專利名稱：生物節(jié)律預(yù)測方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及預(yù)測被檢個體生物節(jié)律的方法。更具體地，本發(fā)明涉及通過在24小時內(nèi)只從被檢個體采集3次生物樣品來預(yù)測生物節(jié)律的方法。
背景技術(shù)：
已知活個體的多種生物現(xiàn)象顯示自主振動的“周期性節(jié)律”。該周期性節(jié)律稱為 “生物節(jié)律”。具體而言，已知周期約1天的“晝夜節(jié)律”控制廣泛的生物現(xiàn)象，如睡眠/覺醒周期、體溫、血壓和激素分泌的晝夜變化。而且，晝夜節(jié)律涉及身心活動程度、運動能力以及藥物敏感性。生物節(jié)律被稱為“時鐘基因(clock gene)”的基因簇控制。時鐘基因作為“內(nèi)部時鐘”通過使時鐘基因的表達、活性、定位等周期性變化(振動)來行使功能。顯而易見，時鐘基因的基因多態(tài)性和基因突變是癌癥、糖尿病、血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等發(fā)病的原因。此外，最近已經(jīng)指出，時鐘基因的基因多態(tài)性和突變與精神疾病 (如雙極性病癥和憂郁癥)的發(fā)病有關(guān)。另一方面，生物節(jié)律不僅受到內(nèi)部時鐘的自主控制，而且還受到社會生活的制約。 例如，在睡眠/覺醒周期中，由于常規(guī)就寢時間和起床時間的變化，在“現(xiàn)實生活中就寢/起床周期”和“由內(nèi)部時鐘引起的睡眠/覺醒周期”之間可能存在節(jié)律差異(相位差)。生物節(jié)律的變化被認為導致了所謂的“時差癥”和睡眠障礙，以及上述精神疾病。 為了治愈這些疾病，已經(jīng)開始嘗試通過光照重設(shè)異常的內(nèi)部時鐘。此外，已經(jīng)開始嘗試使用生物節(jié)律使藥物作用最大化。由于藥物所靶向的分子 (藥物靶標分子)的表達水平以及代謝藥物的酶(藥物代謝酶)活性的晝夜節(jié)律，藥物作用被認為也有晝夜變化。因此，已經(jīng)提出了 “時間醫(yī)療”的概念，其旨在通過設(shè)定對每種藥物適宜的施用時間來最大化治療作用。此外，在更為人熟知的情況中，通過利用身心活動程度和運動能力的晝夜節(jié)律，已經(jīng)開始研究最大化個體學習和訓練能力的活動時間和不易導致體重增加的消化時間。有鑒于此，生物節(jié)律的精確評估被認為顯著有益于改善欠佳的身體狀態(tài)(如時差癥)、預(yù)防多種疾病、實現(xiàn)時間醫(yī)療、發(fā)揮個體能力以及減肥等。專利文獻1公開了基于從活個體采集之標準樣品的基因表達產(chǎn)物水平的測量數(shù)據(jù)來估計內(nèi)部身體時間的方法。在這種估計內(nèi)部身體時間的方法中，根據(jù)基因表達產(chǎn)物的表達水平(即mRNA)來生成用于估計內(nèi)部身體時間的分子時鐘表。現(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻1 國際公開號2004/012128發(fā)明概述專利文獻1沒有公開用于測量的具體靶標基因。生物節(jié)律通常采用時鐘基因作為測量靶標根據(jù)時鐘基因隨時間在表達水平上的變化來進行估計。然而，為了測量時鐘基因隨時間在表達水平上的變化，需要從被檢個體持續(xù)地采集生物樣品。這就是說，為了高精度地估計生物節(jié)律，需要在M小時內(nèi)以每幾個小時為間隔采集生物樣品以獲得時鐘基因表達水平的時間系列數(shù)據(jù)。以這種方式一天幾次采集生物樣品對被檢者(被檢個體)是沉重的負擔。而且， 時常在半夜喚醒被檢個體來采集生物樣品。這影響了被檢個體的睡眠/覺醒周期，這有可能改變生物節(jié)律本身。為了廣泛地推廣生物節(jié)律的評估(例如，為了改善欠佳的身體狀況如時差癥以及預(yù)防多種疾病)，降低采集生物樣品時被檢個體承受的負擔被認為很重要。因此，本發(fā)明的一個主要目的是提供以高精度預(yù)測生物節(jié)律同時將從被檢個體采集生物樣品的次數(shù)最小化的方法。為了達到上述目的，本發(fā)明提供了根據(jù)時間系列表達水平數(shù)據(jù)來預(yù)測被檢個體生物節(jié)律的方法，所述時間系列表達水平數(shù)據(jù)通過測量在M小時內(nèi)分3次從被檢個體采集的生物樣品中兩個時鐘基因的表達水平而獲得，所述時鐘基因具有不同的表達水平變化的晝夜周期相位。更具體地，預(yù)測生物節(jié)律的方法包括(1)在M小時內(nèi)3次從被檢個體采集生物樣品的步驟；(2)測量生物樣品中兩個時鐘基因表達水平的步驟，所述兩個時鐘基因具有不同的表達水平變化的晝夜周期相位；以及(3)用從步驟⑴和(2)獲得的時間系列表達水平數(shù)據(jù)計算晝夜周期的步驟。通過測量具有不同的表達水平變化之晝夜周期相位的兩個時鐘基因，從被檢個體采集生物樣品的次數(shù)可設(shè)置為M小時內(nèi)只有3次。在所述生物節(jié)律預(yù)測方法的步驟(3)中，用下式(I)和(II)從時間系列表達水平數(shù)據(jù)來計算晝夜周期。
權(quán)利要求
1.根據(jù)時間系列表達水平數(shù)據(jù)預(yù)測被檢個體生物節(jié)律的方法，所述時間系列表達水平數(shù)據(jù)通過測量在24小時內(nèi)3次從被檢個體采集的生物樣品中兩個時鐘基因的表達水平而獲得，所述時鐘基因具有不同的表達水平變化之晝夜周期相位。
2.權(quán)利要求1的方法，其包括(1)在24小時內(nèi)3次從被檢個體采集生物樣品的步驟；(2)測量所述生物樣品中兩個時鐘基因表達水平的步驟，所述兩個時鐘基因具有不同的表達水平變化的晝夜周期相位；以及(3)用從步驟(1)和(2)獲得的時間系列表達水平數(shù)據(jù)計算所述晝夜周期的步驟。
3.權(quán)利要求2的方法，其中在步驟(3)中，采用下式⑴和(II)從所述時間系列表達水平數(shù)據(jù)計算所述晝夜周期
4.權(quán)利要求3的方法，其包括從余弦曲線計算模型數(shù)據(jù)，所述余弦曲線通過對時間系列表達水平數(shù)據(jù)進行余弦擬合而獲得，所述模型數(shù)據(jù)顯示每小時表達水平的變化；從模型數(shù)據(jù)中提取出的任意三個時間點和在這些時間點的表達水平以及上式(I)和 (II)來計算三點取樣數(shù)據(jù)；計算所述模型數(shù)據(jù)和所述三點取樣數(shù)據(jù)之間表達水平最大值的時間點的時間差；和計算平均時間差小于0. 6并且時間差的標準誤差小于0. 4時的三個時間點，并且在24 小時內(nèi)以這三個時間點作為采集時間采集生物樣品3次。
5.權(quán)利要求4的方法，其中在24小時內(nèi)以8小時的間隔從所述被檢個體采集所述生物樣品3次。
6.權(quán)利要求5的方法，其中將Per3基因和Nrld2基因用作所述時鐘基因。
全文摘要
公開了最小化從被檢個體采集生物樣品的次數(shù)并以高精度預(yù)測生物節(jié)律的方法。提供了根據(jù)時間系列表達水平數(shù)據(jù)預(yù)測被檢個體生物節(jié)律的方法，所述時間系列表達水平數(shù)據(jù)通過測量在24小時內(nèi)分3次從被檢個體采集的生物樣品中兩個時鐘基因的表達水平而獲得，所述時鐘基因具有不同的表達水平變化的晝夜周期相位。在該生物節(jié)律預(yù)測方法中，可通過在24小時內(nèi)以8小時間隔從被檢個體采集3次生物樣品以特別高的精度預(yù)測生物節(jié)律。
文檔編號A61B10/00GK102177254SQ20098014010
公開日2011年9月7日 申請日期2009年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月16日
發(fā)明者中川和博, 山下志功, 山本拓郎, 岸井典之, 早川智廣, 明石真, 相馬溫彥, 野出孝一 申請人:索尼公司