專利名稱：用于治療疾病的組胺受體的氨基嘧啶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文公開了新的雜環(huán)化合物和組合物，以及它們作為用于治療疾病的藥物的應(yīng)用。還提供了抑制人或動物受治療者的組胺受體活性的方法以治療變應(yīng)性疾病、炎癥、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、結(jié)膜炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、以及全身性和局部瘙癢癥。
背景技術(shù)：
組胺是一種低分子量生物胺，是正常和病理生理學(xué)的一種有效的化學(xué)調(diào)節(jié)劑。組胺發(fā)揮免疫和炎性響應(yīng)的分泌型信號以及神經(jīng)遞質(zhì)的作用。通過4個不同的細胞表面受體 (H1KH2KH3R和H4R)介導(dǎo)組胺的功能。組胺受體在表達、信號傳導(dǎo)、功能和組胺親和力方面不同，并且因此具有不同潛在的治療應(yīng)用(Zhang Μ, Thurmond RL和Dunford PJ Pharmaco logy&Therapeutics. 2007)。
所有4個組胺受體是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。當(dāng)組胺或其它激動劑結(jié)合時，它們通過不同的異源三聚體G蛋白活化不同的信號傳導(dǎo)途徑。H1R偶聯(lián)于G蛋白的Gtl家族，其主要的信號級聯(lián)放大誘導(dǎo)細胞內(nèi)儲備的第二信使鈣動員，隨后是多種下游效應(yīng)。H1R還可增加環(huán)GMP(cGMP)的產(chǎn)生，并活化NF κ B，一種有效的炎癥的轉(zhuǎn)錄正調(diào)節(jié)子。H2R偶聯(lián)于G蛋白的 Gs家族，并通過刺激腺苷酸環(huán)化酶增加環(huán)AMP(cAMP)的形成，盡管其還可以在一些細胞類型中誘導(dǎo)鈣動員。H3R通過GiA)蛋白介導(dǎo)其功能，并通過抑制腺苷酸環(huán)化酶降低cAMP的形成。 類似于其它的GiA)-偶聯(lián)受體，H3R還活化促分裂原活化蛋白/胞外信號調(diào)節(jié)蛋白(MAP/ERK) 激酶途徑。還證明H4R偶聯(lián)于Gi/()蛋白，且正規(guī)地抑制cAMP形成和MAP激酶活化。然而，在某些細胞類型中，H4R還偶聯(lián)于鈣動員。事實上，在肥大細胞中的H4R信號傳導(dǎo)主要通過鈣動員，對cAMP形成影響很小至無影響。
H1R在許多細胞類型中表達，所述細胞類型包括內(nèi)皮細胞、大多數(shù)平滑肌細胞、心肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ神經(jīng)元和淋巴細胞。H1R信號傳導(dǎo)引起平滑肌收縮(包括支氣管狹窄)、血管舒張和增加的血管通透性一變應(yīng)性反應(yīng)和其它即發(fā)型超敏反應(yīng)的特征。在CNS 中，H1R活化與失眠有關(guān)。其活化還與皮膚和黏膜組織的瘙癢癥和傷害感受有關(guān)。多年來， H1R拮抗物的抗變應(yīng)性活性和抗炎活性已經(jīng)用于治療急性和慢性變應(yīng)性病癥和其它組胺介導(dǎo)的病理，諸如癢和蕁麻疹。
H2R的表達相似于H1R,并且還可發(fā)現(xiàn)于胃壁細胞和嗜中性粒細胞。H2R因其在胃酸分泌中的核心作用而聞名，但還報道其涉及增加的血管通透性和呼吸道黏液產(chǎn)生。H2R的拮抗物廣泛地用于治療消化性潰瘍和胃食管反流病。這些藥物還廣泛地用于降低與住院病人環(huán)境中的嚴(yán)重的上胃腸道潰瘍和GI應(yīng)激相關(guān)的胃腸(GI)出血的風(fēng)險。
H3R主要發(fā)現(xiàn)于支配心臟、支氣管和GI組織的CNS和外周神經(jīng)。H3R信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)(諸如乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺及組胺自身(此處，其作為CNS自身受體))的釋放。在CNS中，H3R參與認知、記憶、睡眠和攝食行為的過程。H3R拮抗物可潛在地用于治療認知障礙(諸如阿爾茨海默病)、睡眠和失眠病癥、注意障礙和代謝病癥(特別是與肥胖相關(guān)的)。
在20世紀(jì)90年代早期，預(yù)測存在H4R,但直到2000年才報道其多個組的克隆。不同于其它的組胺受體，在骨髓和某些類型的造血細胞中，H4R具有獨特地選擇性表達模式。H4R 信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)肥大細胞、嗜酸性粒細胞、樹突細胞以及T細胞亞型的功能。H4R顯示出控制這些細胞的多個行為，諸如活化、遷移以及細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生Chang M,Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology&Therapeutics. 2007)。
對于4個已知組胺受體，已經(jīng)清楚地顯示出H1KH2R和H4R影響炎癥和其它免疫響應(yīng)，并提議它們是治療免疫和炎性病癥的治療靶(Jutel等人，2002 ；Akdis&Simons,2006)o H1R是第一個描述的組胺受體，并且靶向這一受體的配體最早在20世紀(jì)30年代開發(fā)，并在20世紀(jì)40年代廣泛使用。目前批準(zhǔn)使用的常見H1R拮抗物藥物包括全身性藥劑，諸如苯海拉明(還通常使用Benadryl)、西替利嗪(Zyrtec)、非索芬那定(Allegra)、氯雷他定 (Claritin)和地氯雷他定(Clarinex)，以及局部藥劑，諸如奧洛他定(Patano 1、I^ataday、 Patanase)、酮替芬、氮卓斯汀(Optivar，Astelin)和依匹斯汀(Elestat)。常規(guī)用途已經(jīng)包括變應(yīng)性疾病和反應(yīng)(諸如哮喘、鼻炎和其它慢性阻塞性肺病)、眼病(諸如變應(yīng)性結(jié)膜炎)、以及變化病因的瘙癢癥。
然而，H1受體拮抗物作為治療劑在治療其中組胺是重要調(diào)節(jié)劑的疾病中具有某些缺陷。首先，它們的效應(yīng)通常僅調(diào)節(jié)并減少了僅40%至50%的變應(yīng)性癥狀。特別地，H1受體拮抗物，特別是全身性藥劑，在緩解鼻塞中具有很小的作用至沒有作用。在變應(yīng)性哮喘中，盡管組胺水平在呼吸道和在血漿中迅速增加(與疾病的嚴(yán)重性有關(guān))這一事實，H1受體拮抗物作為治療策略在很大程度上已經(jīng)失敗，雖然與攻擊階段不同，在引發(fā)階段期間施用觀察到一定作用(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7 :41-53)。此夕卜，盡管較好地證實H1受體拮抗物針對急性蕁麻疹中的瘙癢癥、與蕁麻疹和昆蟲叮咬相關(guān)的瘙癢癥和慢性自發(fā)性蕁麻疹中的瘙癢癥的功效，H1R拮抗物在治療特應(yīng)性皮炎相關(guān)的瘙癢癥中幾乎無效，僅有適度的功效源自某些第一代化合物，可能是它們鎮(zhèn)靜特性的結(jié)果(Siarpe， G. R. &Shuster，S. Br. I Dermatol. 1993,129 :575-9)。最后，除其它副作用外，跨血腦屏障的 H1R拮抗物引起的鎮(zhèn)靜限制許多H1R拮抗物在疾病中的應(yīng)用，否則它們對所述疾病將是有效的。這些缺陷使得H1R拮抗物應(yīng)該用其它藥劑代替或補充。
結(jié)果，注意力集中于最近開發(fā)的H4受體作為治療靶。假定H4R能夠調(diào)節(jié)嗜酸性粒細胞、肥大細胞、樹突細胞和T細胞的細胞功能(MJhang等人，Pharmacol Ther 2007)，自然地推測H4R可能涉及各種炎性疾病，且H4R拮抗物可能具有治療潛力(Jutel等人，2006)。事實上，體外和體內(nèi)證據(jù)都已證明H4R拮抗物作為抗炎劑在炎性腸病(IBD)中的應(yīng)用(Sander LE等人，Gut 2006 ；55 =498-504)。扎受體拮抗物在體外和體內(nèi)抑制組胺誘導(dǎo)的肥大細胞和嗜酸性粒細胞的遷移這一發(fā)現(xiàn)，提高了這類化學(xué)物降低重復(fù)暴露于抗原時產(chǎn)生的變應(yīng)性過度響應(yīng)的可能性，所述肥大細胞和嗜酸性粒細胞都是變應(yīng)性響應(yīng)中的重要效應(yīng)細胞，所述變應(yīng)性過度響應(yīng)的特征是鼻黏膜和支氣管黏膜中肥大細胞和其它炎性細胞的數(shù)量的增加(Fung-Leung WP 等人，Curr Opin Inves Drugs, 2004 5:11 1174-1182)。與 H1R 拮抗物中的一些不同，在哮喘的小鼠模型的過敏原攻擊階段期間提供的H4R拮抗物與致敏期間提供的拮抗物等效(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7 :41-53)。在兩個最近的小鼠研究中，已顯示選擇性的H4R激動劑誘導(dǎo)癢，而這些響應(yīng)以及組胺的響應(yīng)通過用H4R 拮抗物預(yù)處理來阻斷。相似地，組胺或H4受體激動劑誘導(dǎo)的癢在H4受體缺陷動物中顯著減弱(Dunford, P. J.等人，J. Allergy Clin. Immunol，2007，119 :176-183)。鼻組織中存在 H4R 首先由 Nakaya 等人發(fā)現(xiàn)(Nakaya, M.等人，Ann Otol Rhinol Laryngol，2004，113 552-557)。此外，最新發(fā)現(xiàn)顯示從慢性鼻竇炎(鼻和鼻腔的感染)的患者中獲取的人鼻息肉組織的H4R的水平，當(dāng)與正常的鼻黏膜對比時，具有顯著增加。J0kilti等人建議，施用H4R 拮抗物可能是治療鼻息肉和慢性鼻竇炎的新途徑。施用H4R拮抗物可能防止嗜酸性粒細胞由于損傷的細胞趨化作用而向息肉組織的積累(Jokuti,A.等人，Cell Biol Int, 2007, 31 1367)。盡管對于H4R在鼻炎中的作用的科學(xué)數(shù)據(jù)是有限的，但目前，其為唯一的適應(yīng)癥，對該適應(yīng)癥而言，已報道H4R逆激動劑(CZC-13788)正在臨床前開發(fā)(Hale，R. Α.等人，Drug News Perspect，2007，20 :593-600)。
當(dāng)前的研究工作包括對H4R選擇劑和針對雙H1RziH4R藥劑的可選途徑的關(guān)注。 Johnson&Johnson已經(jīng)開發(fā)了良好表征的H4R拮抗物，JNJ-7777120,其選擇性超過H1, H2 和H3受體1000倍，并且對人和幾種非人物種等效。示例性H1RM4R雙藥劑將在本文公開的時候而公開，且H1R與H4R拮抗作用的理想比例是討論的新課題。然而，經(jīng)單一藥劑的雙活性概念是有良好先例的，且多活性配體的設(shè)計是藥物開發(fā)中的當(dāng)前課題(Morphy R 和 Rankovic Z, J Med Chem. 2005 ；48 (21) :6523-43)。其他報道已經(jīng)顯示 H4R 拮抗物或潛在地H1RM4R雙拮抗物在治療以下病癥中的潛力代謝病癥，諸如肥胖(Jorgensen E 等人，Neuroendocrinology. 2007 ；86(3) :210-4)；血管或心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化(Tanihide A 等人，TCM2006 16 (8) :280-4)；炎癥和疼痛(Coruzzi G 等人，Eur J Pharmacol. 2007 年 1 月 1 日；563 (1-3) 240-4)；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Grzybowska-Kowalczyk A 等人，Inflamm Res. 2007 Apr ；56增刊1 :S59_60)和其它炎性和自身免疫疾病，包括全身性紅斑 良疫(Zhang Μ, Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology&Therapeutics. 2007)。 i青楚的是本領(lǐng)域仍然存在對改善的和變化的用于治療疾病的抗組胺的需要，且具有H4R和/ 或H1RM4R拮抗物活性的那種化合物可滿足這一需要。
已報道，組胺牽涉變應(yīng)性鼻炎，通過作用于三個HR亞型=H1K H3R和H4R。多年來， H1R拮抗物(抗組胺)的傳統(tǒng)應(yīng)用已經(jīng)治療變應(yīng)性鼻炎。H1R拮抗物緩解水腫和血管收縮(兩者都是該疾病的重要癥狀)，但這些藥物不影響根本的炎性反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)H3R和H4R亞型后，H1R 拮抗物在鼻炎中的傳統(tǒng)作用被重新評估。已顯示H3R激動劑(R)-a-甲基組胺( 可誘導(dǎo)鼻血管的擴張，且這種效應(yīng)可由H3R拮抗物/H4R激動劑clobenpropit抵消(Taylor-Clark， Τ.等人，Pulm Pharm Ther，2008，21 :455-460)。盡管不能排除H4R的作用，但在鼻消減充血中這種H3R拮抗物介導(dǎo)的機制已經(jīng)必然地引起輝瑞公司的科學(xué)家的關(guān)注。最近，測試H3R 拮抗物(PF-036M746，結(jié)構(gòu)未公開)作為季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者的新型鼻解充血藥的II期臨床試驗啟動了患者征募。GSK正在考察一種雙靶方法，其正在征募患者以在I期臨床試驗中測試用于季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的全身性H1M3拮抗物(GSK835726，結(jié)構(gòu)未公開)。最近已經(jīng)完成用于鼻內(nèi)施用以治療鼻炎的另一種H1M3拮抗物(GSK1004723，結(jié)構(gòu)未公開)的第二個 I期試驗。用這些化合物，使傳統(tǒng)H1R拮抗物的作用模式與由H3R阻斷增加的鼻消減充血的潛在臨床受益組合。在khering-Plough進行的實驗中，已經(jīng)證明H1R和H3R的體內(nèi)協(xié)同作用。鑒于H4R在變應(yīng)性鼻炎中的作用，還可考慮其它潛在的治療模式，諸如在同一分子中組合氏/扎、H3/H4或甚至H1Al3Al4拮抗物/逆激動劑活性的方法正在由GSK考察，其正在征募患者以在I期臨床試驗中測試用于季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的全身性&/氏拮抗物(GSK8357^5，結(jié)構(gòu)未公開)。最近已經(jīng)完成用于鼻內(nèi)施用以治療鼻炎的另一種H1M3拮抗物(GSK1004723， 結(jié)構(gòu)未公開)的第二個I期試驗。用這些化合物，使傳統(tǒng)H1R拮抗物的作用模式與由H3R阻斷增加的鼻消減充血的潛在臨床受益組合。在khering-Plough進行的實驗中，已經(jīng)證明 H1R 和 H3R 的體內(nèi)協(xié)同作用(McLeod，R.等人，Am J Rhinol, 1999, 3 =391-399) 鑒于 H4R 在變應(yīng)性鼻炎中的作用，還可考慮其它潛在的治療模式，諸如在同一分子中組合H1A^H3M4 或甚至是H1M3Al4拮抗物/逆激動劑活性。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)開發(fā)了新型化合物和藥物組合物，連同合成和使用該化合物的方法，包括通過施用該化合物治療患者的組胺受體介導(dǎo)的疾病的方法，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述新型化合物和藥物組合物中的一些抑制組胺1型受體(H1R)和/或組胺4型受體(H4R)。
在本發(fā)明的某些實施方案中，化合物具有結(jié)構(gòu)式I或其鹽
權(quán)利要求
1. 一種治療H1R和/或H4R介導(dǎo)的疾病的方法，包括施用治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物或其鹽
其中虛線表示鍵可以存在或不存在； X1和X3獨立地選自由[C (R2) (R3)]和NR4組成的組； X2選自由[C (R5) (R6) ]、NR7, 0和S組成的組； X4選自由[C (R8) (R9) ]、NR10, 0和S組成的組； X5選自由[C (R11) (R12) ]、NR13> 0和S組成的組； X6選自由[C (R14) (R15) ]、NR16, 0和S組成的組； X7選自由[C(R17) (R18) ]、NR19, 0、S和鍵組成的組； &選自由C和N組成的組； X1至\ 一起形成完全芳族的雙環(huán)系統(tǒng)；Y 選自由以下組成的組鍵、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自獨立地是0至3的整數(shù)；W選自由以下組成的組0、S、S(O)2, NR38 > NR39S (O2)、C(O)、C (S)、C (0)0、C(O)NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z選自由以下組成的組氫、芳基、烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基，它們中任何一個可以任選地被取代；R1至R42各自獨立地選自由以下組成的組不存在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基；且R1和K。，或隊和&2，或Ii22和R38，或隊和R38可連接到一起形成雜環(huán)烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式II或其鹽
其中X1選自由[C(R2)I和N組成的組；Y選自由以下組成的組鍵、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自獨立地是0至3的整數(shù)；W 選自由以下組成的組0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z選自由以下組成的組芳基、烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、酰基和環(huán)烷基，它們中任何一個可以任選地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、 鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基；且R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可連接到一起形成雜環(huán)烷基；且條件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氫，且η是0，則Z不是芳基或雜芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氫， 且R1和R38連接到一起形成哌嗪環(huán)，則Z不是苯基或甲基。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中Y選自由鍵、NRJC (R2tl) (R21)Jn^P NR1 [C (R22) (R23) ] n_W_ [C (R24) (R25)]Ji成的組；且 W 是 NR3815
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中R11和R14各自獨立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中 R11是氫；且R14是甲基。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物具有選自由結(jié)構(gòu)式III和結(jié)構(gòu)式IV組成的組的結(jié)構(gòu)式或其鹽
其中A1和A2各自獨立地選自由鍵、-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-組成的組；X1選自由[C(R2)]和N組成的組；R2^R14和R43至R46各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；且R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中A1和A2各自獨立地選自由-CH2-和-CH2CH2-組成的組；R11和R14獨立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組；且R43至R46各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、 氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基和巰基。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中A1 禾口 A2 是-CH2-；R11 是 S ；R14是甲基；R43和R46是氫；且R44和R45各自獨立地選自由氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素和低級鹵代烷基組成的組。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式III ；R44是S ；且R45是鹵素。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中R45是氯。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中 所述化合物具有結(jié)構(gòu)式IV ；R44和R45之一是氫；且 R44和R45的另一個是鹵素。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中R45是氯。
13.如權(quán)利要求2所述的方法，其中 Y 是 NR1 [C(Kci) (R21)Jn;η是從2至3的整數(shù)；
R1^R20和R21各自獨立地選自由氫和任選取代的低級烷基組成的組；且R47至I^51各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、 氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；⒒酋０泛屯榛鶃喕酋０被?，它們中任何一個可以任選地被取代；且任何兩個相鄰的R47、R48、R49> R50或R51可連接到一起形成5-、6_或7-元環(huán)烷基或雜環(huán)焼基。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中η是2 ；且R1、R20和R21各自獨立地選自由氫和甲基組成的組。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R11和R14各自獨立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組；且R47至I^51各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、 氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基和巰基。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中R1、R11、R20和&各自是氫；且R14是甲基。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中R47至Ii51各自獨立地選自由氫、鹵素、低級烷基和低級烷氧基組成的組。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中R47、R48、R50 禾口 R51 是fi ；且R49選自由氫、鹵素、甲基和甲氧基組成的組。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中R49是氯。
20.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式V或其鹽
其中X1選自由[C(R2)I和N組成的組；Z是5-至7-元飽和環(huán)烷基，其可任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組低級烷基、低級烷?；⒌图夒s烷基、低級鹵代烷基、低級全鹵代烷基、低級全鹵代烷氧基、低級烷氧基、低級商代烷氧基、低級烷氧基烷基、氧代、低級酰氧基、羧基、低級羧基酯、低級甲酰氨基、氰基、氫、商素、羥基、氨基、低級烷基氨基、酰氨基、硫醇、低級烷基硫、低級鹵代烷基硫和低級全鹵代烷基硫；R1^ R2和R14各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；⒒酋０泛屯榛鶃喕酋０被?，它們中任何一個可以任選地被取代；且R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羥基、氰基、硝基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中R1是氫；且R11和R14獨立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中Z是環(huán)己基，其可任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組低級烷基、低級烷?；?、低級雜烷基、低級烷氧基、氧代、低級酰氧基、羧基、低級羧基酯和低級烷基氨基。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中Z是環(huán)己基，其可任選地用選自由低級烷基和低級烷氧基組成的組的取代基在4位取代；R11是氫；且R14是甲基。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中Z是4-烷基環(huán)己基。
25.如權(quán)利要求M所述的方法，其中Z是4-甲基環(huán)己基。
26.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式VI或其鹽
其中X1選自由[C(R2)I和N組成的組；Z選自由以下組成的組氫、芳基、烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、?；铜h(huán)烷基，它們中任何一個可以任選地被取代；R2、R14和R34各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；⒒酋０泛屯榛鶃喕酋０被?，它們中任何一個可以任選地被取代；且R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基。
27.如權(quán)利要求沈所述的方法，其中&是N;且R11和R14各自獨立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中R11是氫；且R14是甲基。
29.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中Z選自由烷氧基羰基和?；M成的組；且R34是低級烷基。
30.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的組實施例1-14、 16-87、89-111、113-125、127、129-141、143-290、293、295-304、306-313 和 316-318。
31.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述治療是全身性的。
32.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述施用是局部的。
33.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述疾病選自由炎性疾病、自身免疫疾病、變應(yīng)性病癥和眼病組成的組。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述疾病選自由以下組成的組瘙癢癥、濕疹、哮喘、鼻炎、干眼、眼部炎癥、變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、春季角結(jié)膜炎和巨乳頭性結(jié)膜炎。
35.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述局部施用是施用至皮膚。
36.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述局部施用是施用至眼。
37.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述局部施用是鼻內(nèi)的或通過吸入。
38.一種抑制H1R和/或H4R的方法，包括用結(jié)構(gòu)式II的化合物或其鹽接觸H1R和/或
其中X1選自由[C(R2)I和N組成的組；Y 選自由以下組成的組鍵、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自獨立地是0至3的整數(shù)；W 選自由以下組成的組0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z選自由以下組成的組芳基、烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、?；铜h(huán)烷基，它們中任何一個可以任選地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、 鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；⒘u基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基；R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可連接到一起形成雜環(huán)烷基； 且條件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氫，且η是0，則Z不是芳基或雜芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氫， 且R1和R38連接到一起形成哌嗪環(huán)，則Z不是苯基或甲基。
39. 一種治療由白內(nèi)障手術(shù)引起的疼痛或炎癥的方法，包括向需要這種治療的患者遞送治療有效量的結(jié)構(gòu)式II的化合物或其鹽
其中X1選自由[C(R2)I和N組成的組；Y 選自由以下組成的組鍵、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自獨立地是0至3的整數(shù)；W 選自由以下組成的組0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z選自由以下組成的組芳基、烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、?；铜h(huán)烷基，它們中任何一個可以任選地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、 鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；⒒酋０泛屯榛鶃喕酋０被?，它們中任何一個可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基；且 R1和K。，或隊和&2，或Ii22和R38，或隊和R38可連接到一起形成雜環(huán)烷基。
40. 一種治療H4R-介導(dǎo)的疾病的方法，包括施用 a.治療有效量的結(jié)構(gòu)式II的化合物或其鹽，
其中X1選自由[C(R2)I和N組成的組；Y 選自由以下組成的組鍵、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自獨立地是0至3的整數(shù)；W選自由以下組成的組0、S、S(O)2, NR38 > NR39S (O2)、C(O)、C (S)、C (0)0、C(O)NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z選自由以下組成的組芳基、烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、?；铜h(huán)烷基，它們中任何一個可以任選地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、 鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基；R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可連接到一起形成雜環(huán)烷基； 且條件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氫，且η是0，則Z不是芳基或雜芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氫， 且R1和R38連接到一起形成哌嗪環(huán)，則Z不是苯基或甲基；和 b.另一種治療劑。
41. 一種實現(xiàn)對患者的效應(yīng)的方法，其中所述效應(yīng)選自由以下組成的組肥大細胞數(shù)量的減少，任選至鼻粘膜、眼或傷口部位的嗜酸性粒細胞遷移的抑制，炎性標(biāo)記的減少，炎性細胞因子的減少，搔抓的減少，流淚或眼紅的緩解，和眼痛的減弱，所述方法包括向患者施用治療有效量的結(jié)構(gòu)式II的化合物或其鹽
其中X1選自由[C(R2)]和N組成的組；Y 選自由以下組成的組鍵、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自獨立地是0至3的整數(shù)；W 選自由以下組成的組0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z選自由以下組成的組芳基、烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、酰基和環(huán)烷基，它們中任何一個可以任選地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、 鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；⒒酋０泛屯榛鶃喕酋０被?，它們中任何一個可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；⒒酋０泛屯榛鶃喕酋０被?，它們中任何一個可以任選地被取代；R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基；且R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可連接到一起形成雜環(huán)烷基；且條件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氫，且η是0，則Z不是芳基或雜芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氫， 且R1和R38連接到一起形成哌嗪環(huán)，則Z不是苯基或甲基。
42. 一種結(jié)構(gòu)式II的化合物或其鹽，其用于制備預(yù)防或治療通過抑制H1R和/或H4R而緩解的疾病或疾患的藥物
其中X1選自由[C(R2)]和N組成的組；Y 選自由以下組成的組鍵、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自獨立地是0至3的整數(shù)；W 選自由以下組成的組0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z選自由以下組成的組芳基、烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、酰基和環(huán)烷基，它們中任何一個可以任選地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、 鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；⒒酋０泛屯榛鶃喕酋０被?，它們中任何一個可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、?；⒘u基、氰基、硝基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基；R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可連接到一起形成雜環(huán)烷基； 且條件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氫，且η是0，則Z不是芳基或雜芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氫， 且R1和R38連接到一起形成哌嗪環(huán)，則Z不是苯基或甲基。
43. 一種具有選自由結(jié)構(gòu)式III和結(jié)構(gòu)式IV組成的組的結(jié)構(gòu)式的化合物或其鹽
其中A1和A2各自獨立地選自由鍵、-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-組成的組； X1選自由[C(R2)]和N組成的組；&選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、商素、商代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；⒘u基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、幾基、 ?；?、羥基、氰基、硝基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；R14選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、?；⒘u基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；⒒酋０泛屯榛鶃喕酋０被?，它們中任何一個可以任選地被取代；R43和R46各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、C2-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；R44和R45各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、C2-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、?；?、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；且條件是；如果所述化合物具有結(jié)構(gòu)式III，A1是-CH2-, R11是氫或甲基，且R14是氫、甲基或異丙基，則R43至R46中的至少一個不是氫。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中A1和A2各自獨立地選自由-CH2-和-CH2CH2-組成的組；R11和R14各自獨立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組；且R43至R46各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、C2-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；⒘u基、氰基、硝基和巰基。
45.如權(quán)利要求44所述的化合物，其中 A1 禾口 A2 是-CH2-；R11 是 S ；R14是甲基；R43和R46是氫；且R44和R45各自獨立地選自由以下組成的組氧、低級烷基、低級烷氧基、鹵素和低級鹵代焼基。
46.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中 所述化合物具有結(jié)構(gòu)式III ；R44是S ；且R45是鹵素。
47.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中R45是氯。
48.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中 所述化合物具有結(jié)構(gòu)式IV ；R44和R45之一是氫；且 R44和R45的另一個是鹵素。
49.如權(quán)利要求48所述的化合物，其中R45是氯。
50.一種結(jié)構(gòu)式II的化合物或其鹽
其中X1選自由[C(R2)]和N組成的組； Y 是 NR1 [C(Kci) (R21)Jn;η是從2至3的整數(shù)；
R1^R20和R21各自獨立地選自由氫和低級烷基組成的組； R11和R14獨立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組；R2> R47至I^51各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；⒘u基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；⒒酋０泛屯榛鶃喕酋０被?，它們中任何一個可以任選地被取代；任何兩個相鄰的&7、R48、R49> R50或R51可連接到一起形成5-、6-或7-元環(huán)烷基或雜環(huán)燒基；條件是；如果X1是[C(R2) ], R1^ R2> R20和R21是氫，R11是乙基且R14是氫，則R47至R51中至少一個不是氫；如果\是N，則R2tl和R21中至少一個是低級烷基；且如果 X1 是 N，Rn、R14 和 R47 至 R51 是氫，則 Y 不是-CH2C (CH3) 2_。
51.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中η是2 ；且R1^R20和R21各自獨立地選自由氫和甲基組成的組。
52.如權(quán)利要求51所述的化合物，其中R47至R51各自獨立地選自由以下組成的組氫、 烷基、雜烷基、烷氧基、商素、商代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基和巰基。
53.如權(quán)利要求52所述的化合物，其中 R1和R11各自是氫；且R14是甲基。
54.如權(quán)利要求53所述的化合物，其中R47至Ii51各自獨立地選自由氫、鹵素、低級烷基和低級烷氧基組成的組。
55.如權(quán)利要求M所述的化合物，其中 R47、R48、R50 禾口 R51 τ^Μ, ； R49選自由氫、鹵素、甲基和甲氧基組成的組。
56.如權(quán)利要求55所述的化合物，其中R49是氯。
57.一種結(jié)構(gòu)式V的化合物或其鹽
其中X1選自由[C(R2)I和N組成的組；Z是5-至7-元飽和環(huán)烷基，其用至少一個取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組低級烷基、低級烷酰基、低級雜烷基、低級商代烷基、低級全商代烷基、低級全商代烷氧基、低級烷氧基、低級商代烷氧基、低級烷氧基烷基、氧代、低級酰氧基、低級羧基酯、低級甲酰氨基、氰基、氫、鹵素、羥基、硫醇、低級烷基硫、低級鹵代烷基硫和低級全鹵代烷基硫氓和&各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；屯榛鶃喕酋０被鼈冎腥魏我粋€可以任選地被取代；R11和R14獨立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組； 條件是；如果R11是甲基且R14是氫，則Z不是2，3- 二甲基環(huán)己基；如果R11和R14都是氫，如果R11和R14都是甲基，或如果R11是乙基且R14是氫，則Z不是 4-羥基環(huán)己基；如果R11和R14都是氫，或如果R11和R14都是甲基，則Z不是2-甲基環(huán)己基； 如果R11和R14都是氫，或如果R11和R14都是甲基，則Z不是3-甲基環(huán)己基；且如果R11和R14都是氫，或如果R11和R14都是甲基，則Z不是4-甲基環(huán)己基。
58.如權(quán)利要求57所述的化合物，其中 &是N;且R1 是S。
59.如權(quán)利要求58所述的化合物，其中Z是環(huán)己基，其可任選地用至少一個取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組低級烷基、低級烷?；?、低級雜烷基、低級烷氧基、氧代、低級酰氧基、羧基、低級羧基酯和低級烷基氨基。
60.如權(quán)利要求59所述的化合物，其中Z是環(huán)己基，其用選自由低級烷基和低級烷氧基組成的組的取代基在4位上取代； R11是氫；且 R14是甲基。
61.如權(quán)利要求60所述的化合物，其中Z是4-烷基環(huán)己基。
62.如權(quán)利要求61所述的化合物，其中Z是4-甲基環(huán)己基。
63.一種結(jié)構(gòu)式VI的化合物或其鹽
其中X1選自由[C(R2)]和N組成的組；Z選自由以下組成的組氫、芳基、烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、?；铜h(huán)烷基，它們中任何一個可以任選地被取代；R2、R14和R34各自獨立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；⒘u基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、 磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個可以任選地被取代；且R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基。
64.如權(quán)利要求63所述的化合物，其中&是N;且R11和R14各自獨立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
65.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中R11是氫；且R14是甲基。
66.如權(quán)利要求65所述的化合物，其中Z選自由烷氧基羰基和?；M成的組；且R34是低級烷基。
67.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求43所述的化合物連同藥學(xué)上可接受的載體。
68.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求43中選擇的化合物；KH1R拮抗物；和c. 一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
69.如權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述H1R拮抗物選自由以下組成的組阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴馬嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羥嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、異丙嗪、奧洛他定和曲普利啶。
70.一種藥物組合物，其包括a.在權(quán)利要求43中選擇的化合物；b.H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
71.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求43中選擇的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
72.權(quán)利要求43所述的化合物用作藥物。
73.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求50所述的化合物連同藥學(xué)上可接受的載體。
74.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求50中選擇的化合物； KH1R拮抗物；和c. 一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
75.如權(quán)利要求74所述的藥物組合物，其中所述H1R拮抗物選自由以下組成的組阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴馬嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羥嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、異丙嗪、奧洛他定和曲普利啶。
76.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求50中選擇的化合物；b.H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
77.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求50中選擇的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
78.權(quán)利要求50所述的化合物用作藥物。
79.—種藥物組合物，包括權(quán)利要求57所述的化合物連同藥學(xué)上可接受的載體。
80.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求57中選擇的化合物； KH1R拮抗物；和c. 一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
81.如權(quán)利要求80所述的藥物組合物，其中所述H1R拮抗物選自由以下組成的組阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴馬嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羥嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、異丙嗪、奧洛他定和曲普利啶。
82.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求57中選擇的化合物；b.H3R拮抗物；和c. 一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
83.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求57中選擇的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
84.權(quán)利要求57所述的化合物用作藥物。
85.—種藥物組合物，包括權(quán)利要求63所述的化合物連同藥學(xué)上可接受的載體。
86.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求63中選擇的化合物； KH1R拮抗物；和c. 一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
87.如權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述H1R拮抗物選自由以下組成的組阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴馬嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羥嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、異丙嗪、奧洛他定和曲普利啶。
88.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求63中選擇的化合物；b.H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
89.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求63中選擇的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
90.權(quán)利要求63所述的化合物，其用作藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作治療或預(yù)防炎性疾病、自身免疫疾病、過敏性疾病和眼病的H1R和/或H4R抑制劑的化合物和方法。
文檔編號A61P37/08GK102186479SQ200980139627
公開日2011年9月14日 申請日期2009年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月10日
發(fā)明者A·J·博爾夏特, C·博勒加德, R·L·戴維斯, D·A·加馬什, J·M·揚尼 申請人:凱利普西斯公司, 愛爾康研究有限公司