專利名稱：大環(huán)內(nèi)酯化合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療應(yīng)用的大環(huán)內(nèi)酯化合物myolimus及其衍生物。
背景技術(shù)：
雷帕霉素(西羅莫司)是一種31元環(huán)的天然大環(huán)內(nèi)酯[C51H79N1O13 ；麗t = 914. 2]， 它是由吸水鏈霉菌(Sti^ptomyces hygroscopicus)產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)于二十世紀(jì)七十年代(美國(guó)專利No. 3，929，992和No. 3，993，749)。雷帕霉素(結(jié)構(gòu)如下所示)在1999年被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植的排異反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.用于體內(nèi)用途的裝置，所述裝置包括植入物或臨時(shí)裝置；和至少一個(gè)含有化合物的來(lái)源，其中所述化合物為myolimus或其衍生物，并且所述裝置上的所述化合物的量為約10微克/cm2至約400微克/cm2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述裝置被設(shè)計(jì)為能夠?qū)⑺龌衔镝尫胖馏w腔或體內(nèi)的器官，從而抑制細(xì)胞增殖。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述裝置被設(shè)計(jì)為能夠?qū)⑺龌衔镝尫胖馏w腔或體內(nèi)的器官，從而抑制平滑肌細(xì)胞增殖和炎癥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述植入物為腔內(nèi)假體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的裝置，其中所述腔內(nèi)假體包括可伸展的骨架。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的裝置，其中所述腔內(nèi)假體包括支架或移植物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的裝置，其中所述腔內(nèi)假體為血管支架。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的裝置，其中所述支架基本上為可完全降解的。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的裝置，其中所述支架為可伸展的球囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的裝置，其中所述腔內(nèi)假體具有腔內(nèi)表面和朝向組織的表面， 并且其中所述化合物與所述腔內(nèi)表面和朝向組織的表面中的至少一個(gè)表面相關(guān)聯(lián)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中在約1天至約2年的時(shí)間段內(nèi)，至少75%的所述化合物從所述裝置釋放。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中在約3天至約6個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)，至少90%的所述化合物從所述裝置釋放。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中在約1周至約3個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)，至少90%的所述化合物從所述裝置釋放。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中至少一種來(lái)源還包括治療劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的裝置，其中所述治療劑選自抗血小板劑、抗血栓劑、抗炎劑、抗血管生成劑、抗增殖劑、免疫抑制劑和抗癌劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的裝置，其中在所述化合物釋放的之前、同時(shí)或之后，所述治療劑被釋放。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的裝置，其中所所述化合物從一個(gè)第一來(lái)源釋放，所述治療劑從一個(gè)第二來(lái)源釋放。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的裝置，其中所述化合物和所述治療劑從單一的來(lái)源釋放。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述來(lái)源被包含于聚合物中。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的裝置，其中所述聚合物選自聚氨酯，聚乙烯亞胺，乙烯乙烯醇共聚物，硅酮，C-flex，尼龍，聚酰胺，聚酰亞胺，聚四氟乙烯(PTFE)，聚對(duì)二甲苯， parylast，聚(甲基丙烯酸)，聚氯乙烯，聚(二甲基硅氧烷)，聚(乙烯乙酸乙烯酯)，聚碳酸酯，聚丙烯酰胺凝膠，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸正丁酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)共聚物，或與聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(甲基丙烯酸乙二醇酯)、聚苯乙烯-β -異丁烯、b-苯乙烯的混合物，偏二氟乙烯和六氟丙烯的共聚物，聚(碳酸乙烯酯)，聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物，聚(L-丙交酯-三亞甲基碳酸酯)共聚物和聚(L-丙交酯)，基于水楊酸的聚酸酐酯，水楊酸-共-己二酸-共-水楊酸共聚物，水楊酸-共-聚丙交酯酸酐-水楊酸共聚物，和磷酸膽堿。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚合物可為聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(碳酸乙烯酯)或聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的裝置，其中所述聚合物選自聚(碳酸乙烯酯)、聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物和聚(甲基丙烯酸正丁酯)。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的裝置，其中所述聚合物為可持續(xù)的聚合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的裝置，其中所述聚合物為可生物蝕解的聚合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述化合物通過(guò)臨時(shí)裝置進(jìn)行給藥。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述臨時(shí)裝置為被化合物涂覆的可伸展部件。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述植入物在鄰近組織中提供的所述化合物濃度為約0. 001ng/gm組織至約1000 μ g/gm組織。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述植入物在鄰近組織中提供的所述化合物濃度為約lng/gm組織至約500 μ g/gm組織。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述植入物在鄰近組織中提供的所述化合物濃度為約100ng/gm組織至約100 μ g/gm組織。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述植入物為支架；并且所述來(lái)源含有的myolimus少于約10 μ g myolimus/mm支架，其中所述myolimus被包含于聚(甲基丙烯酸正丁酯)中，從而使得所述聚(甲基丙烯酸正丁酯)與myolimus的比例為約1 5至約5 1 (w/w)。
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述植入物為支架；并且所述來(lái)源含有的myolimus少于約IOyg myolimus/mm支架，其中所述myolimus被包含于聚(碳酸乙烯酯)中，從而使得所述聚(碳酸乙烯酯)與myolimus的比例為約1 5 至約 5 1 (w/w) ο
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述植入物為支架；并且所述來(lái)源包括myolimus，從而使得所述來(lái)源包被所述支架，并且myolimus的量少于約 IOyg myolimus/mm 支架。
32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述臨時(shí)裝置為球囊；并且所述來(lái)源含有的myolimus少于約20 μ g myolimus/mm球囊，其中所述myolimus被包含于聚(碳酸乙烯酯)中，從而使得所述聚(碳酸乙烯酯)與myolimus的比例為約1 5 至約 5 1 (w/w) ο
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述臨時(shí)裝置為球囊；并且所述來(lái)源含有的myolimus少于約20 μ g myolimus/mm球囊。
34.一種在有需要的受試者體內(nèi)抑制細(xì)部增殖的方法，包括局部給予所述受試者治療有效量的化合物myolimus或其衍生物，從而抑制細(xì)胞增殖。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述化合物通過(guò)下述途徑給藥以栓劑形式給藥、表面接觸、腸胃外、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、心包內(nèi)、肌內(nèi)、病灶內(nèi)、鼻內(nèi)、肺部、粘膜、經(jīng)皮、眼內(nèi)、皮下給藥或鞘內(nèi)給藥。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述化合物的給藥通過(guò)臨時(shí)裝置或植入物的送遞而進(jìn)行。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述臨時(shí)裝置選自導(dǎo)管、球囊和多孔球囊。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述植入物為腔內(nèi)假體。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述腔內(nèi)假體包括可伸展的骨架。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述腔內(nèi)假體包括支架或移植物。
41.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述植入物在鄰近組織中提供的所述化合物濃度為約0. 001ng/gm組織至約1000 μ g/gm組織。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述植入物在鄰近組織中提供的所述化合物濃度為約lng/gm組織至約500 μ g/gm組織。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述植入物在鄰近組織中提供的所述化合物濃度為約100ng/gm組織至約100 μ g/gm組織。
44.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述化合物的IC5tl為約0.OlnM至約1 μ Μ。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述化合物的IC5tl為約0.InM至約0. 5 μ Μ。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述化合物的IC5tl為約InM至約ΙΟΟηΜ。
47.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述化合物的有效劑量為約0.Iyg至約20mg。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述化合物的有效劑量為約0.5μ g至約10mg。
49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述化合物的有效劑量為約1μ g至約5mg。
50.一種治療有需要的受試者的眼部病癥或疾病的方法，包括給予所述受試者治療有效量的化合物myolimus或其衍生物，從而治療所述眼部病癥或疾病。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述眼部病癥或疾病選自眼皮疾病，流淚系統(tǒng)和眼窩疾病，淚道堵塞，結(jié)膜疾病，鞏膜、角膜、虹膜和睫狀體疾病，晶狀體疾病，脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜疾病，年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)，糖尿病性黃斑水腫(DME)，青光眼，玻璃體和眼球疾病，視神經(jīng)和視覺(jué)通路疾病，在眼部肌肉、雙目運(yùn)動(dòng)、距離調(diào)節(jié)和折射方面的障礙，視力障礙和失明。
52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述治療方法選自抑制細(xì)胞增殖、炎癥、新生血管化和免疫反應(yīng)。
53.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述化合物通過(guò)植入物、注射或滴眼液的方式給藥。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述給藥是給至眼部的眼球體、眼球內(nèi)、眼玻璃體或脈絡(luò)膜。
55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述給藥通過(guò)植入物進(jìn)行。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中化合物從所述植入物的釋放通過(guò)滲透壓或擴(kuò)散而進(jìn)行。
57.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述與至少一種治療劑一起給藥。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述治療劑選自抗血小板劑、抗血栓劑、抗炎劑、抗血管生成劑、抗增殖劑、免疫抑制劑和抗癌劑。
59.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述治療劑選自雷珠單抗、阿瓦斯汀、 macugan、伏洛昔單抗、奧洛他定、擴(kuò)瞳劑、地塞米松、匹魯卡品、托品酰胺、喹諾酮、加蘭他敏、氟輕松、曲安奈德、阿托品、硫酸阿托品、鹽酸阿托品、溴甲阿托品、硝酸甲基阿托品、 粘酸阿托品、N-氧化阿托品、苯腎上腺素、鹽酸苯腎上腺素、羥化苯丙胺、氫溴酸羥化苯丙胺、鹽酸羥化苯丙胺、碘化羥化苯丙胺、環(huán)戊通、鹽酸環(huán)戊通、后馬托品、氫溴酸后馬托品、 鹽酸后馬托品、溴甲后馬托品、東莨菪堿、氫溴酸東莨菪堿、鹽酸東莨菪堿、溴甲東莨菪堿、 硝甲東莨菪堿、N-氧東莨菪堿、托品酰胺、氫溴酸托品酰胺、鹽酸托品酰胺、匹魯卡品、異匹魯卡品、伐地考昔、塞來(lái)考昔、羅非昔布、雙氯芬酸、依托度酸、美洛昔康、尼美舒利、6-MNA、 L-743、L-337、NS-398、SC-58125、酮咯酸、氯倍他索、毒扁豆堿、硬脂酰氯化銨和苯甲酰氯化銨。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于體內(nèi)用途的裝置，所述裝置包括植入物或臨時(shí)裝置以及化合物myolimus或其衍生物的至少一個(gè)來(lái)源。本發(fā)明還提供了通過(guò)局部給予治療有效量的化合物myolimus或其衍生物來(lái)抑制細(xì)胞增殖的方法。本發(fā)明還包括通過(guò)給予治療有效量的化合物myolimus或其衍生物來(lái)治療眼部病癥或疾病的方法。
文檔編號(hào)A61F2/06GK102231969SQ200980140406
公開(kāi)日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2009年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月3日
發(fā)明者J·嚴(yán), V·D·巴塔, 鄭小霞 申請(qǐng)人:萬(wàn)能醫(yī)藥公司