專利名稱：1-苯基吡咯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-苯基吡咯化合物、其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和作為預(yù)防或治療藥物的該類化合物以及它們在預(yù)防或治療高血壓、心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭、腎病包括糖尿病性腎病、動脈硬化、腦梗塞、肝纖維化及原發(fā)性醛固酮過多癥中的應(yīng)用，該化合物具有特別的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑活性。
背景技術(shù)：
已知鹽皮質(zhì)激素受體(MR)(醛固酮受體)在控制體內(nèi)電解平衡和血壓中起重要作用(例如，Advances in Physiology Education, 26 (1) :8-2(^2002))，并已知具有類固醇結(jié)構(gòu)的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，如安體舒通和依普利酮在治療高血壓和心力衰竭中是有用的 (例如，Clinical Science and molecular medicine. 3 (增刊 1), 329s-332s (1976)；以及 Clinical Science and molecular medicine. 45 (增刊 1)，219s_224s (1973))。高血壓不僅是心腦血管、心臟和腎臟疾病發(fā)生發(fā)展的主要原因，而且是其它機制誘發(fā)疾病發(fā)展的風險因素，如動脈粥樣硬化、心血管疾病、缺血性心臟病、糖尿病、糖尿病性腎病、慢性腎小球腎炎和多囊性腎臟疾病(J. Am. Soc. Nephrol. ,14 2395~2401 (2003) )0關(guān)于腎功能衰竭，與慢性心臟衰竭的情況一樣，許多臨床試驗已確定用ACE 抑制劑中斷RAAS系統(tǒng)級聯(lián)在限制腎臟疾病中是有益的(Am. J. Kid. Dis.，丑⑷ 677-688(2001)。進一步的研究已證實，醛固酮拮抗劑可以減輕一般觀察到的在發(fā)展的腎臟疾病中蛋白尿和腎功能損害，且與單獨ACE抑制劑作用相比，具有進一步的治療效果 (Hypertension. ,31 :451-458(1998))。然而，螺旋內(nèi)酯具有低MR選擇性，和副作用諸如所報道的女性月經(jīng)不調(diào)和男性乳房增大癥(也即，Circulation, 107，2512-2518 (2003))。相反，因為依匹樂酮具有相對弱的抗MR作用(例如，Nature Reviews, 2,177-178 (2003))且因此導(dǎo)致血鉀過多，它不適合用于腎衰竭病人。在這里，已知國際公開WO 2006/0U642中描述了具有非甾體骨架的吡咯衍生物的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑；然而，本發(fā)明式(I)所示化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體是未知的。

發(fā)明內(nèi)容
為開發(fā)優(yōu)異的心血管疾病預(yù)防藥物或治療藥物，本發(fā)明人對各種1-苯基吡咯化合物的藥理活性進行廣泛研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了如式(I)所示化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，并發(fā)現(xiàn)其中一種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體比其它的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體具有極佳的維持鹽皮質(zhì)激素受體拮抗功效(體外活性和體內(nèi)活性)和藥效。此外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體在溶解度、口服吸收、血藥濃度、代謝穩(wěn)定性和安全性等方面具有優(yōu)良的性質(zhì)，它作為藥物是有用的，優(yōu)選作為預(yù)防藥物或治療藥物(特別是治療藥物)，適合疾病如高血壓、心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭、腎病包括糖尿病性腎病、動脈硬化、腦梗塞、纖維化癥、原發(fā)性醛固酮過多癥或心臟病，更適合充血性心力衰竭、腎病包括糖尿病性腎病、高血壓等，特別適合高血壓，特別適合糖尿病性腎病，由此完成了本發(fā)明。
具體實施例方式本發(fā)明提供了式(I)所示的化合物(包括其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，其藥物組合物(包括作為預(yù)防或治療藥物(特別是治療藥物))以及它們在預(yù)防或治療高血壓、心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭、腎病包括糖尿病性腎病、動脈硬化、腦梗塞、纖維化癥及原發(fā)性醛固酮過多癥或心臟病(更適合充血性心力衰竭，腎病，包括糖尿病性腎病和高血壓；特別適合高血壓)中的應(yīng)用，其具有極佳的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗功效。優(yōu)選的化合物/組合物包括與其它的具有所述結(jié)構(gòu)的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體相比，具有優(yōu)異的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑活性的本發(fā)明化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。S卩，本發(fā)明提供(1)以下式(I)所示的化合物
權(quán)利要求
1.通式(I)的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為甲基或乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中R2為2-羥基乙基、2-羥基丙基、 2-氟丙基或2-氟乙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中R2為2-羥基丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中R3為甲基、氯原子、鹵甲基或鹵代甲氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中R3為甲基、氯原子、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中R3為三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中R4為鹵代基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中R4為氟原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物，其中R5為氨磺?；蚣谆酋；?。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物，其中R5為甲磺酰基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中R6為氫原子、氯原子或甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中R6為氫原子。
15.一種化合物，或其氮氧化物；非對映體、消旋體或非對映體中富集的化合物；阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的等量混合物或其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體中富集的化合物；或任一前述的可藥用鹽，所述化合物是1-[4_氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-(2-羥基乙基)-2-甲基-N44-(甲磺?；?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羥基丙基]-2-甲基-N-(甲磺?；? 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羥基丙基]-2-甲基甲磺?；? 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羥基丙基]-2-甲基-N44-(甲磺?；?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[2- (二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5- [ (2S) -2-羥基丙基]-2-甲基-N- [4-(甲磺?；? 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；N- [4-(氨磺?；?-3-甲基苯基]-1- [4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5- [ (2S) -2-羥基丙基]-2-甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4_氯-2-( 二氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羥基丙基]-2-甲基甲磺?；?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；N- [4-(氨磺?；?-3-氯苯基]-1- [4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5- [ (2S) -2-羥基丙基]-2-甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4_氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羥基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[2-( 二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羥基丙基]-2_甲基-N_[3_甲基_4]-(甲磺?；?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[2- ( 二氟甲基)-4-氟苯基]-5-[ (2S) -2-羥基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺?；? 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羥基丙基]-2-甲基-N-[3-甲基_4]_(甲磺?；?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1- [2- ( 二氟甲氧基)-4-氟苯基]-2-乙基-5- [ (2S) -2-羥基丙基]-N- [4-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(2-氯-4-氟苯基)-5-[(2S)-2-羥基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羥基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4_氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羥基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(2,4- 二氯苯基)-5-[ (2S) -2-羥基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(2-氟-4-氟苯基)-2-乙基-5-K2S)-2-羥基丙基甲磺?；?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(2,4-二氯苯基)-2-乙基-5-[ (2S) -2-羥基丙基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氟乙基)-2-甲基-N44-(甲磺?；?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；5-(2-氟乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-N44-(甲磺?；?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[2_( 二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-(2-氟乙基)-2-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1- [4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5- [ (2R) -2-氟丙基]-2-甲基-N- [4-(甲磺?；?苯基]-IH-吡咯-甲酰胺；1- [4-氯-2- (二氟甲氧基)苯基]-5- [ (2R) -2-氟丙基]-2-甲基-N- [4-(甲磺?；? 苯基]-IH-吡咯-甲酰胺；或1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[2-( 二甲基氨基)-2-氧乙基]-2-甲基-N44-(甲磺?；?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺。
16.一種化合物，或其氮氧化物；非對映體、消旋體或非對映體中富集的化合物；阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的等量混合物或其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體中富集的化合物；或任一前述的可藥用鹽，所述化合物是1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羥基丙基]-2-甲基-N-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-甲酰胺；1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羥基丙基]-2-甲基甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-甲酰胺；1-[2- (二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5- [ (2S) -2-羥基丙基]-2-甲基-N- [4-(甲磺?；? 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4-氯-2-( 二氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羥基丙基]-2-甲基-N-(甲磺?；?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羥基丙基]-2-甲基-N-(甲磺?；?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1- [2- ( 二氟甲基)-4-氟苯基]-5- [ (2S) -2-羥基丙基]-2-甲基-N- [4-(甲磺?；? 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(2-氯-4-氟苯基)-5-[(2S)-2-羥基丙基]-2-甲基甲磺?；?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4_氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羥基丙基]-2-甲基甲磺?；?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；或1-(2,4- 二氯苯基)-5-[ (2S) -2-羥基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺?；?苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，其與化合物的其它阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體相比表現(xiàn)出更強的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑活性。
18.含有權(quán)利要求1至17中任一項所述化合物作為活性成分的藥物。
19.含有權(quán)利要求1至17中任一項所述化合物作為活性成分的心血管疾病預(yù)防藥物或治療藥物。
20.用于高血壓、心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭、腎病、糖尿病性腎病、 動脈硬化、腦梗死、纖維化癥、原發(fā)性醛留酮過多癥或水腫的預(yù)防藥物或治療藥物，其含有權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物作為活性成分。
21.含有權(quán)利要求1至17中任一項所述化合物作為活性成分的腎病預(yù)防藥物或治療藥物。
22.含有權(quán)利要求1至17中任一項所述化合物作為活性成分的高血壓預(yù)防藥物或治療藥物。
23.含有權(quán)利要求1至17中任一項所述化合物作為活性成分的糖尿病性腎病預(yù)防藥物或治療藥物。
24.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
25.抑制鹽皮質(zhì)激素受體活性的方法，該方法包括將所述鹽皮質(zhì)激素受體與有效抑制量的權(quán)利要求1-17中任一項所述的化合物或權(quán)利要求M的組合物相接觸。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述受體在細胞中。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述細胞在動物體內(nèi)。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述動物為人。
29.預(yù)防或治療動物的受鹽皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的病征或疾病的方法，該方法包括對所述動物施用有效量的權(quán)利要求1-17中任一項所述的化合物或權(quán)利要求M的組合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中所述病征或疾病為高血壓、心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭、腎病、糖尿病性腎病、動脈硬化、腦梗死、纖維化癥、原發(fā)性醛甾酮過多癥或水腫。
31.根據(jù)權(quán)利要求四或30所述的方法，其中所述動物為人。
32.預(yù)防或治療動物的糖尿病性腎病的方法，該方法包括對所述動物施用有效量的權(quán)利要求1-17中任一項所述的化合物或權(quán)利要求M的組合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述動物為人。
全文摘要
本發(fā)明包括一種用于預(yù)防和/或治療心血管疾病、腎病、纖維化癥、原發(fā)性醛甾酮過多癥或水腫的化合物。所述化合物具有以下通式(I)或它們的氮氧化物、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，或它們的可藥用鹽，其中R1代表C1-C3烷基；R2代表羥基-C1-C4烷基等；R3代表鹵代基、鹵代-C1-C3烷基等；R4代表氫原子、鹵代基等；R5代表氨磺?；駽1-C3烷基磺?；?；R6代表氫原子、鹵代基等。
文檔編號A61K31/405GK102177137SQ200980139825
公開日2011年9月7日 申請日期2009年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月8日
發(fā)明者拉尤.莫漢, 齋藤啟志, 朝生佑介, 本泉政敏, 本間剛, 王鐵林, 理查德.馬丁, 約翰.娜斯, 青木一真, 馬修.威廉姆斯, 鶴岡弘幸 申請人:?？巳Ｋ构煞萦邢薰? 第一三共株式會社