和體內(nèi)效果。所有以上列出的疾病在使用目前的醫(yī)療實踐時都是始終致命的。在所有這些疾病中都沒有任何已知的被廣泛接受的可以停止和/或逆轉淀粉狀蛋白沉積物聚集的療法或治療。因此，始終有對諸如以下提供的治療的急迫的需要。本發(fā)明涉及可用于治療淀粉狀蛋白病的方法和組合物。本發(fā)明的方法涉及向受治療者施用抑制淀粉狀蛋白聚集的治療性化合物。“淀粉狀蛋白聚集的抑制”意在包括對淀粉狀蛋白沉積的防止、對在具有正在進行的淀粉狀蛋白病的受治療者中的進一步的淀粉狀蛋白沉積的抑制以及對具有正在進行的淀粉狀蛋白病的受治療者中的淀粉狀蛋白沉積的減少。淀粉狀蛋白聚集的抑制相對于未被治療的受治療者或相對于在治療之前已被治療的受治療者被確定。淀粉狀蛋白聚集通過干擾單體的和/或寡聚的淀粉狀蛋白質與附近的其他淀粉狀蛋白質的結合而使得淀粉狀蛋白的聚集得到抑制。淀粉狀蛋白聚集的這種抑制可以對淀粉狀蛋白質的鏈聚合機理和分步聚合機理二者具有影響，并且可以影響非均一的以及均一的淀粉狀蛋白沉積體二者的聚集。淀粉狀蛋白質的實例包括但絕不限于β淀粉狀蛋白質、tau蛋白質、α突觸核蛋白、免疫球蛋白輕鏈蛋白質、胰島素、胰島素淀粉狀多肽、溶菌酶、運甲狀腺素蛋白、淀粉狀蛋白Α、阮病毒蛋白和聚谷氨酸(亨廷頓)蛋白質。如上所述，白藜蘆醇已經(jīng)顯示出抑制β淀粉狀蛋白質的聚集。本發(fā)明的化合物使用基于結構的藥物設計和虛擬篩選技術被鑒定為具有低能量構象(low energy conformation)，在幾何上和靜電上與白藜蘆醇重疊并且與淀粉狀蛋白聚集的模型結合，如在美國專利申請序號61/092，826中公開的。更具體地，使用計算機對超過700，000個已知的藥物樣化合物在這種重疊性方面進行了考察，而且鑒定了數(shù)千個化合物。本發(fā)明的目的和概述本發(fā)明的一個目的是提供式la、Ib和Ic的化合物、藥學上可接受的鹽、立體異構
體、多晶型物、代謝物、前體藥物和組合
權利要求
1. 一種式Ia的化合物、藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合
2. 一種式Λ的化合物、藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合
3. —種式Ic的化合物、藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合
4.根據(jù)權利要求1、2或3所述的化合物，其中R1選自由以下組成的組硝基、以任一方向連接的乙酰胺、N-(2-乙醇)胺、可選擇地被任何一個或多個烷基基團取代的氨基和可選擇地被任何一個或多個烷基基團取代的酰胺；&選自由以下組成的組羧酸、可選擇地被烷基中的任何一個或多個取代的酰胺以及可選擇地被烷氧基或烷基中的任何一個或多個取代的苯酮基；R3選自由以下組成的組甲基、可選擇地被任何一個或多個鹵素、烷基或烷氧基基團取代的苯基、可選擇地被任何一個或多個商素、烷基或烷氧基基團取代的芐基和可選擇地被任何一個或多個鹵素、烷基或烷氧基基團取代的苯酮基；并且&選自由H、烷氧基和烷基組成的組；例外是，式Ia的化合物不包括其中滿足以下條件的化合物i)NR3R4部分鄰位連接于苯環(huán)上的R1部分，R1是硝基，R2是苯酮基，R4是H，并且民選自由甲基和芐基組成的組；ii)NR3R4部分鄰位連接于苯環(huán)上的R1部分，R1是硝基, 是可選擇地被鹵素、烷基或烷氧基中的任何一個或多個取代的苯酮基，R4是H，并且民選自由芐基、(4-氟苯基)甲基和 (4-異丙基苯基)甲基組成的組；iii)Ri是硝基，&是羧酸，民選自由可選擇地被鹵素和甲基中的任何一個或多個取代的芐基組成的組，并且&選自由H和烷基組成的組；以及iv)R1是氨基，&選自由烷基酰胺和羧酸組成的組，R3是甲基，并且R4選自由H和烷基組成的組。
5.根據(jù)權利要求1、2或3所述的化合物，其中R1選自由以下組成的組硝基、以任一方向連接的乙酰胺、N-(2-乙醇)胺、可選擇地被甲基或二甲基取代的氨基、可選擇地被甲基、乙基、二甲基或二乙基取代的酰胺，和甲氧基；&選自由以下組成的組可選擇地被甲氧基、烷基或鹵素中的任何一個或多個取代的苯酮基、可選擇地被甲基、苯基、芐基或二甲基中的任何一個或多個取代的酰胺，和羧酸；R3選自由以下組成的組甲基、可選擇地被鹵素、烷基或甲氧基中的任何一個或多個取代的苯基、可選擇地被鹵素、烷基或甲氧基中的任何一個或多個取代的芐基和可選擇地被鹵素、烷基或甲氧基中的任何一個或多個取代的苯酮基；并且&選自由以下組成的組H、甲基以及可選擇地被鹵素、烷基或烷氧基中的任何一個或多個取代的苯基；例外是，式Ia的化合物不包括其中滿足以下條件的化合物i)NR3R4部分鄰位連接于苯環(huán)上的R1部分，R1是硝基，R2是苯酮基，R4是H，并且民選自由甲基和芐基組成的組；ii)NR3R4部分鄰位連接于苯環(huán)上的R1部分，R1是硝基, 是可選擇地被甲氧基、烷基或氫中的任何一個或多個取代的苯酮基，R4是禮并且民選自由(4-氟苯基)甲基和(4-異丙基苯基)甲基組成的組；iii)Ri是硝基，&是羧酸，民選自由可選擇地被鹵素和甲基中的任何一個或多個取代的芐基組成的組，并且&選自由H和甲基組成的組；以及iv)R1是氨基，&選自由烷基酰胺和羧酸組成的組，R3是甲基，并且R4選自由H和甲基組成的組。
6.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中NR3R4部分鄰位連接于苯環(huán)上的隊部分氓選自由以下組成的組硝基、可選擇地被甲基或二甲基取代的氨基以及可選擇地被甲基、二甲基、乙基或二乙基取代的酰胺出2是可選擇地被鹵素或甲氧基取代的苯酮基；民選自由可選擇地被鹵素或甲氧基取代的苯基和可選擇地被鹵素或甲氧基取代的芐基組成的組；并且R4 選自由H、甲基和苯基組成的組；具有以下例外當R1是硝基時，R4是H，并且民是可選擇地被氟或異丙基取代的芐基。
7.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中NR3R4部分鄰位連接于苯環(huán)上的R1部分；禮選自由以下組成的組硝基、可選擇地被甲基或二甲基取代的氨基和可選擇地被甲基、二甲基、 乙基或二乙基取代的酰胺；R2部分相對于苯環(huán)間位連接；R2是羧酸成選自由以下組成的組可選擇地被甲氧基或鹵素中的任何一個或多個取代的苯基以及可選擇地被甲氧基或鹵素中的任何一個或多個取代的芐基；并且R4選自由H和甲基組成的組。
8.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組(4-(4-硝基-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、5-(4-二甲基氨基甲?；哙?1-基)-2-硝基-N-苯基苯胺、N-甲基-5-(4-苯甲?；哙?1-基)-2-硝基-N-苯基苯胺、(4-(3-( 二甲基氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、N42-(4-苯甲?；哙?1-基)-5-硝基苯基)乙酰胺、2-(芐基氨基)-N，N- 二甲基-4-(4-苯甲?；哙?1-基)苯甲酰胺、2-(芐基氨基)-N-乙基-4-(4-苯甲?；哙?1-基)苯甲酰胺、 N-芐基-2- (4-苯甲?；哙?1-基)-5-硝基苯胺、N- (2- (4-苯甲?；哙夯?_5_硝基苯基)苯胺、N, N-二甲基-2-(4-苯甲?；哙?1-基)-5-硝基苯胺、N-(4-苯甲?；哙?1-基)-2-(苯基氨基)苯基)乙酰胺、(4-氨基-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-芐基-N-苯基氨基)-4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-( 二甲基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(二甲基氨基)-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-(甲基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4- (4-(甲基氨基)-3-(苯基氨基) 苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、2- (4- (4-苯甲?；哙?1-基)-2-(苯基氨基)苯基氨基)乙醇和4- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-Ni- (2-嗎啉基乙基)-N2-苯基苯-1，2- 二胺、它們的藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合。
9.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組1-(3-(芐基氨基)-4-硝基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯和1-(3-(芐基氨基)-4-硝基苯基)哌啶-3-羧酸、它們的藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合。
10.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組3'-(芐基氨基)-4'-硝基苯基-3-羧酸、3' _(芐基氨基)-4'-硝基-N-苯基聯(lián)苯基-3-甲酰胺、4'-硝基-3'-(苯基氨基)聯(lián)苯基-3-羧酸和4'-氨基-3'-(苯基氨基)聯(lián)苯基-3-羧酸、它們的藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合。
11.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中化合物抑制促淀粉狀變蛋白的聚集。
12.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物用于制備治療淀粉狀蛋白疾病的藥學上有效的劑型。
13.根據(jù)權利要求11所述的化合物，其中所述淀粉狀蛋白疾病選自由以下組成的組 阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨廷頓氏病和朊病毒病。
14.一種藥物組合物，包含前述權利要求中任一項的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
15.根據(jù)權利要求14所述的組合物，其中所述組合物是口服劑型。
16.根據(jù)權利要求14所述的組合物，其中所述組合物是腸胃外劑型。
17.式Ia的化合物、藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合在生產(chǎn)用于治療淀粉狀蛋白疾病的劑型中的用途
18.式Λ的化合物、藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合在生產(chǎn)用于治療淀粉狀蛋白疾病的劑型中的用途
19.式Ic的化合物、藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合在生產(chǎn)用于治療淀粉狀蛋白疾病的的劑型中的用途
20.根據(jù)權利要求18或19所述的用途，其中R1選自由以下組成的組硝基、以任一方向連接的乙酰胺、N42-乙醇)胺、可選擇地被任何一個或多個烷基基團取代的氨基和可選擇地被任何一個或多個烷基基團取代的酰胺出2選自由以下組成的組羧酸、可選擇地被烷基或芳基基團中的任何一個或多個取代的酰胺和可選擇地被烷氧基、烷基或芳基基團中的任何一個或多個取代的苯酮基選自由以下組成的組甲基、可選擇地被任何一個或多個鹵素、烷基或烷氧基基團取代的苯基、可選擇地被任何一個或多個鹵素、烷基或烷氧基基團取代的芐基和可選擇地被任何一個或多個鹵素、烷基或烷氧基基團取代的苯酮基；并且R4 選自由H、烷氧基和芳基組成的組。
21.根據(jù)權利要求18或19所述的用途，其中R1選自由以下組成的組硝基、以任一方向連接的乙酰胺、N42-乙醇)胺、可選擇地被甲基或二甲基取代的氨基、可選擇地被甲基、乙基、二甲基或二乙基取代的酰胺，和甲氧基出2選自由以下組成的組可選擇地被甲氧基、 烷基或鹵素中的任何一個或多個取代的苯酮基、可選擇地被甲基、苯基、芐基或二甲基中的任何一個或多個取代的酰胺，和羧酸；民選自由以下組成的組甲基、可選擇地被鹵素、烷基或甲氧基中的任何一個或多個取代的苯基、可選擇地被鹵素、烷基或甲氧基中的任何一個或多個取代的芐基和可選擇地被鹵素、烷基或甲氧基中的任何一個或多個取代的苯酮基; 并且&選自由以下組成的組H、甲基和可選擇地被鹵素、烷基或烷氧基中的任何一個或多個取代的苯基。
22.根據(jù)權利要求17所述的用途，其中NR3R4部分鄰位連接于苯環(huán)上的R1部分；禮選自由以下組成的組硝基、可選擇地被甲基或二甲基取代的氨基和可選擇地被甲基、二甲基、 乙基或二乙基取代的酰胺；R2是可選擇地被鹵素或甲氧基取代的苯酮基；民選自由可選擇地被鹵素或甲氧基取代的苯基和可選擇地被鹵素或甲氧基取代的芐基組成的組；并且禮選自由H、甲基和苯基組成的組，具有以下例外當R1是硝基時，R4是H，并且民是可選擇地被氟或異丙基取代的芐基。
23.根據(jù)權利要求19所述的用途，其中NR3R4部分鄰位連接于苯環(huán)上的R1部分；禮選自由以下組成的組硝基、可選擇地被甲基或二甲基取代的氨基和可選擇地被甲基、二甲基、 乙基或二乙基取代的酰胺；R2部分相對于苯環(huán)間位連接；R2是羧酸成選自由以下組成的組可選擇地被甲氧基或鹵素中的任何一個或多個取代的苯基以及可選擇地被甲氧基或鹵素中的任何一個或多個取代的芐基；并且R4選自由H和甲基組成的組。
24.根據(jù)權利要求17所述的用途，其中所述化合物選自由以下組成的組(4-(4-硝基-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、5-(4-二甲基氨基甲?；哙?1-基)-2-硝基-N-苯基苯胺、N-甲基-5-(4-苯甲?；哙?1-基)-2-硝基-N-苯基苯胺、(4-(3-( 二甲基氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、N-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)乙酰胺、2-(芐基氨基)-N，N- 二甲基-4-(4-苯甲?；哙?1-基)苯甲酰胺、2-(芐基氨基)-N-乙基-4-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、 N-芐基-2- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺、N- (2- (4-苯甲?；哙夯?_5_硝基苯基)苯胺、N，N- 二甲基-2- (4-苯甲?；哙?1-基)-5-硝基苯胺、N- (4- (4-苯甲?；哙?1-基)-2-(苯基氨基)苯基)乙酰胺、(4-氨基-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-芐基-N-苯基氨基)-4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-( 二甲基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(二甲基氨基)-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-(甲基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4- (4-(甲基氨基)-3-(苯基氨基) 苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、2- (4- (4-苯甲?；哙?1-基)-2-(苯基氨基)苯基氨基)乙醇和4- (4-苯甲?；哙?1-基)-Ni- (2-嗎啉基乙基)-N2-苯基苯-1，2- 二胺、它們的藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合。
25.根據(jù)權利要求18所述的用途，其中所述化合物選自由以下組成的組1-(3-(芐基氨基)-4-硝基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯和1-(3-(芐基氨基)-4-硝基苯基)哌啶-3-羧酸、它們的藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合。
26.根據(jù)權利要求19所述的用途，其中所述化合物選自由以下組成的組3'-(芐基氨基)-4'-硝基苯基-3-羧酸、3' _(芐基氨基)-4'-硝基-N-苯基聯(lián)苯基-3-甲酰胺、4'-硝基-3'-(苯基氨基)聯(lián)苯基-3-羧酸和4'-氨基-3'-(苯基氨基)聯(lián)苯基-3-羧酸、它們的藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合。
27.式II的化合物、藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合在生產(chǎn)用于治療淀粉狀蛋白疾病的劑型中的用途
28.根據(jù)權利要求27所述的用途，其中A是不存在的(因此X在被A占據(jù)的位置處直接連接于苯環(huán))；X是四氫異喹啉，通過其單獨的氮連接于苯環(huán)；Z是-C( = 0)-；并且D是甲基。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，A是不存在的；X是嗎啉，通過其單獨的氮連接于苯環(huán)；Z是-CH2-；并且D是甲基。
29.式III的化合物、藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合在生產(chǎn)用于治療淀粉狀蛋白疾病的劑型中的用途
30.根據(jù)權利要求四所述的用途，其中所述化合物選自由以下組成的組[4-[4-硝基-3-(三環(huán)[3. 3. 1. 13,7]癸-2-基氨基)苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、2-(4-苯甲?；?1-哌嗪基)-5-硝基芐腈、W-[3-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]_4_硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-[4-硝基-3-(2-丙烯-1-基氨基)苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-[3_[(2-甲基丙基)氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、硝基-3_[[(四氫-2-呋喃基)甲基]氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[3-[(2，2_ 二甲基丙基)氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[3-(乙基氨基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4- (2-甲基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]苯基甲酮、5- [ [2- (4-苯甲酰基-1-哌嗪基)-5-硝基苯基]亞甲基]-2，4，6 (1H，3H，5H)-嘧啶三酮、[4- [2- (2，5- 二甲基-IH-吡咯-1-基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、硝基-2-(1Η-吡咯-1-基)苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、2-[5-(4_苯甲?；?1-哌嗪基)-2-硝基苯基]-4-甲基-K2H)酞嗪酮、甲基氨基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、 硝基-3-[(3-吡啶基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-[3-(3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、硝基-3-(1-哌啶基)苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-[4-硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-[3-(4-嗎啉基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[4_硝基-3-[(l-三環(huán)[3.3. 1. 13,7] 癸-1-基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基] 苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[4_硝基-3-[(2-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[3-K2-呋喃基甲基)氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[3-(3， 5-二甲基-IH-吡唑-1-基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[3-(環(huán)丙基氨基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-(2-氯-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4- (2-氟-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]苯基甲酮、1-苯甲?；?4- (3-甲?；?4-硝基苯基)哌嗪、1-苯甲?；?4-[3-[(2，5-二氧代-4-咪唑烷亞基)甲基]-4-硝基苯基]哌嗪、 1-(3-氨基-4-硝基苯基)-4-苯甲?；哙骸?-苯甲?；?4- (4-硝基苯基)哌嗪、(2，4- 二氯苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(5-氯-2-甲氧基苯基)[4- [4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4- [4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基](4-丙氧基苯基)甲酮、(3，4- 二甲氧基苯基)[4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3，4_ 二甲氧基苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氯-4-甲基苯基Κ4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-甲氧基-3-甲基苯基)[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、O-甲氧基-3-甲基苯基)硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-(1-甲基乙氧基)苯基][4-[4_硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、甲基乙氧基)苯基]硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[3- (1-甲基乙氧基)苯基][4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[3-(1-甲基乙氧基)苯基][4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-乙基苯基)[4-[4-硝基-3-[ (1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮J4-乙基苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-乙氧基苯基)[4-[4_硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-乙氧基苯基)硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3，4_二氯苯基)[4-[4_硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、 (3，4_ 二氯苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-(1-甲基乙基)苯基H4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-碘苯基Κ4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-(1，1-二甲基乙基) 苯基Η4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-溴苯基)硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-[4_硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、(2-溴苯基K4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-丁氧基苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-(1-甲基乙基)苯基][4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-乙氧基苯基K4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-甲基苯基)[4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-甲基苯基)[4-[4_硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氟苯基)硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氟苯基)W-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-甲氧基苯基)硝基-3-[(苯基甲基)氨基] 苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-溴苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、W-(l，1-二甲基乙基)苯基]硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-乙氧基苯基)[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、 W-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、(4-氟苯基K4-[4-硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-氯苯基Κ4-[4-硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-氟苯基)[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基] 苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-氯苯基Κ4-[4-硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-甲基苯基)[4-[4_硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-[3-[[(4_氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基](2-氟苯基)甲酮、(2-氯苯基)[4-[3-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-溴苯基) W-[3-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-氯-4，5-二氟苯基Κ4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-氯苯基Κ4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-甲基苯基)W-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-溴苯基)[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基] 苯基]-1-哌嗪基]甲酮、W-[3-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基] (4-甲基苯基)甲酮、[4-[3-[[[4-(1_甲基乙基)苯基]甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基](4-甲基苯基)甲酮、(3，5- 二氯-4-甲氧基苯基)[4-[3-[ [ [4-(1-甲基乙基)苯基] 甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、O-氟苯基)W-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-氟苯基)甲基乙基)苯基]甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、氯苯基Κ4-[3-[Κ4-(1-甲基乙基)苯基]甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-[3-[[(4_氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基](3-甲基苯基)甲酮、(3-甲基苯基)硝基-3-[(苯基甲基)氨基] 苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氯苯基)[4-[4-硝基-3-[ (1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氯苯基)[4-[3-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基] 甲酮、(2-氯-4，5-二氟苯基乂4-[4-硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基] 甲酮、(2-氯-4，5-二氟苯基)[4-[3-[[(4_氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-溴苯基K4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氯苯基)[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、甲氧基苯基K4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-[3-[[(4_氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基](4-甲氧基苯基)甲酮、甲氧基苯基) 硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、W-[3-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲氧基苯基)甲酮、O-甲氧基苯基)W-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-溴苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮和O-溴苯基)[4-[3-[[(4_氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、它們的藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合。
31.式IV的化合物、藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合在生產(chǎn)用于治療淀粉狀蛋白疾病的治療的劑型中的用途O
32.根據(jù)權利要求31所述的用途，其中所述化合物選自由以下組成的組(4-(3-(芐基氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(芐基氨基)-5-硝基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(5-(芐基氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮和 (4-(7-(芐基氨基)苯并[c] [1,2,5]噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、它們的藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合。
33.式V的化合物、藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合在生產(chǎn)用于治療淀粉狀蛋白疾病的劑型中的用途
34.式VI的化合物、藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、類似物、前體藥物和組合在生產(chǎn)用于治療淀粉狀蛋白疾病的藥物中的用途
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制淀粉狀蛋白聚集的化合物以及用其治療的方法。
文檔編號A61K31/4965GK102170882SQ200980138688
公開日2011年8月31日 申請日期2009年8月28日 優(yōu)先權日2008年8月29日
發(fā)明者克里斯多佛·J·巴登, 唐納德·F·韋弗, 勝國·孫, 邁克爾·D·卡特, 阿倫·亞達夫, 馬克·A·里德 申請人:特溫蒂斯公司