專利名稱：p38MAP激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為P38促分裂原活化蛋白激酶的抑制劑(本文稱為P38MAP激酶抑制劑)、特別是其α和Y激酶亞型的抑制劑的化合物，及其在治療，包括在藥物組合，特別是在治療炎性疾病，包括肺的炎性疾病如COPD中的用途。
背景技術(shù)：
已鑒定4種p38 MAPK同種型(分別是α，β，γ和δ )，各自表現(xiàn)出組織特異性表達(dá)方式。p38 MAPK α和β同種型無(wú)所不在地表達(dá)在身體各處，可見(jiàn)于許多不同的細(xì)胞類型。p38 MAPK α和β同種型受某些已知的小分子p38 MAI3K抑制劑抑制。因?yàn)檫@些同種型的普遍表達(dá)方式和化合物的脫靶作用，所以較早一代化合物的毒性高。更多近代抑制劑被改良以對(duì)p38 MAPK α和β同種型呈高度選擇性，且具有更寬的安全限度。關(guān)于p38 MAPKy和δ同種型所知較少。這些同種型表達(dá)于特異性組織/細(xì)胞中 (與ρ38α和ρ38β同種型不同)。p38 MAPK-δ亞型更多地表達(dá)于胰腺、睪丸、肺、小腸和腎臟中。在巨噬細(xì)胞中也是很豐富的(Smith, S. J. (2006)Br. J. Pharmacol. 149 =393-404), 并可于中性粒細(xì)胞、CD4+ T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到(www. genecard. org，Karin，K. (1999) J. Immunol.)。關(guān)于p38 MAPKy所知極少，但其更多表達(dá)于腦和心臟，以及淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中(www. genecard. org)。目前尚無(wú)p38 MAPK- γ和-δ的選擇性小分子抑制劑，但已知一種現(xiàn)有的化合物， BIRB 796，具有全亞型(pan-isoform)抑制活性。在化合物濃度高于抑制ρ38α和ρ38 β需要的濃度時(shí)觀察到 ρ38 γ 和 ρ38 δ 抑制(Kuma，Y. (2005) J. Biol. Chem. 280 :19472-19479)。 BIRB 796還通過(guò)上游激酶MKK6或MKK4削弱p38 MAPKs或JNKs的磷酸化。Kuma討論因抑制劑與MAPK結(jié)合所致構(gòu)象變化可影響其磷酸化位點(diǎn)和上游激活物停泊位點(diǎn)兩者的結(jié)構(gòu)， 從而削弱P38 MAPKs或JNKs的磷酸化的可能性。p38 MAP激酶據(jù)信在許多信號(hào)傳導(dǎo)途徑中發(fā)揮中樞作用，所述途徑涉及啟動(dòng)和維持人類疾病例如嚴(yán)重哮喘和COPD的慢性、持續(xù)炎癥?，F(xiàn)在有大量文獻(xiàn)證實(shí)p38 MAP 激酶由多種致炎細(xì)胞因子激活，其活化導(dǎo)致更多致炎細(xì)胞因子募集和釋放。的確，來(lái)自一些臨床研究的數(shù)據(jù)證實(shí)在用P38 MAP激酶抑制劑治療過(guò)程中患者疾病活動(dòng)度的有益變化。例如 Smith，S. J. (2006) Br. J. Pharmacol. 149 :393-404 描述 p38 MAP 激酶抑制劑對(duì)人巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子的抑制作用。已提議用p38 MAP激酶的抑制劑治療慢性阻塞性肺病(C0PD)。已證明靶向p38 MAPK α / β的小分子抑制劑可有效地降低從 COPD 患者獲得的細(xì)胞和組織(Smith, S. J. (2006) Br. J. Pharmacol. 149 :393-404)以及體內(nèi)動(dòng)物模型(Underwood, D. C. et al. (2000)279 :895-902 ；Nath, P. et al. (2006)Eur. J. Pharmacol. 544 :160-167)的各種炎癥參數(shù)，所述患者通常對(duì)皮質(zhì)類固醇不敏感。Irusen 及其同事也提出ρ38 ΜΑΡΚα/β通過(guò)降低細(xì)胞核中糖皮質(zhì)激素受體(GR)的結(jié)合親和力參與皮質(zhì)類固醇不敏感的可能性(Irusen，E. et al.，(2002) J. Allergy Clin. Immunol.，109 649-657)。關(guān)于多種 p38MAP 激酶抑制劑，包括 AMG548、BIRB 796、VX702、SCI0469 和 SCI0323 的臨床經(jīng)驗(yàn)描述于 Lee et al. (2005) Current Med. Chem. 12, J979-2994 中。
COPD是一種其中已報(bào)道潛在炎癥對(duì)吸入皮質(zhì)類固醇的抗炎作用基本抵抗的疾病。 因此，治療COPD的有效策略可以很好地發(fā)展既具有內(nèi)在抗炎作用，還能夠增加COPD患者肺組織對(duì)吸入皮質(zhì)類固醇的敏感性的干預(yù)。Mercado et al的最新公告^)07 ；American Thoracic Society Abstract A56)證實(shí)沉默的p38 γ具有恢復(fù)對(duì)皮質(zhì)類固醇的敏感性的潛能。因此用p38 MAP激酶抑制劑治療COPD可能有“兩方面”益處。但是，妨礙p38 MAP激酶抑制劑用于治療人慢性炎性疾病的主要障礙是在患者中觀察到的毒性。這已經(jīng)十分嚴(yán)重，導(dǎo)致發(fā)展的許多化合物，包括上文具體提到的所有那些化合物撤出臨床研制。仍然需要鑒定和開(kāi)發(fā)在治療上用作p38 MAP激酶抑制劑的新化合物，所述化合物具有改善的治療效力，特別是在相關(guān)治療劑量時(shí)更有效、作用更久和/或毒性更小。本發(fā)明的目的是提供以一定亞型特異性抑制P38 MAP激酶的化合物，所述化合物顯示良好的抗炎效力。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，提供式(I)化合物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)化合物其中R1是被羥基任選取代的Cp6烷基；R2是H或被羥基任選取代的CV6烷基；R3是H、C1^6烷基或CQ_3烷基C3_6環(huán)烷基，Ar是萘基或苯基環(huán)，兩者中的任一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自C^6烷基、Cp6烷氧基、 氨基、C1^4 一或二烷基氨基的基團(tuán)任選取代；L是飽和或不飽和、分支或不分支的CV8亞烷基鏈，其中一個(gè)或多個(gè)碳被-0-任選代替且鏈被一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選取代，X是包含至少一個(gè)氮原子且任選包含1或2個(gè)選自0、S和N的另外雜原子的5或6元雜芳基；Q選自a)飽和或不飽和、分支或不分支的C1,烷基鏈，其中至少一個(gè)碳(如1、2或3個(gè)碳) 被選自0、N、S (O)p的雜原子代替，其中所述鏈被一個(gè)或多個(gè)選自氧代、鹵素、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的基團(tuán)任選取代，每個(gè)芳基、雜芳基或雜環(huán)基攜帶0-3個(gè)選自鹵素、C1^6烷基、CV6烷氧基、Cp6鹵代烷基、 氨基、C1^4 一或二烷基氨基的取代基，前提是與-NR3C(O)-中的羰基直接連接的原子不是氧或硫原子；和b)Cch8烷基C5_6雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含至少一個(gè)選自0、N和S的雜原子，和被1或2 或3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、Cp6烷基、CV6烷氧基、Cp6鹵代烷基、氨基、CV4 —和二烷基氨基的基團(tuán)任選取代；和ρ是0、1或2 ；或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，包括其所有立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1的式⑴化合物，其中Ar是萘基。
3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中R1是叔丁基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2是甲基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2位于對(duì)位。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中L代表-(CH2)nO(CH2)m-,其中η和m獨(dú)立是0、1、2、3、4、5、6或7，前提是n+m是0或整數(shù)1-7。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R3是H。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中Q選自-NR3C (0) CH2OC1-J5 烷基，-NR3C (0) CH2O (CH2) 20CH3,
9.權(quán)利要求8的式⑴化合物，其中Q選自-NHC(O)CH2OCH3； -NHC (0) CH2O (CH2) 20CH3 ；-NHC (0) CH (CH3) OCH3 ；
10.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中化合物是式(IA)化合物(IA)或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，包括其所有立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
11.權(quán)利要求10的式(I)化合物，其中化合物是式(IB)化合物 R1(IB)或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，包括其所有立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
12.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中化合物是式(IC)化合物
13.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中化合物是式(ID)化合物
14.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中化合物選自N-((3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；4-((4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基) 吡啶-2-基甲基脲；N-((3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-N-(4-((4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘基氧基) 甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基丙酰胺；(R)-N-(4-((4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基丙酰胺；N-((3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)乙酰胺；N-((3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-嗎啉代乙酰胺；N-((3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；N-((3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；N- (4--(G1- (3- (3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)奈-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺；N- (4--(G1- (3- (3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)奈-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基氨基)乙酰胺；N- (4--(G1- (3- (3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)奈-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2-( 二甲基氨基)乙酰胺；N- (4-1- (3- (3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)奈-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；N- (4-1- (3- (3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)奈-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2- ((4-甲氧基芐基)(甲基)氨基)乙酰胺；1-(4--((3-甲基脲基吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-叔丁基-ι-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲；N- (4--(G1-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘--1-基氧基)甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺；N- (4--(G1-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘--1-基氧基)甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；N- (4--(2--(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1--基氧基)乙基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；N- (4--(2--(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1--基氧基)乙基吡啶-2-基)-2- -甲氧基乙氧基)乙酰胺；4-(2--(4--(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘--1-基氧基)乙基-1-甲基-3-(吡啶-2-基)脲；4-(2--(4--(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘--1-基氧基)乙基)-3-(卩比啶-2-基)脲；N-(2-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)乙基)吡啶-3-基)-2- -甲氧基乙氧基)乙酰胺；N-((3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；和N-(1-(2-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)乙基)-IH-咪唑-4-基)-2-甲氧基乙酰胺。
15.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
16.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的式(I)化合物，所述化合物用作藥物。
17.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的式(I)化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防選自以下的疾病C0PD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、兒科哮喘、囊性纖維化、肉狀瘤病、特發(fā)性肺纖維化、變應(yīng)性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、結(jié)膜炎、變應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、繼發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的炎性關(guān)節(jié)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡病質(zhì)、抑制腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌、乳癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑素瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
18.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的式(I)化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防選自以下的疾病C0PD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、兒科哮喘、囊性纖維化、肉狀瘤病、特發(fā)性肺纖維化、變應(yīng)性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、結(jié)膜炎、變應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、繼發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的炎性關(guān)節(jié)、 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡病質(zhì)、抑制腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌、乳癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑素瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
19.一種治療疾病的方法，所述疾病選自C0PD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、 兒科哮喘、囊性纖維化、肉狀瘤病、特發(fā)性肺纖維化、變應(yīng)性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、結(jié)膜炎、變應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、繼發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的炎性關(guān)節(jié)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡病質(zhì)、抑制腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌、乳癌、 胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑素瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，所述方法包括給予受試者有效量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的式(I)化合物或權(quán)利要求15的藥用組合物。
全文摘要
本發(fā)明特別提供式(I)化合物，其中R1、Ar、L、X、R3和Q如在說(shuō)明書中限定，所述化合物用于治療，尤其是用于治療炎性疾病。
文檔編號(hào)A61K31/415GK102256964SQ200980139555
公開(kāi)日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2009年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月2日
發(fā)明者C·E·沙倫, D·M·A·塔代, J·G·威廉斯, J·金-昂德伍德, P·J·默里, P·斯特隆, S·C·赫斯特, S·T·奧尼恩斯, W·G·拉佩波特, 伊藤一洋 申請(qǐng)人:瑞斯比維特有限公司