專利名稱：治療炎癥的方法
治療炎癥的方法相關(guān)申請案交叉參考本申請案主張以下申請案的權(quán)益2008年10月6日申請的美國臨時專利申請案第61/103，182號；2008年11月12日申請的美國臨時專利申請案第61/113，979號；2008 年11月17日申請的美國臨時專利申請案第61/115，450號；2008年12月01日申請的美國臨時專利申請案第61/118，938號；和2008年12月11申請的美國臨時專利申請案第 61/121，779號，所有所述專利都是以引用方式并入本文中。
背景技術(shù)：
炎癥性疾病、病癥、病況和癥狀的特征部分在于淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞遷移至受影響組織中。淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移誘導(dǎo)組織損傷并加重炎癥性疾病、病癥、病況和癥狀。RANTES (也稱作CCL5)和PF4是促炎性趨化因子。在某些情況下，其是由活化血小板響應(yīng)炎癥或組織損傷而分泌。在某些情況下，RANTES和PF4誘導(dǎo)附近的白細(xì)胞(例如單核細(xì)胞)延其梯度的趨化作用。

發(fā)明內(nèi)容
業(yè)內(nèi)需要治療炎癥性疾病、病癥、病況(例如，動脈粥樣硬化)和癥狀的新方法， 其不干擾(a)非炎癥性過程或(b)期望的炎癥性過程。發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)，可通過抑制PF4與 RANTES的相互作用來治療不期望的有害炎癥。此外，發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)，靶向PF4和RANTES的準(zhǔn)確區(qū)域可抑制配體彼此結(jié)合以及與其受體結(jié)合的能力(由此防止不期望炎癥)，并且不影響PF4與RANTES的其它(例如，期望并且有益的)相互作用。業(yè)內(nèi)還需要研發(fā)治療炎癥性疾病、病癥、病況的方法和組合物，其組合(a)抑制炎癥的第一藥劑與(b)原本可治療炎癥性疾病、病癥、病況但會引起(或已顯示會引起)不期望炎癥(例如，肌炎)的第二藥劑。本文在某些實(shí)施例中揭示分離肽、其藥理上可接受的鹽、衍生物和結(jié)合物，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :1，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 1)其中Xl選自含有以下的群組賴氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2選自含有以下的群組谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3選自含有以下的群組甘氨酸、絲氨酸和丙氨酸；X4選自含有以下的群組賴氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5選自含有以下的群組絲氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和蘇氨酸；)(6選自含有以下的群組脯氨酸和丙氨酸；
X7選自含有以下的群組天冬酰胺和谷氨酰胺；X8選自含有以下的群組脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9選自含有以下的群組甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸；XlO選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸和天冬酰胺；Xll選自含有以下的群組纈氨酸、異亮氨酸和天冬酰胺；X12選自含有以下的群組苯丙氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14選自含有以下的群組蘇氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸和酪氨酸；X15選自含有以下的群組精氨酸、賴氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些實(shí)施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :2，如下文所示C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。在一些實(shí)施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :3，如下文所示C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C。在一些實(shí)施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :4，如下文所示C-QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C。在一些實(shí)施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :13，如下文所示C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO 13)。在一些實(shí)施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO 14，如下文所示CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC(SEQ ID NO 14)。在一些實(shí)施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO 15，如下文所示CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC(SEQ ID NO 15)。 在一些實(shí)施例中，所述肽選自SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT(SEQIDNO45),SKSSNLA WFVTRCCKE YFYTS (SEQIDNO46)、KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS (SEQIDNO47)、SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK(SEQIDNO48),SNLAWFVTRCCKEYFYTSSKS (SEQIDNO49),NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQIDNO50)、SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQIDNO51)、FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS(SEQIDNO52),SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQIDNO53),NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS(SEQIDNO54),SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQIDNO55),YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQIDNO56)、SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY(SEQIDNO57)、
FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (SEQ ID NO 58)、或其組合。本文在某些實(shí)施例中揭示治療炎癥性疾病、病癥、病況或癥狀的方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量的抑制RANTES與血小板因子4之間相互作用的藥劑。在一些實(shí)施例中，活性劑特異性結(jié)合PF4的RANTES相互作用結(jié)構(gòu)域。在一些實(shí)施例中，活性劑是分離肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO :1，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C其中Xl選自含有以下的群組賴氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；
X2選自含有以下的群組谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3選自含有以下的群組甘氨酸、絲氨酸和丙氨酸；X4選自含有以下的群組賴氨酸、亮氨酸和精氨酸；X5選自含有以下的群組絲氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和蘇氨酸；X6選自含有以下的群組脯氨酸和丙氨酸；X7選自含有以下的群組天冬酰胺和谷氨酰胺；X8選自含有以下的群組脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9選自含有以下的群組甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸；XlO選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸和天冬酰胺；Xll選自含有以下的群組纈氨酸、異亮氨酸和天冬酰胺；X12選自含有以下的群組苯丙氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14選自含有以下的群組蘇氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸和酪氨酸；X15選自含有以下的群組精氨酸、賴氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些實(shí)施例中，活性劑是分離肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO :2，如下文所示C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。在一些實(shí)施例中，活性劑是分離肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO :3，如下文所示C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C。在一些實(shí)施例中，活性劑是分離肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO :4，如下文所示C-QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C。在一些實(shí)施例中，活性劑是分離肽，其具有氨基酸序列SEQ ID N0:13，如下文所示C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO 13)。在一些實(shí)施例中，活性劑是分離肽，其具有氨基酸序列SEQ ID N0:14，如下文所示CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC(SEQ ID NO 14)。在一些實(shí)施例中，活性劑是分離肽，其具有氨基酸序列SEQ ID N0:15，如下文所示CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC(SEQ ID NO 15)。在一些實(shí)施例中，活性劑選自SSKSSNLAWFVTRCCKEYFYT(SEQ ID NO 45)、 SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS(SEQ ID NO 46)、KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS(SEQ ID NO 47)、 SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK(SEQ ID NO 48)、SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS(SEQ ID NO 49)、 NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQ ID NO 50)、SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQ ID NO 51)、 FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS (SEQ ID NO 52)、SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQ ID NO 53)、NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS(SEQ ID NO 54), SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQ ID NO 55)、 YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQ ID NO 56)、SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY(SEQ ID NO 57)、 FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (SEQ ID NO 58)、或其組合。在一些實(shí)施例中，炎癥性疾病、病癥或病況是動脈粥樣硬化；腹主動脈瘤(AAA)疾??；急性播散性腦脊髓炎；煙霧?。粺o脈?。?急性冠脈綜合癥；移植心臟血管??；肺炎；急性呼吸窘迫綜合癥；肺纖維化；急性播散性腦脊髓炎；艾迪生病(Addison' s disease)；強(qiáng)直性脊柱炎；抗磷脂抗體綜合癥；自身免疫性溶血性貧血；自身免疫性肝炎；自身免疫性內(nèi)耳病；大皰性類天皰瘡；恰加斯氏病(Chagas disease)；慢性阻塞性肺病；腹腔?。黄ぜ⊙?；1型糖尿??；2型糖尿病；子宮內(nèi)膜異位癥；肺出血腎炎綜合癥；格雷夫斯病(Graves' disease)；格林-巴利綜合癥(GuiIlain-BarW syndrome)；橋本氏病(Hashimoto' s disease)；特發(fā)性血小板減少性紫癜；間質(zhì)性膀胱炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)；代謝綜合癥；多發(fā)性硬化癥；重癥肌無力；心肌炎；發(fā)作性睡??；肥胖癥；尋常型天皰瘡；惡性貧血；多肌炎；原發(fā)性膽汁性肝硬變；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；精神分裂癥；硬皮癥；干燥綜合癥；血管炎；白癜風(fēng)；韋格納肉芽腫病(Wegener' s granulomatosis)；過敏性鼻炎；前列腺癌；非小細(xì)胞肺癌；卵巢癌；乳腺癌；黑色素瘤；胃癌；結(jié)直腸癌；腦癌；轉(zhuǎn)移性骨??；胰腺癌；A型淋巴瘤；鼻息肉；胃腸癌；潰瘍性結(jié)腸炎；克羅恩氏病(Crohn' s disorder)；膠原性結(jié)腸炎；淋巴性結(jié)腸炎；缺血性結(jié)腸炎；改道性結(jié)腸炎；畢塞氏綜合癥(Beh et’s syndrome)；感染性結(jié)腸炎；未定型結(jié)腸炎；炎癥性肝?。粌?nèi)毒素性休克；膿毒性休克；類風(fēng)濕性脊柱炎；強(qiáng)直性脊柱炎；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；風(fēng)濕性多肌痛； 阿茲海默氏病(Alzheimer' s disorder)；中白金森病(Parkinson ‘ s disorder)；癒痛； AIDS癡呆；哮喘；成人呼吸窘迫綜合癥；支氣管炎；囊性纖維化；白細(xì)胞介導(dǎo)性急性肺部損傷；遠(yuǎn)端直腸炎；韋格納肉芽腫??；纖維肌痛；支氣管炎；葡萄膜炎；結(jié)膜炎；銀屑?。粷裾?； 皮炎；平滑肌增殖?。荒X膜炎；帶狀皰疹；腦炎；腎炎；結(jié)核??；視網(wǎng)膜炎；特應(yīng)性皮炎；胰腺炎；牙周齦炎；凝固性壞死；液化性壞死；纖維素樣壞死；新生內(nèi)膜增生；心肌梗死；中風(fēng)； 器官移植排斥；流感或其組合。本文在某些實(shí)施例中揭示治療心臟血管系統(tǒng)病癥的方法，其包含向有需要的個體共投與以下各項(xiàng)的協(xié)同性組合(a)治療有效量的抑制RANTES與血小板因子4之間相互作用的藥劑；與(b)選自可治療心臟血管病癥的藥劑的第二活性劑。在一些實(shí)施例中，投與第二活性劑部分或完全引起不期望炎癥。在一些實(shí)施例中，第二活性劑是煙酸(niacin)； 貝特(fibrate)；他汀(statin)；載脂蛋白A-1調(diào)節(jié)劑；ACAT調(diào)節(jié)劑；CETP調(diào)節(jié)劑；糖蛋白 Hb/IIIa調(diào)節(jié)劑；P2Y12調(diào)節(jié)劑；Lp_PLA2調(diào)節(jié)劑；抗高血壓藥；白三烯抑制劑；5-L0抑制劑；FLAP抑制劑；或其組合。在一些實(shí)施例中，病癥是高脂血癥；高膽固醇血癥；高甘油酯血癥；混合型高脂血癥；低脂蛋白血癥；低膽固醇血癥；無β脂蛋白血癥；丹吉爾病(Tangier disease)；急性冠脈綜合癥；不穩(wěn)定型心絞痛；非ST段抬高心肌梗死；ST段抬高心肌梗死； 穩(wěn)定型心絞痛；普林茲邁拓心絞痛(Prinzmetal' s angina)；動脈硬化；動脈粥樣硬化；小動脈硬化；狹窄；再狹窄；靜脈血栓形成；動脈血栓形成；中風(fēng)；短暫性腦缺血發(fā)作；外周血管??；冠狀動脈疾病；高血壓；或其組合。
具體實(shí)施方式
本文在某些實(shí)施例中揭示調(diào)節(jié)心臟血管系統(tǒng)病癥的方法和醫(yī)藥組合物，其包含以下各項(xiàng)的協(xié)同性組合(a)治療有效量的抑制炎癥并治療心臟血管病癥的第一活性劑，其選自(I)MIF調(diào)節(jié)劑；(2)RANTES與血小板因子4之間相互作用的調(diào)節(jié)劑；或⑶其組合；和 (b)選自可治療心臟血管病癥的藥劑的第二活性劑(“心臟血管病癥藥劑”)。
在一些實(shí)施例中，所述組合具有協(xié)同性并且可獲得更有效的療法。在一些實(shí)施例中，所述療法通過以下方式協(xié)同性地治療心臟血管病癥(a)靶向多個導(dǎo)致(部分或完全) 出現(xiàn)心臟血管病癥的路徑(例如，LDL濃度和巨噬細(xì)胞的趨化作用)和(b)治療和/或改善心臟血管病癥藥劑引起的不期望炎癥(例如，肌炎)。在一些實(shí)施例中，所述療法通過以下方式協(xié)同性地治療心臟血管病癥靶向多個導(dǎo)致(部分或完全)出現(xiàn)心臟血管病癥的路徑(例如，LDL濃度和巨噬細(xì)胞的趨化作用)。在一些實(shí)施例中，組合使哺乳動物免于遭受部分或完全由心臟血管病癥藥劑引起的炎癥。在一些實(shí)施例中，所述組合容許(部分或完全)醫(yī)學(xué)專業(yè)人員提高心臟血管病癥藥劑的處方劑量。在一些實(shí)施例中，所述組合使得醫(yī)學(xué)專業(yè)人員能夠(部分或完全)開具心臟血管病癥藥劑的藥方(即，共投與挽救了心臟血管病癥藥劑的使用)。在一些實(shí)施例中，第一活性劑(即，MIF拮抗劑和/或RANTES與血小板因子4之間相互作用的調(diào)節(jié)劑)和他汀通過以下方式協(xié)同性地治療CVD: (1)降低白細(xì)胞的趨化作用， 和(2)減少(部分或完全)膽固醇合成。在一些實(shí)施例中，第一活性劑另外治療因投與他汀而引起的不期望炎癥。在一些實(shí)施例中，第一活性劑(即，MIF拮抗劑和/或RANTES與血小板因子4之間相互作用的調(diào)節(jié)劑)和貝特通過以下方式協(xié)同性地治療CVD: (1)降低白細(xì)胞的趨化作用， 和(2)提高HDL的濃度。在一些實(shí)施例中，第一活性劑還降低任何因投與貝特而引起的不
期望炎癥。在一些實(shí)施例中，第一活性劑(S卩，MIF拮抗劑和/或RANTES與血小板因子4之間相互作用的調(diào)節(jié)劑)和ApoAl調(diào)節(jié)劑通過以下方式協(xié)同性地治療CVD :(1)降低白細(xì)胞的趨化作用，和⑵提高HDL的濃度。在一些實(shí)施例中，第一活性劑還降低任何因投與ApoAl 調(diào)節(jié)劑而引起的不期望炎癥。在一些實(shí)施例中，第一活性劑(S卩，MIF拮抗劑和/或RANTES與血小板因子4之間相互作用的調(diào)節(jié)劑)和ACAT調(diào)節(jié)劑通過以下方式協(xié)同性地治療CVD (1)降低白細(xì)胞的趨化作用，和(2)降低(a)含apoB脂蛋白的產(chǎn)生和釋放和(b)泡沫細(xì)胞形成。在一些實(shí)施例中，第一活性劑還降低任何因投與ACAT抑制劑而引起的不期望炎癥。在一些實(shí)施例中，第一活性劑(S卩，MIF拮抗劑和/或RANTES與血小板因子4之間相互作用的調(diào)節(jié)劑)和CETP調(diào)節(jié)劑通過以下方式協(xié)同性地治療CVD (1)降低白細(xì)胞的趨化作用，和(2)減少將膽固醇自HDL膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至LDL。在一些實(shí)施例中，第一活性劑還降低任何因投與CETP抑制劑而引起的不期望炎癥。在一些實(shí)施例中，第一活性劑(S卩，MIF拮抗劑和/或RANTES與血小板因子4之間相互作用的調(diào)節(jié)劑)和GP Ilb/IIIa受體拮抗劑通過以下方式協(xié)同性地治療CVD:(1)降低白細(xì)胞的趨化作用，和(2)抑制血小板聚集。在一些實(shí)施例中，第一活性劑還降低任何因投與GP Ilb/IIIa受體拮抗劑而引起的不期望炎癥。在一些實(shí)施例中，第一活性劑(S卩，MIF拮抗劑和/或RANTES與血小板因子4之間相互作用的調(diào)節(jié)劑)和P2Y12受體拮抗劑通過以下方式協(xié)同性地治療CVD: (1)降低白細(xì)胞的趨化作用，和(2)抑制血小板聚集。在一些實(shí)施例中，第一活性劑還降低任何因投與 P2Y12受體拮抗劑而引起的不期望炎癥。在一些實(shí)施例中，第一活性劑(S卩，MIF拮抗劑和/或RANTES與血小板因子4之間相互作用的調(diào)節(jié)劑)和Lp-PLA2拮抗劑通過以下方式協(xié)同性地治療CVD :(1)降低白細(xì)胞的趨化作用，和(2)抑制氧化LDL形成生物活性產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，第一活性劑還降低任何因投與Lp-PLA2拮抗劑而引起的不期望炎癥。某㈣定義術(shù)語“個體”或“受試者”可互換使用。在本文中使用時，其意指任何哺乳動物(即在分類學(xué)種類動物界(animalia)脊索動物門(chordata):脊椎動物亞門(vertebrata) 哺乳綱(mammalia)內(nèi)任何目、科和屬中的物種)。在一些實(shí)施例中，哺乳動物是人類。在一些實(shí)施例中，哺乳動物是非人類。在一些實(shí)施例中，哺乳動物是以下分類學(xué)目中的成員 靈長目(primates)(例如狐猴、羅瑞德猴(Iorid)、眼鏡猴、跗猴、猴、猿和人類)；嚙齒目 (rodentia)(例如小鼠、大鼠、松鼠、金花鼠和囊地鼠)；兔形目(Iagomorpha)(例如野兔、 兔和鼠兔)；猬形目(erinaceomorpha)(例如刺猬和鼠猬)；駒形目(soricomorpha)(例如鼠句鼯、鼴鼠和溝齒駒)；翼手目(chiroptera)(例如，蝙蝠)；鯨目(cetacea)(例如鯨、海豚和鼠海豚)；食肉目(carnivora)(例如貓、獅子和其它貓型亞目(feliformia)；犬、熊、鼬鼠和海豹)；奇蹄目(perissodactyla)(例如馬、斑馬、貊和犀牛)；偶蹄目(artiodactyla) (例如豬、駱駝、牛和鹿)；長鼻目(proboscidea)(例如象)；海牛目(sirenia)(例如海牛、 儒艮和海象)；有甲目(cingulata)(例如犰狳)；披毛目(pilosa)(例如食蟻獸和樹獺)； 負(fù)鼠目(didelphimorphia)(例如美洲負(fù)鼠)；袋鼬目(paucituberculata)(例如駒負(fù)鼠)； 微獸目(microbiotheria)(例如南貌(Monito del Monte))；袋驢目(notoryctemorphia) (例如袋鼴)；袋鼬目(dasyuromorphia)(例如袋獾)；袋貍目(peramelemorphia)(例如袋貍和兔袋貍)；或雙門齒目(diprotodontia)(例如袋熊、無尾熊、紋袋貂、袋鼯、袋鼠、大袋鼠和沙袋鼠)。在一些實(shí)施例中，動物是爬行動物(即分類學(xué)種類動物界脊索動物門脊椎動物亞門爬行綱(reptilia)內(nèi)任何目、科和屬中的物種)。在一些實(shí)施例中，動物是鳥類(即動物界脊索動物門脊椎動物亞門鳥綱(aves))。所述術(shù)語都不要求或不限于特征在于醫(yī)務(wù)人員(例如醫(yī)生、注冊護(hù)士、從業(yè)護(hù)士、助理醫(yī)師、護(hù)理員或臨終關(guān)懷醫(yī)院工人) 的監(jiān)督(例如持續(xù)的或間歇的)的處境。本文所用術(shù)語“治療(treat、treating或treatment) ”和其它語法等效形式包括減輕、抑制或減少癥狀，減低或抑制疾病或病況癥狀的嚴(yán)重性，降低疾病或病況癥狀的 發(fā)病率，預(yù)防性治療疾病或病況癥狀，減少或抑制疾病或病況癥狀的復(fù)發(fā)，防止、延遲疾病或病況癥狀的發(fā)作，延遲疾病或病況癥狀的復(fù)發(fā)，減退或改善疾病或病況癥狀，改善癥狀的主要代謝病因，抑制疾病或病況(例如阻止疾病或病況發(fā)展，緩解疾病或病況，引起疾病或病況退行，緩解疾病或病況引起的病況，或終止疾病或病況的癥狀)。所述術(shù)語另外包括達(dá)成治療效益。治療效益意指根除或改善所治療主要病癥，和/或根除或改善與主要病癥相關(guān)的一或多個身體癥狀，從而使得觀察到個體有所改善。本文所用術(shù)語“防止(prevent、preventing或prevention) ”和其它語法等效形式包括防止額外癥狀，防止癥狀的主要代謝病因，抑制疾病或病況(例如阻止疾病或病況發(fā)展)，并且意欲包括預(yù)防。所述術(shù)語另外包括達(dá)成預(yù)防效益。對于預(yù)防效益，任選地將組合物投與具有發(fā)生特定疾病的風(fēng)險的個體，投與報(bào)告疾病的一或多個身體癥狀的個體，或投與具有疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險的個體。倘若涵蓋組合治療或防止方法，則本文所述藥劑意欲不受限于所述組合的特定性質(zhì)。例如，任選地以簡單混合物以及化學(xué)雜合體形式組合投與本文所述藥劑。化學(xué)雜合體的實(shí)例是藥劑與靶向載劑或與活性藥物共價連接的情況。共價結(jié)合可以多種方式來達(dá)成， 例如(但不限于)使用市售交聯(lián)劑。此外，任選地分開或同時實(shí)施組合治療。本文所用術(shù)語“醫(yī)藥組合”、“投與額外治療”、“投與額外治療藥劑”和類似術(shù)語是指通過混合或組合一種以上活性成份所得的醫(yī)藥療法，并且包括活性成份的固定和不固定組合二者。 術(shù)語“固定組合”意指將至少一種本文所述藥劑和至少一種輔藥劑二者以單一實(shí)體或劑量形式同時投與個體。術(shù)語“不固定組合”意指將至少一種本文所述藥劑和至少一種輔藥劑以分開實(shí)體形式同時、并行或以可變間隔時限依序投與個體，其中所述投與在個體體內(nèi)提供有效量的兩種或更多種藥劑。在一些情況下，一次性或經(jīng)一段時間投與輔藥齊U，之后一次性或經(jīng)一段時間投與所述藥劑。在其它情況下，經(jīng)一段時間投與輔藥劑，之后實(shí)施涉及投與輔藥劑與所述藥劑二者的療法。在其它實(shí)施例中，一次性或經(jīng)一段時間投與所述藥劑，之后一次性或經(jīng)一段時間投與輔藥劑。這些方法也適用于雞尾酒療法，例如投與三種或更多種活性成份。本文所用術(shù)語“共投與”、“與……組合投與”和其語法等效形式意欲涵蓋向單一個體投與所選治療藥劑，并且意欲包括以相同或不同投與途經(jīng)或在相同或不同時間投與藥劑的治療方案。在一些實(shí)施例中，本文所述藥劑將與其它藥劑共投與。這些術(shù)語涵蓋向動物投與兩種或更多種藥劑，從而使得兩種藥劑和/或其代謝產(chǎn)物同時存在于動物中。其包括以分開組合物形式同時投與，以分開組合物形式在不同時間投與和/或以存在兩種藥劑的組合物形式投與。因此，在一些實(shí)施例中，以單一組合物形式投與本文所述藥劑和其它藥劑。 在一些實(shí)施例中，在組合物中混合本文所述藥劑和其它藥劑。本文所用術(shù)語“有效量”或“治療有效量”是指所投與至少一種藥劑足以達(dá)成期望結(jié)果(例如在一定程度上緩解所治療疾病或病況的一或多個癥狀)的量。在某些情況下， 結(jié)果是降低和/或減輕疾病的體征、癥狀或病因，或生物系統(tǒng)的任何其它期望改變。在具體情況下，結(jié)果是降低至少一種異常增殖細(xì)胞(例如癌癥干細(xì)胞)的生長，殺死所述細(xì)胞，或誘導(dǎo)其發(fā)生細(xì)胞凋亡。在某些情況下，治療性應(yīng)用的“有效量”是包含本文所述藥劑的組合物在臨床上顯著降低疾病所需的量。在任一個別情況下，適宜“有效”量是使用諸如劑量遞增研究等技術(shù)來確定。本文所用術(shù)語“投與(administer、administering、administration) ” 禾口類似術(shù)語是指可用于使得可將藥劑或組合物遞送至期望生物作用位點(diǎn)的方法。這些方法包括 (但不限于)經(jīng)口途徑、十二指腸內(nèi)途徑、非經(jīng)腸注射(bk靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)、局部和經(jīng)直腸投與。任選地用于本文所述藥劑和方法的投與技術(shù)包括諸如以下等文獻(xiàn)中所論述者古德曼(Goodman)和吉爾曼(Gilman)，治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ) (The Pharmacological Basis of Therapeutics)，現(xiàn)行片反；佩力口蒙(Pergamon)；禾口雷明頓(Remington)，藥物科學(xué)(Pharmaceutical Sciences)(現(xiàn)行版)，邁克出版公司(Mack Publishing Co.)，伊斯頓，賓夕法尼亞州。在某些實(shí)施例中，經(jīng)口投與本文所述藥劑和組合物。
本文所用術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的”是指材料不會消除本文所述藥劑的生 物活性或特性，并且相對無毒性(即，材料的毒性顯著大于材料的效益)。在一些情況下，可將醫(yī)藥上可接受的材料投與個體而不引起顯著不期望生物學(xué)效應(yīng)，或不會與含有所述材料的組合物中的任一組份以有害方式發(fā)生顯著相互作用。本文所用術(shù)語“載劑”是指相對無毒性的化學(xué)藥劑，其在某些情況下有助于將藥劑納入細(xì)胞或組織中。本文所用“醫(yī)藥上可接受的前藥”是指藥劑的任何醫(yī)藥上可接受的鹽、酯、酯鹽或另一衍生物，其在投與接受者后能直接或間接提供本發(fā)明藥劑或其醫(yī)藥活性代謝產(chǎn)物或殘留物。尤其有利的前藥是那些在將本發(fā)明藥劑投與個體時可提高所述藥劑生物利用度者 (例如通過使經(jīng)口投與藥劑更易于吸收至血液中)或促進(jìn)將母體藥劑遞送至生物區(qū)室(例如腦或淋巴系統(tǒng))中者。在不同實(shí)施例中，本文所述醫(yī)藥上可接受的鹽的非限制性實(shí)例包括硝酸鹽、氯化物、溴化物、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、六氟磷酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、次水楊酸鹽、馬來酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、 酒石酸鹽、氨芪磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和諸如此類。此外，醫(yī)藥上可接受的鹽的非限制性實(shí)例包括堿土金屬鹽(例如，鈣或鎂)、堿金屬鹽(例如，鈉或鉀)、銨鹽和諸如此類。本文所述術(shù)語“單核細(xì)胞的募集”包括單核細(xì)胞遷移至內(nèi)皮中或遷移出內(nèi)皮，其附接并傳播至(例如)內(nèi)皮裂隙中。單核細(xì)胞的附接也稱作單核細(xì)胞粘附，或當(dāng)附接發(fā)生在生理?xiàng)l件(例如在毛細(xì)血管中、在微血管中或在動脈流線中)下的剪切流中時稱作單核細(xì)胞阻滯。術(shù)語“多肽”意指合成或非合成肽化合物，以及天然蛋白質(zhì)經(jīng)純化的經(jīng)修飾片段、 天然形式或重組肽或蛋白質(zhì)。術(shù)語“多肽”還包括相應(yīng)多肽的藥理上可接受的鹽、藥理上可接受的衍生物和/或結(jié)合物。藥理上可接受的衍生物包括(例如)酯、酰胺、N-?；?或0-酰基衍生物、羧化多肽、乙?；嚯?、磷酸化多肽和/或糖基化多肽。結(jié)合物包括(例如)糖或聚乙二醇結(jié)合物、生物素化放射性或熒光標(biāo)記多肽。本文所用術(shù)語“肽模擬物”、“模擬肽”和“類似物”可互換用于說明書和權(quán)利要求書的目的，其意指模擬內(nèi)源性蛋白質(zhì)配體的部分或全部生物活性的肽。在一實(shí)施例中，根據(jù)具體肽塑造肽模擬物并且其與所設(shè)計(jì)模擬的肽相比顯示經(jīng)改變肽骨架、經(jīng)改變氨基酸和/或經(jīng)改變主要氨基酸序列。本文所用術(shù)語“抗體(antibody和antibodies)”是指單克隆抗體、多克隆抗體、 雙特異性抗體、多特異性抗體、移植抗體、人類抗體、人類化抗體、合成抗體、嵌合抗體、駱駝化抗體、單鏈Fv(SCFv)、單鏈抗體、Fab片段、F(ab')片段、二硫鍵連接的Fv(sdFv)、內(nèi)抗體和抗獨(dú)特型(抗Id)抗體和上述任一者的抗原結(jié)合片段。具體而言，抗體包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性片段，即含有抗原結(jié)合位點(diǎn)的分子。免疫球蛋白分子具有任一類型(例如，IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 和 IgY)、種類(例如，IgG1, IgG2, IgG3、IgG4, IgA1和IgA2)或亞類。術(shù)語“抗體”與免疫球蛋白在最廣泛含義上可互換使用。在一些實(shí)施例中，抗體是較大融合分子的一部分，是通過抗體與一或多個其它蛋白質(zhì)或肽的共價或非共價結(jié)合來形成。
本文所用術(shù)語“衍生物”在多肽或蛋白質(zhì)(例如抗體)背景下是指所包含氨基酸序列已通過引入氨基酸殘基取代、缺失或增加而改變的多肽或蛋白質(zhì)。本文所用術(shù)語“衍生物”也是指已經(jīng)修飾(即通過將任一類型的分子共價附接至抗體)的多肽或蛋白質(zhì)。例如，在一些實(shí)施例中，多肽或蛋白質(zhì)通過(例如)以下方式來修飾糖基化、乙?；?、聚乙二醇化、磷?；Ⅴ０坊?、通過保護(hù)/阻斷基團(tuán)來衍生、溶蛋白性裂解、與細(xì)胞配體或其它蛋白質(zhì)連接等。在一些實(shí)施例中，衍生物、多肽或蛋白質(zhì)是使用各種技術(shù)進(jìn)行化學(xué)修飾來產(chǎn)生， 所述技術(shù)包括(但不限于)特異性化學(xué)裂解、乙?；?、甲?；?、衣霉素的代謝合成等。在一些實(shí)施例中，衍生物、多肽或蛋白質(zhì)具有與來源多肽或蛋白質(zhì)類似或相同的功能。術(shù)語“全長抗體”、“完整抗體”與“全抗體”在本文中可互換使用，其是指呈實(shí)質(zhì)上完整形式的抗體，并且不是下文所定義的抗體片段。這些術(shù)語尤其是指重鏈含有Fc區(qū)域的抗體。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明抗體變體是全長抗體。在一些實(shí)施例中，全長抗體是人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體和/或親和力成熟的抗體?！坝H和力成熟的”抗體是在其一或多個CDR中存在一或多處變化的抗體，所述變化會使抗體與抗原的親和力相對于不具有所述變化的親代抗體有所改良。優(yōu)選親和力成熟抗體可對靶抗原具有納摩爾級或甚至皮摩爾級親和力。親和力成熟的抗體是通過(例如) 馬克思(Marks)等人，(1992)生物技術(shù)(Biotechnology) 10 :779_783的程序來產(chǎn)生，其闡述通過可變重鏈(VH)與可變輕鏈(VL)結(jié)構(gòu)域混編來達(dá)成親和力成熟。諸如以下等文獻(xiàn)闡述CDR和/或框架殘基的隨機(jī)誘變巴博斯(Barbas)等人，(1994)美國國家科學(xué)院院干丨J (Proc. Nat. Acad. Sci, USA) 91 :3809_3813 ；希爾(Shier) 等人，(1995)基因(Gene) 169 147-155 ；葉爾頓(Yelton)等人，1995，免疫學(xué)雜志(J. Immunol.) 155 1994-2004 Jackson 等人，1995，免疫學(xué)雜志154(7) :3310_9 ；和霍金斯(Hawkins)等人，(1992)，分子生物學(xué)雜志(J. Mol. Biol.) 226 :889_896。術(shù)語“結(jié)合片段”、“抗體片段”或“抗原結(jié)合片段”在本文中用于說明書和權(quán)利要求書的目的，其意指完整抗體分子的部分或片段，其中所述片段優(yōu)選地保留抗原結(jié)合功能。 抗體片段的實(shí)例包括Fab、Fab'、F(ab' )2、Fd、Fd'和Fv片段、雙鏈抗體、線性抗體(薩帕塔(Zapata)等人(1995)蛋白質(zhì)工程(Protein Eng.) 10 :1057)、單鏈抗體分子、單鏈結(jié)合多肽、scFv、二價scFv、四價scFv和自抗體片段形成的雙特異性或多特異性抗體?！癋ab”片段通常是通過抗體的木瓜酶消化來產(chǎn)生，所述消化產(chǎn)生兩個相同抗原結(jié)合片段，其各自具有單一抗原結(jié)合位點(diǎn)和殘余“Fe”片段。胃蛋白酶處理產(chǎn)生F(ab' )2片段，其具有兩個能夠交聯(lián)抗原的抗原結(jié)合位點(diǎn)?！癋v”是含有完整抗原識別與結(jié)合位點(diǎn)的最小抗體片段。在雙鏈Fv種類中，此區(qū)域是由一個重鏈可變結(jié)構(gòu)域與一個輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的緊密非共價結(jié)合二聚體構(gòu)成。在單鏈Fv(SCFV)種類中，一個重鏈可變結(jié)構(gòu)域和一個輕鏈可變結(jié)構(gòu)域通過柔性肽連接體共價連接，從而使得所述輕鏈和重鏈可以與雙鏈Fv種類中類似的“二聚體”結(jié)構(gòu)來結(jié)合。在此構(gòu)型中，每一可變結(jié)構(gòu)域中的三個CDR相互作用，從而在 VH-VL 二聚體表面上界定抗原結(jié)合位點(diǎn)。這六個CDR共同賦予抗體以抗原結(jié)合特異性。然而，甚至單一可變結(jié)構(gòu)域(或僅包含三個對抗原具有特異性的⑶R的半個Fv)也能識別并結(jié)合抗原，但其親和力通常低于整個結(jié)合位點(diǎn)。Fab片段也含有輕鏈的恒定結(jié)構(gòu)域和重鏈的第一恒定結(jié)構(gòu)域(ChI)。Fab片段與 Fab'片段的不同之處是在重鏈ChI結(jié)構(gòu)域的羧基末端增加了少量殘基，所述殘基包括一或多個來自抗體鉸鏈區(qū)的半胱氨酸。在本文中，F(xiàn)ab' -SH是恒定結(jié)構(gòu)域中的半胱氨酸殘基具有游離硫醇基的Fab'的名稱。F(ab' )2抗體片段最初是作為成對Fab ‘片段來產(chǎn)生的，二者之間具有鉸鏈半胱氨酸。自單克隆Ab產(chǎn)生不同片段的方法包括(例如)普呂克通 (Pluckthun)，1992，免疫學(xué)評論(Immunol. Rev.) 130 152-188。本文所用術(shù)語“單克隆抗體”是指自實(shí)質(zhì)上同源的抗體群獲得的抗體，即構(gòu)成所述抗體群的個別抗體除可能少量存在的天然突變以外均相同。在一些實(shí)施例中，單克隆抗體是通過(例如)雜交瘤方法(所述方法首先闡述于科勒(KGhler)和米爾斯坦(Milstein) (1975)自然(Nature) 256 495中)來制備，或通過重組方法(例如，如美國專利第 4，816，567號中所述)來制備。在一些實(shí)施例中，單克隆抗體是使用諸如以下等文獻(xiàn)中闡述的技術(shù)自噬菌體抗體文庫來分離克拉克森(Clackson)等人，自然352 :624_628 (1991)，以及馬克思等人，分子生物學(xué)雜志222 581-597 (1991)。本文所用術(shù)語“表位”是指在動物中、優(yōu)選地在哺乳動物中、并且最優(yōu)選地在人類中具有抗原或免疫原活性的多肽或蛋白質(zhì)片段。具有免疫原活性的表位是可在動物中誘發(fā)抗體反應(yīng)的多肽或蛋白質(zhì)片段。具有抗原活性的表位是如通過任一方法(例如免疫分析) 所測定，免疫特異性結(jié)合抗體的多肽或蛋白質(zhì)片段?？乖员砦徊⒉恍枰欢ň哂忻庖咴?。 詞組“特異性結(jié)合”在涉及抗體或其它結(jié)合分子與蛋白質(zhì)或多肽或表位之間的相互作用時，通常是指識別并以高親和力可檢測地結(jié)合目標(biāo)靶的抗體或其它結(jié)合分子。優(yōu)選地，在特定或生理?xiàng)l件下，指定抗體或結(jié)合分子結(jié)合特定多肽、蛋白質(zhì)或表位，但不會以顯著或不期望量與樣品中存在的其它分子結(jié)合。換句話說，指定抗體或結(jié)合分子不會不期望地與非靶抗原和/或表位發(fā)生交叉反應(yīng)。此外，在一些實(shí)施例中，特異性結(jié)合的抗體通過所述抗體的可變結(jié)構(gòu)域或恒定結(jié)構(gòu)域來結(jié)合。對于通過可變結(jié)構(gòu)域進(jìn)行特異性結(jié)合的抗體， 其不發(fā)生聚集，即是單體。使用多種免疫分析模式來選擇與特定多肽具有免疫反應(yīng)性并且具有期望特異性的抗體或其它結(jié)合分子。例如，使用固相ELISA免疫分析、BIAcore、流式細(xì)胞術(shù)和放射性免疫分析來選擇具有期望免疫反應(yīng)性和特異性的單克隆抗體。對用于測定或評價免疫反應(yīng)性和特異性的免疫分析模式和條件的說明參見哈露(Harlow)，1988，抗體，實(shí)驗(yàn)室手冊(ANTIBODIES，A LABORATORY MANUAL)，冷泉港出版(Cold Spring Harbor Publications)，紐約(下文中，“哈露”)?！斑x擇性結(jié)合”、“選擇性”和類似術(shù)語是指抗體相對于一種分子優(yōu)先與另一種分子相互作用。優(yōu)選地，抗體、尤其調(diào)節(jié)劑與蛋白質(zhì)之間的相互作用二者都具有特異性和選擇性。注意，在一些實(shí)施例中，小抗體經(jīng)設(shè)計(jì)可“特異性結(jié)合”以及“選擇性結(jié)合”兩種獨(dú)特但類似的靶，而不結(jié)合其它不期望靶。RANTES和血小板因子4 (PF4)在一些實(shí)施例中，本文所揭示方法和組合物抑制(部分或完全)RANTES的活性。 RANTES(也稱作CCL5)是促炎性趨化因子。在某些情況下，其是由活化血小板響應(yīng)炎癥或組織損傷而分泌。在某些情況下，RANTES是存于靶白細(xì)胞(例如單核細(xì)胞)質(zhì)膜上的CCR5 受體的配體。在某些情況下，RANTES誘導(dǎo)附近的白細(xì)胞(例如單核細(xì)胞)沿RANTES梯度的趨化作用。在某些情況下，RANTES誘導(dǎo)白細(xì)胞對炎癥或組織損傷位點(diǎn)的趨化作用。在某些情況下，單核細(xì)胞沿RANTES梯度的趨化作用導(dǎo)致在損傷或炎癥位點(diǎn)阻滯單核細(xì)胞(即， 單核細(xì)胞沉積在上皮上)。
在一些實(shí)施例中，本文所揭示方法和組合物抑制(部分或完全)血小板因子 4(PF4)的活性。PF4(也稱作CXCL4)是趨化因子。在某些情況下，其是在血小板響應(yīng)組織損傷和/或炎癥而聚集期間由活化血小板的α顆粒分泌。在某些情況下，PF4是CXC3受體的配體(即，CXC3RB)。在某些情況下，其誘導(dǎo)附近的白細(xì)胞(例如單核細(xì)胞)的定向趨化作用。在某些情況下，PF4誘導(dǎo)白細(xì)胞對炎癥或組織損傷位點(diǎn)的趨化作用。在某些情況下，RANTES和PF4形成異源多聚體(例如，異源二聚體)。在某些情況下，RANTES和PF4異源多聚體(例如，異源二聚體)放大RANTES誘導(dǎo)的單核細(xì)胞阻滯的效應(yīng)。在某些情況下，抑制RANTES/PF4異源多聚體(例如，異源二聚體)形成可降低單核細(xì)胞阻滯。炎癥件病癥在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療炎癥(例如，急性或慢性)。在某些情況下，炎癥是由于(部分或完全)感染造成的。在某些情況下，炎癥是由于(部分或完全)組織損傷(例如，燒傷、凍傷、暴露于細(xì)胞毒性劑中或創(chuàng)傷)造成的。在某些情況下，炎癥是由于(部分或完全)自身免疫病癥造成的。在某些情況下，炎癥是由于(部分或完全) 存在異物(例如，碎片)造成的。在某些情況下，炎癥是由于暴露于毒素和/或化學(xué)刺激物中造成的。本文所用“急性炎癥”是指特征在于經(jīng)數(shù)分鐘至數(shù)小時時間發(fā)生并且一旦移除刺激即可停止的炎癥(例如，已通過免疫應(yīng)答或投與治療藥劑消滅傳染原，已通過免疫應(yīng)答或抽拔移除異物，或已治愈受損組織)。急性炎癥的較短持續(xù)時間是由于大多數(shù)炎癥性介質(zhì)的半衰期較短造成的。在某些情況下，急性炎癥始于白細(xì)胞(例如，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、 嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞、和肥大細(xì)胞)的活化。在某些情況下， 白細(xì)胞釋放炎癥性介質(zhì)(例如，組胺、蛋白聚糖、絲氨酸蛋白酶、類花生酸和細(xì)胞因子)。在某些情況下，炎癥性介質(zhì)導(dǎo)致(部分或完全)與炎癥有關(guān)的癥狀。例如，在某些情況下，炎癥性介質(zhì)擴(kuò)張毛細(xì)血管后微靜脈，并且提高血管滲透性。在某些情況下，血流量在血管舒張后增加導(dǎo)致(部分或完全)發(fā)紅和灼熱。在某些情況下，提高血管滲透性導(dǎo)致血漿滲出至組織中，從而引起水腫。在某些情況下，后者使得白細(xì)胞可沿趨化性梯度遷移至炎癥刺激物位點(diǎn)。此外，在某些情況下，血管(例如，毛細(xì)血管和微靜脈)發(fā)生結(jié)構(gòu)性變化。在某些情況下，結(jié)構(gòu)性變化(部分或完全)是由單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)。在某些情況下，結(jié)構(gòu)變化包括(但不限于)血管重塑和血管生成。在某些情況下，血管生成因容許增加白細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)而有助于維持慢性炎癥。另外，在某些情況下，組胺和緩激肽刺激神經(jīng)末梢，從而引起瘙癢和/或疼痛。在某些情況下，慢性炎癥是由于存在持久性刺激物(例如，持久性急性炎癥、細(xì)菌感染(例如，受到結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)感染)、延長暴露于化學(xué)試劑中(例如，硅石或煙草煙霧)和自身免疫反 應(yīng)(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎))造成的。在某些情況下，持久性刺激物引起連續(xù)性炎癥(例如，由于單核細(xì)胞的連續(xù)募集，和巨噬細(xì)胞的增殖)。在某些情況下，連續(xù)性炎癥進(jìn)一步損害組織，從而導(dǎo)致單核細(xì)胞的額外募集，由此維持并加重炎癥。在某些情況下，對炎癥的生理學(xué)反應(yīng)另外包括血管生成和纖維化。多種病癥與炎癥有關(guān)(即，炎癥性病癥)。炎癥性病癥包括(但不限于)急性播散性腦脊髓炎、艾迪生病、強(qiáng)直性脊柱炎、抗磷脂抗體綜合癥、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫性內(nèi)耳病、大皰性類天皰瘡、恰加斯氏病、慢性阻塞性肺病、腹腔病、皮肌炎、1型糖尿病、2型糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥、肺出血腎炎綜合癥、格雷夫斯病、格林-巴利綜合癥、橋本氏病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、間質(zhì)性膀胱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、代謝綜合癥、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、心肌炎、發(fā)作性睡病、肥胖癥、尋常型天皰瘡、惡性貧血、多肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、精神分裂癥、硬皮癥、干燥綜合癥、血管炎、白癜風(fēng)、韋格納肉芽腫病、過敏性鼻炎、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌、結(jié)直腸癌、腦癌、轉(zhuǎn)移性骨病、胰腺癌、A型淋巴瘤、鼻息肉、胃腸癌、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、膠原性結(jié)腸炎、淋巴性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、畢塞氏綜合癥、感染性結(jié)腸炎、未定型結(jié)腸炎、炎癥性肝病、內(nèi)毒素性休克、類風(fēng)濕性脊柱炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多 肌痛、阿茲海默氏病、帕金森病、癲癇、AIDS癡呆、哮喘、成人呼吸窘迫綜合癥、支氣管炎、囊性纖維化、白細(xì)胞介導(dǎo)性急性肺部損傷、遠(yuǎn)端直腸炎、韋格納肉芽腫病、纖維肌痛、支氣管炎、囊性纖維化、葡萄膜炎、結(jié)膜炎、銀屑病、濕疹、皮炎、平滑肌增殖病、腦膜炎、帶狀皰疹、腦炎、腎炎、結(jié)核病、視網(wǎng)膜炎、特應(yīng)性皮炎、胰腺炎、牙周齦炎、 凝固性壞死、液化性壞死、纖維素樣壞死、超急性移植排斥、急性移植排斥、慢性移植排斥、 急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病或其組合。在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病癥。在某些情況下，T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病癥的特征在于T細(xì)胞介導(dǎo)的針對自身(例如，天然細(xì)胞和組織)的免疫應(yīng)答。T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病癥的實(shí)例包括(但不限于)結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化癥、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、少年關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、糖尿病、胰島素依賴型糖尿病(IDDM或I型糖尿病)、胰島炎、炎癥性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性溶血綜合癥、自身免疫性肝炎、自身免疫性神經(jīng)病、自身免疫性卵巢功能衰竭、自身免疫性睪丸炎、自身免疫性血小板減少癥、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、硅酮植入物相關(guān)的自身免疫疾病、干燥綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、血管炎綜合癥(例如， 巨細(xì)胞動脈炎、畢塞氏病和韋格納肉芽腫病)、白癜風(fēng)、自身免疫疾病的繼發(fā)性血液學(xué)表現(xiàn) (例如，貧血)、藥物誘導(dǎo)的自身免疫、橋本甲狀腺炎(Hashimoto' s thyroiditis)、垂體炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、金屬誘導(dǎo)的自身免疫、重癥肌無力、天皰瘡、自身免疫性耳聾 (例如，梅尼埃病(Meniere' s disease))、肺出血腎炎綜合癥、格雷夫斯病、HIV相關(guān)自身免疫綜合癥和格林-巴利病。在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療疼痛。疼痛包括(但不限于)急性疼痛、急性炎癥性疼痛、慢性炎癥性疼痛和神經(jīng)性疼痛。在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療超敏反應(yīng)。本文所用“超敏反應(yīng)”是指不期望的免疫系統(tǒng)反應(yīng)。超敏反應(yīng)可分為四類。I型超敏反應(yīng)包括過敏癥(例如，遺傳性過敏癥、全身性過敏反應(yīng)或哮喘)。II型超敏反應(yīng)是細(xì)胞毒性/抗體介導(dǎo)的(例如，自身免疫性溶血性貧血、血小板減少癥、胎兒成紅細(xì)胞增多癥或肺出血腎炎綜合癥)。III型是免疫復(fù)合物病(例如，血清病、阿蒂斯反應(yīng)(Arthus reaction)或SLE)。IV型是延遲型超敏反應(yīng)(DTH)、細(xì)胞介導(dǎo)的免疫記憶性應(yīng)答和抗體獨(dú)立性反應(yīng)(例如，接觸性皮炎、結(jié)核菌素皮試或慢性移植排斥)。
本文所用“過敏癥”意指特征為IgE過度活化肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的病癥。在某些情況下，IgE過度活化肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞會導(dǎo)致(部分或完全)炎癥應(yīng)答。在某些情況下，炎癥應(yīng)答是局部的。在某些情況下，炎癥應(yīng)答引起氣道狹窄(即，支氣管收縮)。 在某些情況下，炎癥應(yīng)答引起鼻部炎癥(即，鼻炎)。在某些情況下，炎癥應(yīng)答是全身性的 (艮P，全身性過敏反應(yīng))。在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療血管生成。本文所用“血管生成”是指形成新血管。在某些情況下，血管生成進(jìn)行時伴隨慢性炎癥。在某些情況下，血管生成是由單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明包含治療瘤形成的方法。在某些情況下，贅生細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥應(yīng)答。在某些情況下，炎癥應(yīng)答針對贅生細(xì)胞的一部分是血管生成。在某些情況下， 血管生成有利于發(fā)生瘤形成。在一些實(shí)施例中，瘤形成是血管肉瘤、尤因肉瘤(Ewing sarcoma)、骨肉瘤和其它肉瘤、乳癌、盲腸癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、咽癌、直腸乙狀結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、肝癌、頭頸癌、乳癌和其它癌癥、何杰金氏淋巴瘤 (Hodgkins lymphoma)和其它淋巴瘤、惡性和其它黑色素瘤、腮腺腫瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和其它白血病、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、血管瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)纖維瘤、沙眼和膿性肉芽腫。在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療肥胖癥。本文所用“肥胖癥”意指脂肪組織積累且BMI大于或等于30kg/m2。在某些情況下，肥胖癥的特征在于促炎性狀態(tài)，從而提高血栓形成的風(fēng)險。在某些情況下，肥胖癥與白色脂肪組織(WAT)的輕度炎癥有關(guān)。 在某些情況下，與肥胖癥有關(guān)的WAT的特征在于包括TNF-α和白介素-6(IL_6)在內(nèi)的眾多種炎癥性分子的產(chǎn)生和分泌增加。在某些情況下，WAT由巨噬細(xì)胞浸潤，從而產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子。在某些情況下，TNF-α在脂肪組織中過量產(chǎn)生。在某些情況下，在肥胖癥期間 IL-6的產(chǎn)生增加。在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療代謝綜合癥。在某些情況下，代謝綜合癥與以下有關(guān)空腹高血糖癥、高血壓、向心性肥胖癥、HDL水平降低、甘油三酯水平升高、全身性炎癥、或其組合。在某些情況下，代謝綜合癥的特征在于C-反應(yīng)性蛋白、纖維蛋白原、(IL-6)和TNF α的水平升高。消炎藥術(shù)語“消炎藥”和“炎癥調(diào)節(jié)劑”可互換使用。所述術(shù)語在本文中使用時是指治療炎癥和/或炎癥性病癥的藥劑。在一些實(shí)施例中，消炎藥是抗TNF劑、IL-I受體拮抗劑、 IL-2受體拮抗劑、細(xì)胞毒性劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素、T細(xì)胞共刺激阻斷劑、B細(xì)胞耗竭劑、免疫抑制劑(例如，環(huán)孢菌素Α)、烷基化劑、抗代謝物、植物堿、萜類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、抗腫瘤抗生素、抗體、激素藥物(例如，芳香酶抑制劑)、白三烯抑制劑或其組合。在一些實(shí)施例中，第二消炎藥是環(huán)孢菌素Α、阿來法塞(alefac印t)、依法珠單抗 (efalizumab)、甲氨蝶呤、阿曲汀(acitretin)、異維A酸(isotretinoin)、羥基脲、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、6_硫鳥嘌呤、卡泊三醇(Dovonex)、卡泊三醇倍他米松混合劑(Taclonex)、倍他米松(betamethasone)、他扎羅汀(tazarotene)、輕氯喹(hydroxychloroquine)、柳氮磺胺吡啶、依那西普(etanercept) > 阿達(dá)木單抗(adalimumab)、英利昔單抗(infliximab)、阿巴他塞(abatac印t)、利妥昔單抗(rituximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、抗 CD45 單克隆抗體 AHN-12 (NCI)、碘-131 抗Bl抗體(克里克薩公司(Corixa Corp.))、抗CD66單克隆抗體BW 250/183 (NCI，南安普頓綜合醫(yī)院(Southampton General Hospital))、抗CD45單克隆抗體(NCI，貝勒醫(yī)科大學(xué)(Baylor College of Medicine))、抗體抗 anb3 整聯(lián)蛋白(NCI)、BIW-8962 (拜爾瓦公司(BioWa Inc.))、抗體BC8(NCI)、抗體muJ591(NCI)、銦In 111單克隆抗體 MN-14 (NCI)、釔Y 90單克隆抗體MN-14 (NCI)、F105單克隆抗體(NIAID)、單克隆抗體 RAV12(雷文生物科技公司(Raven Biotechnologies) )、CAT-192 (人類抗 TGF-β 1 單克隆抗體，基因酶公司(Genzyme))、抗體3F8 (NCI)、177Lu_J591 (康奈爾大學(xué)威爾醫(yī)學(xué)院 (Weill Medical College of Cornell University) )、TB-403 (生物發(fā)明國際 AB 公司 (Biolnvent International AB))、阿那白滯素(anakinra)、硫唑嘌呤(azathioprine)、 環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素Α、來氟米特(Ieflunomide)、d-青霉胺(d-penicillamine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥、普拉睪酮(prasterone)、LJP 394 (阿貝莫司鈉(abetimus sodium))、LJP 1082(拉賀拉制藥(La Jolla Pharmaceutical))、依庫珠單抗(eculizumab)、貝利木單抗 (belibumab), rhuCD40L (NIAID)、依帕珠單抗(印ratuzumab)、西羅莫司(sirolimus)、他羅利姆(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、沙利度胺(thalidomide)、馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白(Atgam，法瑪西亞普強(qiáng)公司(Pharmacia Upjohn))、兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白(即復(fù)寧(Thymoglobulin)，基因酶公司)、莫羅單抗-CD3 (Muromonab_CD3) (FDA罕見產(chǎn)品研發(fā)辦公室(FDA Office of Orphan Products Development))、巴利昔單抗(basiliximab)、 達(dá)克珠單抗(daclizumab)、利魯唑(riluzole)、克拉曲濱(cladribine)、那他珠單抗 (natalizumab)、干擾素 β -lb、干擾素 β -la、替扎尼定(tizanidine)、巴氯芬(baclofen)、 美沙拉嗪(mesalazine)、安薩科(asacol)、頗得斯安(pentasa)、美沙拉嗪(mesalamine)、 巴柳氮(balsalazide)、奧沙拉嗪(olsalazine)、6_巰嘌呤、AIN457 (抗IL-17單克隆抗體，諾華公司(Novartis))、茶堿(theophylline)、D2E7 (人類抗 TNF mAb，諾爾制藥(Knoll Pharmaceuticals))、美泊利單抗(Mepolizumab)(抗 IL-5 抗體，SB 240563)、卡那奴單抗 (Canakinumab)(抗 IL-I β 抗體，NIAMS)、抗 IL-2 受體抗體(達(dá)克珠單抗，NHLBI)、CNTO 328 (抗IL-6單克隆抗體，森托克公司(Centocor))、ACZ885 (完全人類抗白介素-1 β 單克隆抗體，諾華公司)、CNTO 1275(完全人類抗IL-12單克隆抗體，森托克公司)、 (3S)-N-羥基-4-({4-[(4-羥基-2-丁炔基)氧基]苯基}磺?；?-2，2-二甲基-3-硫嗎啉甲酰胺(替昔莫羅斯 (apratastat))、戈利木單抗(golimumab) (CNT0 148)、奧那西普(Onerc印t)、BG9924(百健艾迪(Biogen Idee))、賽妥珠單抗(Certolizumab Pegol) (CDP870, UCB 制藥(UCB Pharma))、AZD9056 (阿斯利康(AstraZeneca))、AZD5069 (阿斯利康)、AZD9668 (阿斯利康)、AZD7928 (阿斯利康)、AZD2914 (阿斯利康)、AZD6067 (阿斯利康)、AZD3342 (阿斯利康)、AZD8309 (阿斯利康)、[(IR) -3-甲基({(2S) -3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙?；鶀氨基)丁基]硼酸(硼替佐米(Bortezomib))、 AMG-714、(抗IL 15人類單克隆抗體，阿姆進(jìn)公司(Amgen))、ABT-874 (抗IL-12單克隆抗體，雅培藥廠(Abbott Labs))、MRA (托珠單抗(Tocilizumab)，抗IL-6受體單克隆抗體， 中外制藥株式會社(Chugai Pharmaceutical)), CAT-354 (人類抗白介素-13單克隆抗體， 劍橋抗體技術(shù)公司(Cambridge Antibody Technology)，醫(yī)學(xué)免疫(MedImmune))、阿里卡夫森(Allcaforsen) (ISIS 2302)、ATL/TV1102、OGX-OlU LY2181308、LY227596、0GX-427、 CNT0888、CNT01275(優(yōu)特克單抗(ustekinumab))和CNT0148 (戈利木單抗)(二者都來自森托克公司)；M0R103和M0R202(莫弗西斯公司(Morphosys))、妥費(fèi)希特-EN(Traficet-EN)、 CCX025、CCX140和CCX354 (都是來自凱莫森拓公司(Chemocentrix))、ALN-VSP (雅尼藍(lán)制藥(Alnylam Pharmaceuticals))、阿司匹林(aspirin)、水楊酸、龍膽酸、三水楊酸膽堿鎂、 水楊酸膽堿、三水楊酸膽堿 鎂、水楊酸膽堿、水楊酸鎂、水楊酸鈉、二氟尼柳(diflunisal)、 卡洛芬(carprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、非諾洛芬鈣、氟比洛芬(f lurobiprofen)、 布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁酮(nabutone)、酮咯酸(ketolorac)、酮咯酸氨丁三醇、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、雙氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、 甲氯滅酸結(jié)合堿(meclofenamate)、甲氯滅酸鈉、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡羅昔康 (piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、賽來考西(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、 伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、蘆米考昔 (Iumiracoxib)、CS-502(三協(xié)公司(Sankyo) )、JTE-522 (日本煙草公司(Japan Tobacco Inc.))、L-745，337 (阿爾米拉利公司(Almirall))、NS398 (西格瑪公司(Sigma))、倍他米松(Celestone)、撥尼松(prednisone) (Deltasone)、阿氯米松(alclometasone)、 酸甾酮(aldosterone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米豐公、it M ^M (budesonide) , ^ M M ^M (ciclesonide), Μ α ^ M (clobetasol)、 it 倍他松(clobetasone)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、可的松 (cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、去氧皮質(zhì)酮、地奈德 (desonide)、去輕米松(desoximetasone)、去氧可的松、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龍(diflucortolone)、二氟撥尼酉旨(difluprednate)、氟氯 If 豐公(fluclorolone) > M S ^T W (fludrocortisone) > MS^ffev (fludroxycortide) > 氟米松(flumetasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟輕松(fluocinolone acetonide)、 乙酸氟輕松(fluocinonide)、氟可丁 (fluocortin)、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、氟培龍(fluperolone)、氟撥尼定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、福莫特羅(formoterol)、氯氟舒松(halcinonide)、鹵米松(halometasone)、氫化可的松、乙丙氫化可的松、氫化可的松丁丙酸酯、丁酸氫化可的松、氯替潑諾(lot印rednol)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼松(m印rednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、乙丙甲潑尼龍、糠酸莫米松 (mometasone furoate)、中白拉米松(paramethasone)、撥尼卡酉旨(prednicarbate)、撥尼松、利美索隆(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龍(triamcinolone)、烏倍他索(ulobetasol)；艾可拓(Actos) (吡咯列酮(Pioglitazone))、文迪雅(Avandia) (羅格列酮(Rosiglitazone))、亞莫利(Amaryl) (格列美脲(Glim印iride))、磺酰脲型、格列本脲(Diabeta) (格列本脲(Glyburide))、特泌胰(Diabinese) (氯磺丙脲(Chlorpropamide))、利糖妥片(Glucotrol) (格列吡嗪(Glipizide))、格列納塞 (Glynasec)(格列本脲)、格列本脲(Micronase) (格列本脲)、甲糖寧(Orinase) (甲苯磺丁脲(Tolbutamide))、甲磺吖庚脲(Tolinase) (妥拉磺脲(Tolazamide))、格華止 (Glucophage)、雷爾邁特(Riomet) (二甲雙胍(Metformin))、庫魯泛斯(Glucovance) (格列本脲+ 二甲雙胍)、文達(dá)敏(Avandamet) (羅格列酮+ 二甲雙胍)、 阿凡達(dá)雷 (Avandaryl) (羅格列酮+格列美脲)、百泌達(dá)(Byetta) (艾塞那肽(Exenatide)), 胰島素、佳糖維(Januvia) (西他列汀(Sitagliptin))、奧卡西平(Metaglip) (格列吡嗪和二甲雙胍)、普瑞丁(Prandin) (瑞格列奈(R印aglinide))、普萊庫斯 (Precose) (阿卡波糖(Acarbose))、唐力(Starlix) ι (那格列奈(Nateglinide))、 賽尼可(Xenical) (奧利司他(Orlistat))、ISIS 113715、OMJP-GCCRex, 0MJP_SGLT2kx、 OMJP-GCGRkx、順鉬(cisplatin)、卡鉬(carboplatin)、奧沙利鉬(oxaliplatin)、二氯甲基二乙胺、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、長春新堿(vincristine)、長春堿(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、硫唑嘌呤、巰嘌呤、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、噴司他丁(pentostatin)、克拉曲濱、5-氟尿嘧啶(5FU)、氟尿苷(floxuridine) (FUDR)、胞嘧啶阿糖核苷、甲氨蝶呤、甲氧芐啶(trimethoprim)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、培美曲賽 (pemetrexed)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、依托泊昔(etoposide)、替尼泊昔(teniposide)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、安口丫口定(amsacrine)、 依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、 柔紅霉素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicine)、伊達(dá)比星(idarubicine)、表柔比星 (印irubicin)、博萊霉素(bleomycin)、普卡霉素(plicamycin)、絲裂霉素(mitomycin) > 曲妥珠單抗、西妥昔單抗(cetuximab)、利妥昔單抗、貝伐珠單抗(bevacizumab)、非那雄胺(finasteride)、戈舍瑞林(goserelin)、氨魯米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(Ietrozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、 4-雄烯-3，6，17-三酮(“6-0X0”、1，4，6-雄三烯-3，17- 二酮(ATD))、福美坦 (formestane)、睪內(nèi)酯(testolactone)、法倔唑(fadrozole)、Α_81834(3-(3_(1，1- 二甲基乙基硫-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-氯甲基苯基)吲哚-2-基)-2，2_ 二甲基丙醛肟-0-2-乙酸)、AM 103(阿米拉公司(Amira))、ΑΜ803(阿米拉公司)、阿曲留通(atre 1 euton)、ΒΑΥ-χ-1005 ((R) _ (+) - α -環(huán)戊基-4- (2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸)、 CJ-13610(4-(3-(4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基硫烷基)-苯基)-四氫-吡喃-4-甲酰胺)、DG-031 (解碼公司(DeCode))、DG-051 (解碼公司)、MK886 (1_ [ (4-氯苯基)甲基]3-[(1，1-二甲基乙基)硫]-α，α-二甲基-5-d-甲基乙基)_1Η_吲哚_2_丙酸， 鈉鹽)、ΜΚ591(3-(1-4[(4-氯苯基)甲基]_3_[(第三丁基硫)-5-((2-喹啉基)甲氧基)-111-吲哚-2]-二甲基丙酸)、1^64966([4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩_2_基]丁氧基] 乙酸)、SA6541((R)-S-[[4-( 二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巰基-2-甲基-1-側(cè)氧基丙基-L-半胱氨酸)、SC-56938 (1- [2- [4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-4-哌啶-甲酸乙酯)、 VIA-2291 (懷爾制藥(Via Pharmaceuticals))、WY_47，288 (2-[ (1-萘氧基)甲基]喹啉)、 齊留通(zileuton)、ZD-2138(6-((3-氟-5-(四氫-4-甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)-1_甲基_2 (IH)-喹啉酮)、白消安(busulphan)、阿侖珠單抗(alemtuzumab)、柏拉他賽 (belatacept) (LEA29Y)、泊沙康唑(posaconazole)、芬戈莫得(fingolimod) (FTY720)、抗 CD40 配體抗體(例如，BG 9588)、CTLA4Ig(BMS 188667)、阿貝莫司(abetimus) (LJP 394)、 抗ILlO抗體、抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)、抗C5抗體(例如，依庫珠單抗)、或其組合。心臟血管病癥在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療心臟血管病癥。本文所用術(shù)語“心臟血管疾病”(CVD)是指特征為心臟、動脈和/或靜脈損傷或功能障礙的疾病或病癥。在某些實(shí)施例中，所述病癥是血脂異常。在一些實(shí)施例中，所述病癥是高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油酯血癥、混合型高脂血癥、低脂蛋白血癥、低膽固醇血癥、無β脂蛋白血癥、丹吉爾病、 或其組合。在一些實(shí)施例中，所述病癥是急性冠脈綜合癥、不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高心肌梗死、ST段抬高心肌梗死、穩(wěn)定型心絞痛、普林茲邁拓心絞痛、動脈硬化、動脈粥樣硬化、 小動脈硬化、狹窄、再狹窄、靜脈血栓形成、動脈血栓形成、中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作、外周血管病、冠狀動脈疾病、肥胖癥、糖尿病、代謝綜合癥、或其組合。脂質(zhì)和脂蛋白在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療血脂異常。本文所用術(shù)語“血脂異?！币?指血液中的脂質(zhì)濃度異常(即，偏離正常范圍)。在某些情況下，血脂異常是脂質(zhì)(例如膽固醇、甘油酯或甘油三酯)濃度升高至超過正常范圍(即，高脂血癥)。在某些情況下，高脂血癥涉及以下物質(zhì)的濃度升高膽固醇 (即，高膽固醇血癥)；甘油酯(即，高甘油酯血癥)；甘油三酯(即，高甘油三酯血癥)；脂蛋白(即，高脂蛋白血癥)；乳糜微粒(即，高乳糜微粒血癥)；或其組合(例如，混合型高脂血癥)。在某些情況下，血脂異常是脂質(zhì)濃度降低至低于正常范圍(即，低脂血癥)。在某些情況下，低脂血癥涉及以下物質(zhì)濃度的降低脂蛋白(即，低脂蛋白血癥)；膽固醇(即， 低膽固醇血癥)；β脂蛋白(即，無β脂蛋白血癥)；HDL(即，丹吉爾病)；或其組合。在某些情況下，血脂異常是由環(huán)境因素造成的(例如，缺少鍛煉或食物攝入)。在某些情況下，血脂異常是由遺傳因素造成的(例如，ΑροΑ1、Αρο 83 (^2、^^或0^受體的異常表達(dá))。在某些情況下，血液包含脂蛋白。在某些情況下，脂蛋白是蛋白質(zhì)(例如，ApoAU ApoA2、ApoA4、ApoA5、ApoCl、ApoC2、ApoC3、ApoD、ApoE、LCAT、PAF-AH、PONl、GPX、血清淀粉樣蛋白Α、α-1抗胰蛋白酶和淀粉樣蛋白和脂質(zhì)的復(fù)合體。在某些情況下，脂蛋白是高密度脂蛋白(HDL)。在某些情況下，脂蛋白是低密度脂蛋白(LDL)。HDLHDL是一類將膽固醇和甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)至肝中的脂蛋白。在某些情況下，HDL包含 ApoAl和ΑροΑ2。在某些情況下，ApoAl和ΑροΑ2是在肝中表達(dá)。在某些情況下，肝合成HDL。在某些情況下，HDL將膽固醇自細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至肝、腎上腺、卵巢和/或睪丸。在某些情況下，轉(zhuǎn)運(yùn)至肝中的膽固醇是以膽汁的形式分泌。在某些情況下，使用轉(zhuǎn)運(yùn)至腎上腺、卵巢和/或睪丸的膽固醇來合成類固醇激素。HDL包含多個脂蛋白亞類。在某些情況下，各HDL亞類的大小、密度、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)組成不同。在某些情況下，一些HDL具有保護(hù)性、抗氧化性、消炎性和/或抗動脈粥樣硬化性。在某些情況下，一些HDL是中性的。在某些情況下，一些HDL增強(qiáng)氧化，促進(jìn)炎癥和 /或具有促動脈粥樣硬化性。在某些情況下，提高所有或大多數(shù)HDL亞類的濃度可導(dǎo)致產(chǎn)生活性氧(ROS)。在某些情況下，與HDL有關(guān)的酶將磷脂修飾為氧化磷脂。在某些情況下，與HDL有關(guān)的酶將膽固醇修飾為氧化固醇。在某些情況下，氧化固醇和/或氧化磷脂產(chǎn)生促炎性和/或促動脈粥樣硬化性HDL。在某些情況下，膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)將由VLDL(極低密度脂蛋白)轉(zhuǎn)運(yùn)的甘油三酯交換為由HDL轉(zhuǎn)運(yùn)的膽固醇酯。在某些情況下，將甘油三酯交換為膽固醇酯使得將VLDL處理為LDL。在某些情況下，通過LDL受體路徑自循環(huán)移除LDL。在某些情況下，通過肝酯酶降解甘油三酯。在某些情況下，脫脂HDL在血液中再循環(huán)并將其它脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝中。在某些情況下，抑制CETP破壞HDL的代謝。在某些情況下，抑制CETP可防止 HDL-膽固醇的轉(zhuǎn)移并提高富膽固醇酯(較大)HDL亞級分的循環(huán)水平。在一些實(shí)施例中，抑制(部分或完全)CETP可治療CVD。在某些情況下，減慢HDL的分解代謝可提高總循環(huán)HDL 水平。在某些情況下，提高總循環(huán)HDL水平可治療動脈粥樣硬化形成。在一些實(shí)施例中，抑制(部分或完全)CETP導(dǎo)致(部分或完全)炎癥和/或CVD惡化。在某些情況下，提高總循環(huán)HDL水平生成清除率降低(動力學(xué))的脂質(zhì)池。在某些情況下，脂質(zhì)的清除率降低可提高HDL容納可氧化并且可能具有炎癥性的脂質(zhì)儲積的能力。LDL低密度脂蛋白(LDL)是一類將膽固醇和甘油三酯自肝轉(zhuǎn)運(yùn)至周圍組織的脂蛋白。 在某些情況下，LDL包含載脂蛋白B(ApoB)。在某些情況下，ApoB是以兩種異型體ApoB48 和ApoB 100來表達(dá)。在某些情況下，ApoB48是由腸細(xì)胞來合成。在某些情況下，ApoB 100 是在肝中合成。在某些情況下，HspllO穩(wěn)定ApoB。心臟血管病癥在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療動脈粥樣硬化。本文所用“動脈粥樣硬化”意指動脈壁炎癥。在某些情況下，炎癥是由于(部分或完全)巨噬細(xì)胞白細(xì)胞積累而引起的。在某些情況下，炎癥是由于(部分或完全)存在氧化LDL而引起的。在某些情況下，氧化LDL損害動脈壁。在某些情況下，單核細(xì)胞對受損動脈壁有反應(yīng)(即，沿對受損動脈壁的趨化性梯度)。在某些情況下，單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞。在某些情況下，巨噬細(xì)胞內(nèi)吞氧化LDL(諸如巨噬細(xì)胞等具有內(nèi)吞LDL的細(xì)胞稱作“泡沫細(xì)胞”)。在某些情況下，泡沫細(xì)胞死亡。在某些情況下，泡沫細(xì)胞的破裂使氧化膽固醇沉積至動脈壁上。在某些情況下，動脈壁因受到氧化LDL的損害而發(fā)炎。在某些情況下，細(xì)胞形成覆蓋發(fā)炎區(qū)域的硬罩。 在某些情況下，細(xì)胞罩使動脈變窄。在某些情況下，粥樣斑塊可分為三種不同組份(a)粥樣斑(即，由離動脈內(nèi)腔最近的巨噬細(xì)胞組成的柔軟、薄片狀、微黃色物質(zhì)的結(jié)節(jié)性積累；(b)膽固醇晶體區(qū)域；和(C) 外基底處的鈣化。在某些情況下，粥樣硬化斑塊導(dǎo)致(部分或完全)狹窄(即，血管變窄)。在某些情況下，狹窄導(dǎo)致(部分或完全)血流量減少。在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療狹窄和/或再狹窄。在某些情況下，粥樣硬化斑塊導(dǎo)致(部分或完全)出現(xiàn)動脈瘤。在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療動脈瘤。在某些情況下，粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致 (部分或完全)組織梗塞(即，缺氧)。在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療梗塞。在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療心肌梗死?！靶募」Ｋ馈焙汀靶呐K病發(fā)作”可互換使用。本文所用兩個術(shù)語都是指到達(dá)心臟的血液供應(yīng)中斷。在某些情況下，到達(dá)心臟的血液供應(yīng)中斷是由于(部分或完全)冠狀動脈因粥樣硬化斑塊破裂而阻塞所造成的。在某些情況下，動脈阻塞導(dǎo)致心肌梗死。在某些情況下，心肌梗死導(dǎo)致心肌組織結(jié)瘢。 在某些情況下，心肌組織結(jié)瘢傳導(dǎo)電脈沖慢于未結(jié)瘢組織。在某些情況下，結(jié)瘢組織與未結(jié)瘢組織傳導(dǎo)速度之間的差異導(dǎo)致(部分或完全)心室顫動或室性心動過速。在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療絞痛(例如，穩(wěn)定或不穩(wěn)定)。本文所用“心絞痛”是指源自(部分或完全)心臟的胸痛。在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療血栓形成(靜脈性或動脈性)。本文所用“血栓形成”是指形成血凝塊。在某些情況下，血凝塊在靜脈中形成(即，靜脈血栓形成)。在某些情況下，血凝塊在動脈中形成(即，動脈血栓形成)。在某些情況下，一塊或整個血凝塊轉(zhuǎn)運(yùn)(即，栓塞)至肺中(即，肺栓塞)。在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療栓塞。在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療中風(fēng)。本文所用“中風(fēng)”是指(部分或完全)由血液供應(yīng)障礙(例如，缺血)所引起的腦功能喪失(例如，腦組織壞死)。在某些情況下，中風(fēng)是(部分或完全)由于血栓形成或栓塞所引起。在某些情況下，動脈粥樣硬化斑塊(部分或完全)導(dǎo)致出現(xiàn)動脈瘤。在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療動脈瘤。在一些實(shí)施例中，本文所述方法和組合物治療腹主動脈瘤(“AAA”)。本文所用“腹主動脈瘤”是腹主動脈的局部膨脹。在某些情況下，AAA 破裂導(dǎo)致流血，從而引起低血容量性休克以及低血壓、心動過速、發(fā)紺和精神狀態(tài)改變。在一些實(shí)施例中，本文所揭示組合物和方法治療腹主動脈瘤。在某些情況下，腹主動脈瘤是(部分或完全)由結(jié)構(gòu)蛋白(例如，彈性蛋白和膠原蛋白)廣泛裂解所引起。在一些實(shí)施例中，本文所揭示方法和/或組合物部分或完全抑制結(jié)構(gòu)蛋白(例如，彈性蛋白和膠原蛋白)的裂解。在某些情況下，結(jié)構(gòu)蛋白的裂解是由活化MMP所引起。在一些實(shí)施例中，本文所揭示方法和/或組合物部分或完全抑制MMP的活化。在一些實(shí)施例中，本文所揭示組合物和/或方法抑制MMP-I、MMP-9或MMP-12的上調(diào)。在某些情況下，MIF與MMP-I、 MMP-9和MMP-12在腹主動脈瘤中共表達(dá)。在某些情況下，MIF在穩(wěn)定腹主動脈瘤中上調(diào)并且在破裂動脈瘤中進(jìn)一步強(qiáng)化。在某些情況下，MMP在白細(xì)胞(例如，巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞)浸潤一段腹主動脈后活化。在一些實(shí)施例中，本文所揭示方法和/或組合物部分或完全抑制MIF的活性。在一些實(shí)施例中，本文所揭示方法和/或組合物部分或完全抑制白細(xì)胞浸潤一段腹主動脈。對心臟血管病癥的治療在一些實(shí)施例中，用活性劑(“心臟血管病癥藥劑”)治療心臟血管病癥。在一些實(shí)施例中，活性劑是煙酸、貝特、他汀、載脂蛋白A-I調(diào)節(jié)劑、ACAT調(diào)節(jié)劑、CETP調(diào)節(jié)劑、糖蛋白Ilb/IIIa調(diào)節(jié)劑、P2Y12調(diào)節(jié)劑、Lp-PLA2調(diào)節(jié)劑、或其組合。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑在所有HDL水平下降低發(fā)生心臟血管病癥的風(fēng)險。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑抑制(部分或完全)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑是阿托伐他汀(atorvastatin)、 西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(Iovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普拉他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀 (rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、辛伐他汀和依折麥布(ezetimibe)、緩釋的洛伐他汀和煙酸、阿托伐他汀和苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、緩釋的辛伐他汀和煙酸、或其組合。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑非選擇性地提高HDL。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑下調(diào)CETP基因的轉(zhuǎn)錄。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑是煙酸。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑在具有低HDL并且患有代謝綜合癥的個體中降低發(fā)生心臟血管病癥的風(fēng)險。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑是苯扎貝特(bezafibrate)、環(huán)丙貝特(ciprofibrate)、氯貝丁酯(clofibrate)、吉非貝齊 (gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate)、或其組合。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑選擇性地提高apoAl蛋白的水平(例如通過轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)編碼apoAl的基因)并且提高新生HDL(富含apoAl)的產(chǎn)量。在一些實(shí)施例中， 第二活性劑是 DF4 (Ac-D-ff-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2)、DF5、RVX-208 (雷沃公司(Resverlogix))、或其組合。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑抑制?；?CoA膽固醇基?；D(zhuǎn)移酶(ACAT) 的活性。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑在巨噬細(xì)胞和維管組織中抑制(部分或完全)泡沫細(xì)胞的形成和膽固醇酯的積累。在一些實(shí)施例中，第二活性劑是阿伐麥布 (avasimibe)；硫酸帕替麥布(pactimibe sulfate) (CS-505) ；CI-1011 (2，6-二異丙基苯基[(2，4，6-三異丙基苯基)乙?；鵠氨基磺酸酯)；(1-976(2，2-二甲基4-(2，4，6-三甲氧基苯基)十二酰胺)；VULM1457(l-(2，6-二異丙基-苯基)-3-[4-(4'-硝基苯基硫)苯基]脲)；CI-976 (2，2-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)十二酰胺)；E_5324(正丁基-N' -(2-(3-(5-乙基-4-苯基-IH-咪唑-1-基)丙氧基)_6_甲基苯基)脲)； 1-004(^(2，6-二異丙基苯基)十四烷基硫乙酰胺)；KY-455(N-(4，6-二甲基-1-戊基二氫吲哚-7-基)-2，2- 二甲基丙酰胺)；FY-087 (N-[2-[N，-戊基-(6，6- 二甲基-2,4-庚二炔基)氨基]乙基]-(2-甲基-1-萘基-硫代)乙酰胺)；MCC-147(三菱制藥(Mitsubishi Pharma)) ；F 12511((S)-2' ,3' ,5'-三甲基-4'-羥基-α -十二烷基硫乙酰苯胺)； SMP-500(住友制藥株式會社(Sumitomo Pharmaceuticals)) ；CL 277082 (2，4-二氟-苯基-N[ [4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-(庚基)脲)；F-1394(3-[N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-羰基)氨基]丙酸(ls，2s)-2-[3-(2，2-二甲基丙基)-3_壬基脲基] 氨基環(huán)己烷-1-基酯)；CP-113818 (N-(2，4-雙(甲基硫)_6_甲基吡啶_3_基)-2-(己基硫)癸酰胺)；YM-750 ；或其組合。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑抑制(部分或完全)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白 (CETP)的活性。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑提高HDL-C濃度并降低LDL-C濃度。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑增加與HDL有關(guān)的抗氧化劑酶并減少氧化的LDL。 在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑是托徹普(torcetrapib)、安徹普(anacetrapid)、 JTT-705(日本煙草公司/羅氏公司(Roche))、或其組合。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑抑制(部分或完全)糖蛋白Ilb/IIIa的活性。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑防止(部分或完全)血小板聚集和/或血栓形成。 在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑是阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(印tifibatide)、 替羅非班(tirofiban)、羅昔非班(roxifiban)、變異草蜱素(variabilin)、 XV 459 (N (3)-(2-(3-(4-甲脒基苯基)異噁唑啉-5-基)乙?；?-N⑵-(1-丁氧基羰基)-2，3-二氨基丙酸酯)、SR 121566A(3-[N-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]_1，3_噻唑-2-基}-N-(1-羧甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸，三鹽酸鹽)、H(419((S)-2-乙?；被?3-[(R)-[l_[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基羰基]氨基]丙酸三水合物)、或其組合。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑拮抗P2Y12。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑抑制(部分或完全)血小板聚集。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑是氯吡格雷 (clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、坎格雷洛(cangrelor)、AZD6140 (阿斯利康)、MRS 2395 (2，2- 二甲基-丙酸3- (2-氯-6-甲基氨基嘌呤_9_基)-2- (2，2- 二甲基-丙酰氧基甲基)-丙基酯)、BX 667(伯萊克斯生物科技公司(Berlex Biosciences)), BX 048(伯萊克斯生物科技公司)或其組合。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑抑制(部分或完全)脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2(lp-PLA2)的活性。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑抑制(部分或完全)磷脂中心(sn-幻酯鍵的水解。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑抑制(部分或完全)氧化脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿的產(chǎn)生。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑抑制(部分或完全) 單核細(xì)胞的趨化作用。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑是戴拉普迪(darapladib) (SB 480848)、SB-435495(葛蘭素史克藥廠(GlaxoSmithKline))、SB-222657 (葛蘭素史克藥廠)、SB-253514 (葛蘭素史克藥廠)、或其組合。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑抑制白三烯(例如，通過拮抗LTA4、LTB4、 LTC4、LTD4、LTE4、LTF4、LTA4R、LTB4R、LTB4R1、LTB4R2、LTC4R、LTD4R、LTE4R、CYSLTR1 或 CYSLTR2 ；或通過抑制經(jīng)5-L0、FLAP、LTA4H、LTA4S或LTC4S合成白三烯)。在一些實(shí)施例中，第二活性劑是5-L0的拮抗劑。在一些實(shí)施例中，第二活性劑是FLAP的拮抗劑。在一些實(shí)施例中，第二活性劑是A-81834(3-(3-(l，1- 二甲基乙基硫_5_(喹啉_2_基甲氧基)-1-(4-氯甲基苯基)吲哚-2-基)-2，2_ 二甲基丙醛肟-0-2-乙酸)；AM 103(阿米拉公司)；AM803(阿米拉公司)；阿曲留通；BAY-x-1005((R)-(+)-a-環(huán)戊基-4-(2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸)；CJ-13610 (4- (3- (4- O-甲基-咪唑-1-基)-苯基硫烷基)-苯基)_四氫-吡喃-4-甲酰胺)；DG-031(解碼公司)；DG-051(解碼公司)；MK886 (1_[ (4-氯苯基)甲基]3-[(1，1_ 二甲基乙基)硫]-a，α)-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1Η-吲哚-2-丙酸，鈉鹽)；ΜΚ591(3-(1-4[(4-氯苯基)甲基]_3_[(第三丁基硫)-5-((2-喹啉基)甲氧基)-IH-吲哚-2]-二甲基丙酸)；RP64966a4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩_2_基] 丁氧基]乙酸)；SA6541((R)-S-K4-( 二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巰基-2-甲基-1-側(cè)氧基丙基-L-半胱氨酸)；SC-56938(l-[244-(苯基甲基)苯氧基]乙基]_4_哌啶-甲酸乙酯)；VIA-2291 (懷爾制藥)；WY-47J88(2-[(1-萘氧基)甲基]喹啉)；齊留通；ZD-2138(6-((3-氟-5-(四氫_4_甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)_1_甲基-2 (IH)-喹啉酮)；或其組合。在一些實(shí)施例中，心臟血管病癥藥劑是在炎癥調(diào)節(jié)劑之前、之后或同時投與。在一些實(shí)施例中，通過使個體血液脫脂來治療心臟血管病癥。在一些實(shí)施例中，通過在有需要的個體中自HDL分子移除脂質(zhì)來使個體血液脫脂。在一些實(shí)施例中，投與治療有效量的炎癥調(diào)節(jié)劑與自HDL分子移除脂質(zhì)協(xié)同作用。RANTES和PF4的小分子拮抗劑在一些實(shí)施例中，通過使用與RANTES結(jié)合的小分子和/或與PF4結(jié)合的小分子來破壞RANTES/PF4異源多聚體(例如，異源二聚體)的形成。在一些實(shí)施例中，小分子拮抗或抑制(都是部分或完全)PF4與RANTES的相互作用。在一些實(shí)施例中，通過使用與RANTES/PF4異源二聚體結(jié)合的小分子來破壞 RANTES/PF4異源多聚體(例如，異源二聚體)的功能。
RANTES和PF4的抗體拮抗劑在一些實(shí)施例中，通過使用與RANTES結(jié)合的抗體和/或與PF4結(jié)合的抗體來破壞 RANTES/PF4異源多聚體(例如，異源二聚體)的形成。在一些實(shí)施例中，抗體拮抗或抑制 (都是部分或完全)PF4與RANTES的相互作用。在一些實(shí)施例中，通過使用與RANTES/PF4異源二聚體結(jié)合的抗體來破壞RANTES/ PF4異源多聚體(例如，異源二聚體)的功能。在本文中，抗體包括單克隆抗體、多克隆抗體、重組抗體、嵌合抗體、人類化抗體、 雙特異性抗體、移植抗體、人類抗體和其片段，包括通過任一方式改變而在人類中降低免疫原性的抗體。因此，例如，在本文中單克隆抗體和片段等包括“嵌合”抗體和“人類化”抗體。 通常，嵌合抗體包括重鏈和/或輕鏈中與源自特定物種或?qū)儆谔囟贵w種類或亞類的抗體中相應(yīng)序列相同或同源的一部分，而所述鏈中其余部分與源自另一物種或?qū)儆诹硪豢贵w種類或亞類的抗體中的相應(yīng)序列相同或同源，只要所述嵌合抗體表現(xiàn)期望生物活性即可。例如，在一些實(shí)施例中，嵌合抗體含有源自小鼠的可變區(qū)和源自人類的恒定區(qū)，其中所述恒定區(qū)含有與人類IgG2和人類IgG4同源的序列。非人類(例如鼠類)抗體或片段的“人類化”形式是嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(例如Fv、Fab、Fab'、F(ab' )2或抗體的其它抗原結(jié)合子序列)，其含有源自非人類免疫球蛋白的最小序列。人類化抗體包括移植抗體或CDR移植抗體，其中將源自非人類動物抗體的一或多個互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)的部分或全部氨基酸序列移植至人類抗體的適宜位置處，同時維持初始非人類抗體的期望結(jié)合特異性和/或親和力。在一些實(shí)施例中， 相應(yīng)非人類殘基替代人類免疫球蛋白中的Fv框架殘基。在一些實(shí)施例中，人類化抗體包含在接受者抗體和引入CDR或框架序列中都未發(fā)現(xiàn)的殘基。實(shí)施這些修飾以進(jìn)一步改良和優(yōu)化抗體性能。在一些實(shí)施例中，人類化抗體包含實(shí)質(zhì)上所有至少一個且通常兩個可變結(jié)構(gòu)域，其中所有或?qū)嵸|(zhì)上所有CDR區(qū)對應(yīng)于非人類免疫球蛋白的CDR區(qū)，并且所有或?qū)嵸|(zhì)上所有FR區(qū)是人類免疫球蛋白共有序列的FR區(qū)。RANTES和PF4的肽拮抗劑在一些實(shí)施例中，通過使用模擬全部或部分RANTES的肽拮抗劑來破壞RANTES和 PF4的相互作用。在一些實(shí)施例中，通過使用模擬RANTES中PF4相互作用結(jié)構(gòu)域的肽拮抗劑來破壞RANTES和PF4的相互作用。在某些情況下，PF4與肽拮抗劑結(jié)合并且因此不與 RANTES 結(jié)合。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑是分離肽、其藥理上可接受的鹽、衍生物和結(jié)合物。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑包含RANTES氨基酸序列的一部分。在一些實(shí)施例中，本文所述肽拮抗劑不影響(或僅部分影響)RANTES和/或PF4 的其它功能。在一實(shí)施例中，在(例如)內(nèi)皮上達(dá)成對單核細(xì)胞募集的選擇性阻斷。在一些實(shí)施例中，本文所述肽拮抗劑提供高特異性，并且不影響(或僅部分影響) 趨化因子RANTES和PF4介導(dǎo)的多個代謝過程，例如免疫或凝血系統(tǒng)。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑包含15至25個氨基酸。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑包含19至25個氨基酸。在一些實(shí)施例中，本文所述肽拮抗劑的長度不超過25個氨基酸。在另一實(shí)施例中，肽拮抗劑的氨基酸數(shù)量在約15至約25個氨基酸范圍內(nèi)，并且在另一實(shí)施例中，在約15至約22個氨基酸范圍內(nèi)。在其它實(shí)施例中，肽拮抗劑的氨基酸數(shù)量在約18至約23個氨基酸范圍內(nèi)，包括在約18至約22個氨基酸范圍內(nèi)，并且包括在約19至約22個氨基酸范圍內(nèi)，并且還包括在約20至約21個氨基酸范圍內(nèi)。在某些實(shí)施例中，所述肽具有 22個氨基酸。在一實(shí)施例中，本文所述肽拮抗劑在氨基末端和羧基末端各自具有半胱氨酸殘基。在一些實(shí)施例中，氨基末端處的半胱氨酸殘基和羧基末端處的半胱氨酸殘基結(jié)合在一起，從而形成環(huán)。在一實(shí)施例中，環(huán)狀肽拮抗劑具有改良的穩(wěn)定性。在一實(shí)施例中，本文所述肽拮抗劑具有較久有效性，并且因此可以較少量來使用。在一些實(shí)施例中，本文所述肽拮抗劑是通過任何適宜方式來制備的(例如，文獻(xiàn)方法)。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑具有氨基酸序列SEQ ID NO :1，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C，其中Xl選自含有以下的群組賴氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2選自含有以下的群組谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3選自含有以下的群組甘氨酸、絲氨酸和丙氨酸；X4選自含有以下的群組賴氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5選自含有以下的群組絲氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和蘇氨酸；)(6選自含有以下的群組脯氨酸和丙氨酸；X7選自含有以下的群組天冬酰胺和谷氨酰胺；X8選自含有以下的群組脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9選自含有以下的群組甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸；XlO選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸和天冬酰胺；Xll選自含有以下的群組纈氨酸、異亮氨酸和天冬酰胺；X12選自含有以下的群組苯丙氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14選自含有以下的群組蘇氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸和酪氨酸；X15選自含有以下的群組精氨酸、賴氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑源自人類RANTES氨基酸序列。在某些情況下，人類RANTES是由位于染色體17上細(xì)胞發(fā)生帶17ql2(根據(jù)系綜細(xì)胞發(fā)生帶(Ensemble cytogenic band))或17qll. 2_ql2 (根據(jù)英特茲基因數(shù)據(jù)庫(Entrez Gene))處的核苷酸序列編碼的。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑包含人類RANTES氨基酸序列的一部分。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑具有氨基酸序列SEQ ID NO :2，如下文所示C-KEYFYTSGKCSNPA WFVTR-C。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑源自小鼠RANTES氨基酸序列。在某些情況下，小鼠 RANTES是由位于染色體11上基因座11 40cM) 4處的核苷酸序列編碼的。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑包含小鼠RANTES氨基酸序列的一部分。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑具有氨基酸序列SEQ ID NO :3，如下文所示
C-KEYFYTSSKCSNLA WFVTR-C。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑源自豬RANTES氨基酸序列。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑包含豬RANTES氨基酸序列的一部分。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑具有氨基酸序列SEQ ID NO :4，如下文所示C-QEYFYTSSKCSMAAWFITR-C。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑具有氨基酸序列SEQ ID NO 5，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C ；其中Xl選自含有以下的群組賴氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2選自含有以下的群組谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3選自含有以下的群組甘氨酸、絲氨酸和丙氨酸；X4選自含有以下的群組賴氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5選自含有以下的群組絲氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和蘇氨酸；)(6選自含有以下的群組脯氨酸和丙氨酸；X7選自含有以下的群組天冬酰胺和谷氨酰胺；X8選自含有以下的群組脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9選自含有以下的群組甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸；XlO選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸和天冬酰胺；Xll選自含有以下的群組纈氨酸、異亮氨酸和天冬酰胺；X12選自含有以下的群組苯丙氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14選自含有以下的群組蘇氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸和酪氨酸；并且X15選自含有以下的群組精氨酸、賴氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑具有氨基酸序列SEQ ID NO :6，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 6)其中Xl選自含有以下的群組賴氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2選自含有以下的群組谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3選自含有以下的群組甘氨酸、絲氨酸和丙氨酸；X4選自含有以下的群組賴氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5選自含有以下的群組絲氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和蘇氨酸；)(6選自含有以下的群組絲氨酸、甘氨酸和蘇氨酸；X7選自含有以下的群組甲硫氨酸、異亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；X8選自含有以下的群組脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；
X9選自含有以下的群組甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸；XlO選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸和天冬酰胺；Xll選自含有以下的群組纈氨酸、異亮氨酸和天冬酰胺；X12選自含有以下的群組苯丙氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14選自含有以下的群組蘇氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸和酪氨酸；并且X15選自含有以下的群組精氨酸、丙氨酸、賴氨酸、谷氨酰胺、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑具有氨基酸序列SEQ ID NO :7，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 7)其中Xl選自含有以下的群組賴氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2選自含有以下的群組谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3選自含有以下的群組甘氨酸、絲氨酸和丙氨酸；X4選自含有以下的群組賴氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5選自含有以下的群組絲氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和蘇氨酸；)(6選自含有以下的群組絲氨酸、甘氨酸和蘇氨酸；X7選自含有以下的群組天冬酰胺和谷氨酰胺；X8選自含有以下的群組亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和甲硫氨酸；X9選自含有以下的群組甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸；XlO選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸和天冬酰胺；Xll選自含有以下的群組纈氨酸、異亮氨酸和天冬酰胺；X12選自含有以下的群組苯丙氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14選自含有以下的群組蘇氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸和酪氨酸；并且X15選自含有以下的群組精氨酸、丙氨酸、賴氨酸、谷氨酰胺、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑具有氨基酸序列SEQ ID NO :8，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 8)其中Xl選自含有以下的群組賴氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2選自含有以下的群組谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；
X3選自含有以下的群組甘氨酸、絲氨酸和丙氨酸；X4選自含有以下的群組賴氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5選自含有以下的群組絲氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和蘇氨酸；)(6選自含有以下的群組脯氨酸和丙氨酸；X7選自含有以下的群組甲硫氨酸、異亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；X8選自含有以下的群組脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9選自含有以下的群組甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸；XlO選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸和天冬酰胺；Xll選自含有以下的群組纈氨酸、異亮氨酸和天冬酰胺；X12選自含有以下的群組苯丙氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14選自含有以下的群組蘇氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸和酪氨酸；并且X15選自含有以下的群組精氨酸、丙氨酸、賴氨酸、谷氨酰胺、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑具有氨基酸序列SEQ ID NO :9，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 9)其中Xl選自含有以下的群組賴氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2選自含有以下的群組谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3選自含有以下的群組甘氨酸、絲氨酸和丙氨酸；X4選自含有以下的群組賴氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5選自含有以下的群組絲氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和蘇氨酸；)(6選自含有以下的群組絲氨酸、甘氨酸和蘇氨酸；X7選自含有以下的群組甲硫氨酸、異亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；X8選自含有以下的群組亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和甲硫氨酸；X9選自含有以下的群組甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸；XlO選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸和天冬酰胺；Xll選自含有以下的群組纈氨酸、異亮氨酸和天冬酰胺；X12選自含有以下的群組苯丙氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14選自含有以下的群組蘇氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸和酪氨酸；并且X15選自含有以下的群組精氨酸、丙氨酸、賴氨酸、谷氨酰胺、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑具有氨基酸序列SEQ ID NO 10，如下文所示
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 10)其中Xl選自含有以下的群組賴氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2選自含有以下的群組谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3選自含有以下的群組甘氨酸、絲氨酸和丙氨酸；X4選自含有以下的群組賴氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5選自含有以下的群組絲氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和蘇氨酸；)(6選自含有以下的群組脯氨酸和丙氨酸；X7選自含有以下的群組天冬酰胺和谷氨酰胺；X8選自含有以下的群組亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和甲硫氨酸；X9選自含有以下的群組甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸；XlO選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸和天冬酰胺；Xll選自含有以下的群組纈氨酸、異亮氨酸和天冬酰胺；X12選自含有以下的群組苯丙氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14選自含有以下的群組蘇氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸和酪氨酸；并且X15選自含有以下的群組精氨酸、丙氨酸、賴氨酸、谷氨酰胺、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑具有氨基酸序列SEQ ID NO 11，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 11)其中Xl選自含有以下的群組賴氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2選自含有以下的群組谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3選自含有以下的群組甘氨酸、絲氨酸和丙氨酸；X4選自含有以下的群組賴氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5選自含有以下的群組絲氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和蘇氨酸；)(6選自含有以下的群組脯氨酸和丙氨酸；X7選自含有以下的群組甲硫氨酸、異亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；X8選自含有以下的群組亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和甲硫氨酸；X9選自含有以下的群組甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸；XlO選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸和天冬酰胺；Xll選自含有以下的群組纈氨酸、異亮氨酸和天冬酰胺；
X12選自含有以下的群組苯丙氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14選自含有以下的群組蘇氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸和酪氨酸；并且X15選自含有以下的群組精氨酸、丙氨酸、賴氨酸、谷氨酰胺、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑具有氨基酸序列SEQ ID NO :12，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 12)其中Xl選自含有以下的群組賴氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸和/或天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2選自含有以下的群組谷氨酸、天冬氨酸和/或谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3選自含有以下的群組甘氨酸、絲氨酸和/或丙氨酸；X4選自含有以下的群組賴氨酸、亮氨酸和/或精氨酸；)(5選自含有以下的群組絲氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和/或蘇氨酸；)(6選自含有以下的群組絲氨酸、甘氨酸和/或蘇氨酸；X7選自含有以下的群組天冬酰胺和/或谷氨酰胺；X8選自含有以下的群組脯氨酸、酪氨酸和/或甘氨酸；X9選自含有以下的群組甘氨酸、丙氨酸和/或絲氨酸；XlO選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸和/或天冬酰胺；Xll選自含有以下的群組纈氨酸、異亮氨酸和/或天冬酰胺；X12選自含有以下的群組苯丙氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸和/或甲硫氨酸；X13選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和/或苯丙氨酸；
X14選自含有以下的群組蘇氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸和/或酪氨酸；并且X15選自含有以下的群組精氨酸、賴氨酸、谷氨酰胺、組氨酸和/或天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑具有氨基酸序列SEQ ID NO :13，如下文所示C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO: 13)。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑具有氨基酸序列SEQ ID NO :14，如下文所示C-SFKGTTVYALSNVRSYSFVK-C(SEQ ID NO 14)。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑具有氨基酸序列SEQ ID NO :15，如下文所示C-SFKGTNVYALTKVRSYSFVS-C(SEQ ID NO 15)。在一些實(shí)施例中，肽拮抗劑具有表1中所列的任一氨基酸序列。
權(quán)利要求
1.一種分離肽、其藥理上可接受的鹽、衍生物和結(jié)合物，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :1，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 1) 其中Xl選自含有以下的群組賴氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2選自含有以下的群組谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3選自含有以下的群組甘氨酸、絲氨酸和丙氨酸；X4選自含有以下的群組賴氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5選自含有以下的群組絲氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和蘇氨酸；X6選自含有以下的群組脯氨酸和丙氨酸；X7選自含有以下的群組天冬酰胺和谷氨酰胺；X8選自含有以下的群組脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9選自含有以下的群組甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸；XlO選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸和天冬酰胺；Xll選自含有以下的群組纈氨酸、異亮氨酸和天冬酰胺；X12選自含有以下的群組苯丙氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸； X13選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸； X14選自含有以下的群組蘇氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸和酪氨酸； X15選自含有以下的群組精氨酸、賴氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
2.如權(quán)利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID NO :2，如下文所示C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。
3.如權(quán)利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID NO :3，如下文所示C-KEYFYTS SKCSNLAWFVTR-C。
4.如權(quán)利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID NO :4，如下文所示C-QEYFYTSSKCSMAAWFITR-C。
5.如權(quán)利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID N0:13，如下文所示C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO: 13)。
6.如權(quán)利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID NO 14 CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC(SEQ ID NO 14)。
7.如權(quán)利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID N0:14，如下文所示CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC(SEQ ID NO 15)。
8.如權(quán)利要求1所述的肽，其中所述肽選自SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT (SEQ ID NO 45),SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS(SEQ ID NO 46)、KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS(SEQIDNO47)、SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK (SEQIDNO48),SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS(SEQIDNO49),NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQIDNO50)、SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQIDNO51)、FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS(SEQIDNO52)、SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQIDNO53)、NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS (SEQIDNO54),SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQIDNO55),YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQIDNO56)、SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY (SEQ ID NO 57) ,FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (SEQ ID NO 58)、或其組合。
9.一種治療炎癥性疾病、病癥、病況或癥狀的方法，其包含向有此需要的個體投與治療有效量的抑制RANTES與血小板因子4之間相互作用的藥劑。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述活性劑與PF4的RANTES相互作用結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述活性劑是分離肽，其具有氨基酸序列SEQID NO :1，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C 其中Xl選自含有以下的群組賴氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2選自含有以下的群組谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3選自含有以下的群組甘氨酸、絲氨酸和丙氨酸；X4選自含有以下的群組賴氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5選自含有以下的群組絲氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和蘇氨酸；X6選自含有以下的群組脯氨酸和丙氨酸；X7選自含有以下的群組天冬酰胺和谷氨酰胺；X8選自含有以下的群組脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9選自含有以下的群組甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸；XlO選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸和天冬酰胺；Xll選自含有以下的群組纈氨酸、異亮氨酸和天冬酰胺；X12選自含有以下的群組苯丙氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸； X13選自含有以下的群組異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸； X14選自含有以下的群組蘇氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸和酪氨酸； X15選自含有以下的群組精氨酸、賴氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、組氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
12.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述活性劑是分離肽，其具有氨基酸序列SEQID NO :2，如下文所示C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。
13.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述活性劑是分離肽，其具有氨基酸序列SEQID NO :3，如下文所示C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C。
14.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述活性劑是分離肽，其具有氨基酸序列SEQID NO :4，如下文所示C-QEYFYTSSKCSMAAWFITR-C。
15.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述活性劑是分離肽，其具有氨基酸序列SEQID NO 13，如下文所示C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO: 13)。
16.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述活性劑是分離肽，其具有氨基酸序列SEQID NO 14CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC(SEQ ID NO 14)。
17.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述活性劑是分離肽，其具有氨基酸序列SEQID NO 14，如下文所示CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC(SEQ ID NO 15)。
18.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述活性劑選自SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT(SEQ ID NO 45), SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS (SEQ ID NO 46)、KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS (SEQ ID NO 47)、SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK (SEQ ID NO 48)、SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS (SEQ ID NO 49)、NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQ ID NO 50)、SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQ ID NO 51)、FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS(SEQIDNO52)、SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQIDNO53),NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS(SEQIDNO54),SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQIDNO55)、YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQIDNO56)、SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY(SEQIDNO57)、FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (SEQ ID NO 58)、或其組合。
19.如權(quán)利要求9所述的方法，其另外包含治療炎癥性疾病、病癥、病況或癥狀的第二活性劑。
20.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述炎癥性疾病、病癥或病況是動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤(AAA)疾病、急性播散性腦脊髓炎、煙霧病(Moyamoya disease)、無脈病(Takayasu disease)、急性冠脈綜合癥、移植心臟血管病、肺炎、急性呼吸窘迫綜合癥、肺纖維化、急性播散性腦脊髓炎、艾迪生病(Addison' s disease)、強(qiáng)直性脊柱炎、 抗磷脂抗體綜合癥、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫性內(nèi)耳病、大皰性類天皰瘡、恰加斯氏病(Chagas disease)、慢性阻塞性肺病、腹腔病、皮肌炎、1型糖尿病、2型糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥、肺出血腎炎綜合癥(Goodpasture’ s syndrome)、格雷夫斯病(Graves' disease)、格林-巴利綜合癥(Guillain_Barr6syndrome)、橋本氏病 (Hashimoto ‘ s disease)、特發(fā)性血小板減少性紫癜、間質(zhì)性膀胱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)、代謝綜合癥、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、心肌炎、發(fā)作性睡病、肥胖癥、尋常型天皰瘡、惡性貧血、多肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、精神分裂癥、硬皮癥、干燥綜合癥(Sjegren's syndrome)、血管炎、白癜風(fēng)、韋格納肉芽腫病、過敏性鼻炎、前列腺癌、 非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌、結(jié)直腸癌、腦癌、轉(zhuǎn)移性骨病、胰腺癌、A型淋巴瘤、鼻息肉、胃腸癌、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病(Crohn' s disorder)、膠原性結(jié)腸炎、淋巴性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、畢塞氏綜合癥(Behcet's syndrome)、感染性結(jié)腸炎、未定型結(jié)腸炎、炎癥性肝病、內(nèi)毒素性休克、膿毒性休克、類風(fēng)濕性脊柱炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛、阿茲海默氏病(Alzheimer' s disorder)、帕金森病(Parkinson' s disorder)、癲癇、AIDS癡呆、哮喘、成人呼吸窘迫綜合癥、支氣管炎、囊性纖維化、白細(xì)胞介導(dǎo)性急性肺部損傷、遠(yuǎn)端直腸炎、韋格納肉芽腫病(Wegener' s granulomatosis)、纖維肌痛、支氣管炎、葡萄膜炎、結(jié)膜炎、銀屑病、濕疹、皮炎、平滑肌增殖病、腦膜炎、帶狀皰疹、腦炎、腎炎、結(jié)核病、視網(wǎng)膜炎、特應(yīng)性皮炎、胰腺炎、牙周齦炎、凝固性壞死、液化性壞死、纖維素樣壞死、新生內(nèi)膜增生、心肌梗死、中風(fēng)、器官移植排斥、流感或其組合。
21.一種治療心臟血管系統(tǒng)病癥的方法，其包含向有此需要的個體共投與以下各項(xiàng)的協(xié)同性組合(a)治療有效量的抑制RANTES與血小板因子4之間相互作用的藥劑；和(b) 選自可治療心臟血管病癥的藥劑的第二活性劑。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中投與所述第二活性劑部分或完全引起不期望炎癥。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述第二活性劑是煙酸(niacin)、貝特 (fibrate)、他汀(statin)、載脂蛋白A-I調(diào)節(jié)劑、ACAT調(diào)節(jié)劑、CETP調(diào)節(jié)劑、糖蛋白IIb/ IIIa調(diào)節(jié)劑、P2Y12調(diào)節(jié)劑、Lp-PLA2調(diào)節(jié)劑、抗高血壓藥、白三烯抑制劑、5-L0抑制劑、FLAP 抑制劑、或其組合。
24.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述病癥是高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油酯血癥、混合型高脂血癥、低脂蛋白血癥、低膽固醇血癥、無β脂蛋白血癥、丹吉爾病(Tangier disease)、急性冠脈綜合癥、不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高心肌梗死、ST段抬高心肌梗死、 穩(wěn)定型心絞痛、普林茲邁拓心絞痛(Prinzmetal' s angina)、動脈硬化、動脈粥樣硬化、小動脈硬化、狹窄、再狹窄、靜脈血栓形成、動脈血栓形成、中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作、外周血管病、冠狀動脈疾病、高血壓、或其組合。
全文摘要
本文在某些實(shí)施例中揭示用于抑制PF4與RANTES的相互作用的肽。本文另外揭示治療炎癥性疾病、病癥、病況或癥狀的方法。在一些實(shí)施例中，所述方法包含共投與可抑制PF4與RANTES的相互作用的藥劑和第二活性劑。
文檔編號A61P31/00GK102171240SQ200980138697
公開日2011年8月31日 申請日期2009年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月6日
發(fā)明者喬舒亞·羅伯特·舒爾茨, 考特·特納, 貝內(nèi)迪克特·福爾拉特 申請人:卡羅勒斯治療公司