專利名稱：制備氮雜胞苷中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明包括制備4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1，3，5-三嗪-2 (IH)-酮(5_氮雜胞苷)的中間體4-氨基-1- (2，3，5-三-酯-β -D-核糖基)-S-三嗪-2 (IH)-酮的方法， 采用質(zhì)子酸(protic acid)作為催化劑。
背景技術(shù)：
5-氮雜胞苷，4-氨基-1- β -D-呋喃核糖基-1，3，5-三嗪_2 (IH)-酮，是具有如下
化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，
權(quán)利要求
1. 一種制備式I的4-氨基-Ι-β-D-呋喃核糖基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮(〃 5-氮雜胞苷")的中間體4-氨基-l-(2，3，5-三-酯-β-D-核糖基)-s-三嗪-2(1H)_酮的方法
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述C1-C2tl酰基部分被脂肪族或支鏈烷基取代，或被芐基取代。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述C1-C2tl酰基部分為C(O)CH3或C(O)苯基。
4.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中在式II化合物中的禮、R2和R3中的烷基為C1-C4焼基。
5.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述鹵素為Cl或Br。
6.前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述式I的5-氮雜胞苷中間體通過以下方法制備將包含式II的甲硅烷基化的5-氮雜胞嘧啶的第一混合物、包含式III的糖部分的第二混合物和質(zhì)子酸混合，得到包含所述式I的中間體的反應(yīng)混合物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述質(zhì)子酸以催化量存在。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述質(zhì)子酸相對于式II的甲硅烷基化的5-氮雜胞嘧啶，以約0. 1-約0. 9mol/mol的量存在。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述質(zhì)子酸為三氟甲磺酸。
10.權(quán)利要求8和9中任一項的方法，其中第一混合物包含式II的甲硅烷基化的5-氮雜胞嘧啶和有機溶劑。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述有機溶劑選自乙腈、二氯甲烷和1，2_二氯甲烷。
12.權(quán)利要求8-11中任一項的方法，其中所述第二混合物為式III的糖部分在有機溶劑中的溶液。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述有機溶劑選自乙腈、二氯甲烷和1，2_二氯甲燒，更優(yōu)選乙腈。
14.一種制備式IV的4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1，3，5-三嗪-2 (IH)-酮(〃 5-氮雜胞苷")的方法
15.權(quán)利要求14的方法，其中在將所得式I的中間體4-氨基-1-(2，3， 5-三-酯-β-D-核糖基)-s-三嗪-2 (IH)-酮轉(zhuǎn)化為5-氮雜胞苷之前，將包含其的反應(yīng)混合物濃縮得到包含式I的中間體4-氨基-l-(2，3，5-三-酯- β -D-核糖基)-s_三嗪-2 (IH)-酮的殘留物，將其與堿反應(yīng)。
16.權(quán)利要求15的方法，其中任選地，在將所述殘留物與堿反應(yīng)之前，將其溶于水不混溶性有機溶劑中，得到溶液，然后將其與所述堿的水溶液反應(yīng)。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述水不混溶性有機溶劑為鹵代脂肪族烴或酯。
18.權(quán)利要求16和17中任一項的方法，其中所述堿為無機堿。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述無機堿選自NaHC03、Na2CO3^K2CO3> KHCO3> NaOH禾口 NH4OH。
20.一種測定5-氮雜胞苷純度的方法，所述方法包括a)提供5-氮雜胞苷樣品，b)將第一部分樣品溶于DMS0，第二部分樣品溶于DMPU，得到第一和第二樣品溶液，c)在相同條件下將每個樣品溶液注射到HPLC柱上，得到第一和第二色譜圖，和d)根據(jù)兩個色譜圖測定氮雜胞苷的純度和每種雜質(zhì)的量。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備5-氮雜胞苷及其中間體的方法，所述方法包括將式(II)的甲硅烷基化的5-氮雜胞嘧啶、具有式(III)的糖部分和質(zhì)子酸反應(yīng)；其中R為取代或未取代的C1-C20?；糠?，R1、R2和R3各自獨立為H或烷基，X為鹵素。本發(fā)明還提供了測定樣品中5-氮雜胞苷純度的分析方法。
文檔編號A61K31/706GK102171233SQ200980140382
公開日2011年8月31日 申請日期2009年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月6日
發(fā)明者A·焦利托, E·比加蒂, G·盧克斯, M·帕約奇, S·托西 申請人:西科爾公司