專利名稱：用阿米卡星脂質(zhì)體制劑治療肺病的方法
用阿米卡星脂質(zhì)體制劑治療肺病的方法相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2008年10月13日提交的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?2/250,412的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，所述文獻(xiàn)的內(nèi)容在此全部引用作為參考。
背景技術(shù)：
囊性纖維化(CF)，又稱作黏稠物阻塞癥，是外分泌腺的常染色體隱性遺傳病。它影響肺、汗腺和消化系統(tǒng)，引起慢性呼吸的和消化的問題。它由囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白 CFTR)中的突變引起。它是高加索人種中最常見的致命的常染色體隱性疾病。CF的最初表現(xiàn)有時(shí)是在16%發(fā)生CF的嬰兒中出現(xiàn)的胎糞性腸梗阻。CF的其他癥狀在幼童期間表現(xiàn)。肺和胰均異常地產(chǎn)生黏稠黏液。這種黏液開始堆積并且開始阻塞胰和肺的開口。肺部問題始于濃稠黏性黏液的持續(xù)存在并且是CF的最嚴(yán)重并發(fā)癥之一。肺內(nèi)的黏液可以變成細(xì)菌的生長(zhǎng)培養(yǎng)基，導(dǎo)致慢性呼吸道感染和肺組織的最終永久性損傷。在 CF末期期間，患者體驗(yàn)增加的胸充血、對(duì)活動(dòng)不耐受、增加的羅音和增加的咳嗽，所述的咳嗽因來自肺動(dòng)脈的細(xì)支氣管出血而經(jīng)常含有混雜血液的痰(咯血)。在患有CF的人中常見慢性和聲音不固定(loose sounding)的咳嗽。這些濃稠分泌物也阻塞胰，從而阻止消化酶抵達(dá)腸道來幫助分解并吸收食物。頻繁和惡臭的糞便連同糞便中可見的脂肪油經(jīng)常是CF 的早期體征。如果在生活早期不使用適當(dāng)治療輔助消化，這可能危害生長(zhǎng)和總體營(yíng)養(yǎng)。隨著肺功能惡化，CF患者可以發(fā)生肺動(dòng)脈高壓癥、慢性支氣管炎和細(xì)支氣管慢性擴(kuò)張(支氣管擴(kuò)張)。肺膿腫極常見。通常因重度感染、肺炎或心衰而發(fā)生死亡。囊性纖維化是排他地可遺傳的，因?yàn)閷?duì)獲得本病的兒童而言，雙親必須均攜帶隱性基因。在遺傳水平上，囊性纖維化最經(jīng)常地因DNA中符合讀框的缺失(in-frame deletion) 3個(gè)堿基對(duì)引起。囊性纖維化因稱作囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)的蛋白質(zhì)的異常形式的產(chǎn)生而導(dǎo)致。CFTR在跨上皮細(xì)胞運(yùn)輸氯離子方面發(fā)揮作用，其中所述的上皮細(xì)胞存在于肺和腸道中。在CF患者中，CFTR沒有恰當(dāng)?shù)匕l(fā)揮作用，導(dǎo)致離子積聚于上皮細(xì)胞內(nèi)部。由于水因滲透作用而跟隨離子，這導(dǎo)致肺泡表面上缺水和黏稠黏液。最常見的CFTR蛋白異常是名為AF508的突變，其特征在于染色體位置7q31. 1_31. 2處編碼氨基酸苯丙氨酸的DNA堿基對(duì)序列的3bp缺失。除肺部感染之外，大部分患有CF的人也存在消化問題，特別是脂肪消化問題。消化問題導(dǎo)致吸收不良和體重增加與維持困難，這轉(zhuǎn)而影響總體健康。這種情況歸因于阻礙消化酶從胰臟釋放的異常黏稠的黏液。用補(bǔ)充性酶治療胰功能不全。通常需要脂溶性維生素A、D、E和K的水可溶混形式，因?yàn)榻档偷闹疚湛梢詫?dǎo)致這些維生素缺乏。CF患者還因胰腺阻塞而具有升高的糖尿病發(fā)病率。這種慢性阻塞引起胰島隨時(shí)間降解并減少胰島素產(chǎn)生，從而引起高血糖癥。還存在CF患者對(duì)產(chǎn)生的胰島素變得更耐受的證據(jù)，這種可能因感染或用糖皮質(zhì)激素治療觸發(fā)。CF患者中的糖尿病通常稱作CFRD，即囊性纖維化相關(guān)的糖尿病。一般的糖尿病膳食是不切實(shí)際的并且因而代之以調(diào)節(jié)胰島素劑量以符合一般的高熱量/高脂肪CF膳食。許多CF患者某種程度地體驗(yàn)到他們的手指尖變寬，稱作“杵狀變”。這種病疾累及手指和腳趾并且導(dǎo)致指尖變圓和膨大。也可以在患有COPD或嚴(yán)重心臟病的人中見到這種病狀。由于患有CF的人易于出現(xiàn)養(yǎng)分吸收不良，故骨質(zhì)疏松癥可以因低骨密度而在成年早期出現(xiàn)。對(duì)患有CF的人，重要的是進(jìn)行定期雙能X線吸收測(cè)定(DEXA)掃描以測(cè)量骨密度并根據(jù)需要開始治療。當(dāng)早期確診時(shí)，治療可以幫助防止更嚴(yán)重的并發(fā)癥。一些CF患者患有作為長(zhǎng)期使用用來對(duì)付肺感染的霉素/米星類藥物如妥布霉素之副作用的聽力喪失。雖然這種副作用是熟知和理解的，但是這些特定抗生素具有治療CF 患者方面的高價(jià)值，并且往往必須將考慮聽力喪失視為旨在保護(hù)生命和健康的必要平衡交換。CF主要在中歐和西歐起源的個(gè)體中發(fā)生。在美國(guó)，死亡時(shí)的中位數(shù)年齡已經(jīng)從1969年的8. 4歲升高至1998年的14. 3歲。平均死亡年齡已經(jīng)從1969年的14歲升高至2003年的32. 4歲(囊性纖維化基金會(huì)Cystic Fibrosis Foundation))。平均壽命顯著增加的主要貢獻(xiàn)因素是對(duì)CF受試者中慢性呼吸道感染的改良抗生素治療(Goss和Rosenfeld 2004) 以及改善的營(yíng)養(yǎng)和更早診斷。CF受試者呼吸道健康上的主要因素是遭受銅綠假單胞菌(I^eudomonas aeruginosa)慢性感染。銅綠假單胞菌的感染率隨年齡升高并且截止年齡18歲，美國(guó)80% 的CF患者感染。治療這種感染的困難在于多因素性，包括抗生素滲入感染部位(包括黏液栓)不良、抗生素由CF痰失活、細(xì)菌在生物膜中生長(zhǎng)、表型變化(包括轉(zhuǎn)變成黏液型的銅綠假單胞菌)和出現(xiàn)多藥耐藥性(Chmiel和Davis 2003 ；Gibson, Burns等人2003)。因?yàn)檫@種病原體的感染與不良臨床結(jié)果相關(guān)，故肺部療法的基石是優(yōu)化對(duì)銅綠假單胞菌的治療(Doring，Conway 等人 2000 ；Chmiel 和 Davis 2003 ；Gibson, Burns 等人 2003 ；Gibson, Emerson 等人 2003)。防治患有CF的人中銅綠假單胞菌慢性感染的現(xiàn)有方法之一包括使用吸入型妥布霉素(Τ0ΒΙ )的抑制性療法。一日兩次施用300mg吸入型妥布霉素觀日后接觀日停藥的循環(huán)已經(jīng)顯示降低銅綠假單胞菌菌落計(jì)數(shù)，提高預(yù)測(cè)的FEV1^,減少住院治療并減少抗生素使用(Ramsey，P印e等人1999)。然而，患者必須一日兩次給藥，每次給藥是大約15_20 分鐘吸入時(shí)間。每日胸部理療和氣溶膠劑吸入治療是用于CF患者的非常常見的處方。一般的物理治療涉及人工胸部叩擊(打擊)、正壓力技術(shù)和/裝置或可能使用裝置如ThAIRapy Vest 或胸內(nèi)沖擊通風(fēng)器(IPV)以實(shí)現(xiàn)相同效果疏松濃稠黏液。通常地給予的氣溶膠化藥物包括沙丁胺醇(albuterol)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)和百慕時(shí)(Pulmozyme)以疏松分泌物并減少炎癥。發(fā)現(xiàn)沖浪的CF患者更健康；因此，一些醫(yī)院對(duì)不患哮喘的那些CF患者使用霧化的6% -10%鹽水溶液以疏松分泌物。有時(shí)給予吸入型氨基糖苷類抗生素以對(duì)抗感染。正在使用有助清除黏液的眾多藥學(xué)物質(zhì)。然而，仍未證明增溶黏液糖蛋白的N-乙酰半胱氨酸是顯著有效的。重組人DNA酶(DNAse)通過降解CF患者的痰中濃的DNA量而降低痰粘度。DNA酶療法在短期使用期間對(duì)增加氣流是有益的并且也延長(zhǎng)肺部疾病轉(zhuǎn)劇發(fā)作之間的間隔。取決于病例的嚴(yán)重性，CF患者一般或多或少定期、經(jīng)常每隔6個(gè)月住院治療?；颊呓?jīng)常通過外周穿刺中心靜脈插管(PICC line)、中心靜脈導(dǎo)管(Central Line)或植入式人工血管(Port-a-Cath)獲得靜脈內(nèi)抗生素。囊性纖維化也可以導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張。支氣管擴(kuò)張是黏液阻塞引起的呼吸道異常伸展和擴(kuò)大。當(dāng)身體不能除去黏液時(shí)，黏液變得黏稠并聚積于通氣道中。阻塞和伴隨的感染引起炎癥，導(dǎo)致通道的變?nèi)鹾妥儗?。變?nèi)醯耐ǖ揽梢越Y(jié)疤和變形，從而允許聚積更多黏液和細(xì)菌，造成感染和氣道阻塞的循環(huán)。支氣管擴(kuò)張是造成部分支氣管樹局部不可逆性擴(kuò)張的疾病。有關(guān)的支氣管擴(kuò)張、發(fā)炎并輕易地萎陷，從而導(dǎo)致氣流阻塞和分泌物清除受損。支氣管擴(kuò)張與類型廣泛的疾病相關(guān)，但是它通常因壞死性細(xì)菌感染(如由葡萄球菌屬 (Staphylococcus)或克雷伯氏菌屬(Klebsiella)物種或百日咳博德特氏菌(Bordatella pertussis)引起的感染)引起。支氣管擴(kuò)張是一種慢性阻塞性肺病(COPD)并且它可以并發(fā)肺氣腫和支氣管炎。 本病通常地誤診為哮喘或肺炎。支氣管擴(kuò)張可以在任何年齡發(fā)生，最常見地在童年開始，但是癥狀可以直至很晚時(shí)期才明顯。支氣管擴(kuò)張可以作為出生缺陷如原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙或囊性纖維化的一部分癥狀出現(xiàn)。美國(guó)全部支氣管擴(kuò)張病例中約50%病例是因囊性纖維化產(chǎn)生的。它也可以在出生后因損傷或其他疾病如結(jié)核病、肺炎和流感而發(fā)展產(chǎn)生。支氣管壁擴(kuò)張導(dǎo)致氣流阻塞和分泌物清除受損，原因是擴(kuò)張的區(qū)域破壞支氣管的正常氣壓，造成痰匯集在擴(kuò)張的區(qū)域內(nèi)部而不被向上推動(dòng)。匯集的痰提供有助感染性病原體生長(zhǎng)的環(huán)境，并且肺的這些區(qū)域因而極容易遭受感染。肺遭遇的感染越多，肺組織和肺泡受損越多。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，支氣管變得更無彈性并擴(kuò)張，這產(chǎn)生該疾病的永久的破壞性循環(huán)。根據(jù)嚴(yán)重性水平的不同，存在3種類型的支氣管擴(kuò)張。紡錘狀(圓柱狀)支氣管擴(kuò)張(最常見類型)指不能遠(yuǎn)端地逐步變細(xì)的輕微發(fā)炎的支氣管。在腫大性支氣管擴(kuò)張中， 因?yàn)閿U(kuò)張區(qū)域與收縮區(qū)域混雜，故支氣管壁呈串珠狀。囊形(囊狀)支氣管擴(kuò)張的特征在于支氣管向四周重度、不可逆性氣脹，伴有或沒有氣液平面(air-fluid levels)。慢性排痰性咳嗽(productive cough)是突出的，出現(xiàn)于多達(dá)90%的支氣管擴(kuò)張患者中。以日為基礎(chǔ)而言，在76%的患者中產(chǎn)生痰。除CF之外，支氣管擴(kuò)張的其他遺傳原因或貢獻(xiàn)因素還包括Kartagener綜合征、 ^ung氏綜合征、α -抗胰蛋白酶缺乏和原發(fā)性免疫缺陷。后天性支氣管擴(kuò)張更頻繁地出現(xiàn)，最大病因之一是結(jié)核病。本病在兒童中一個(gè)尤其常見的原因是源自人免疫缺陷病毒的后天性免疫缺陷綜合征。支氣管擴(kuò)張的其他原因包括呼吸道感染、阻塞、吸入和吸進(jìn)氨和其他有毒氣體、肺吸氣、酒精中毒、使用海洛因和變態(tài)反應(yīng)。抽煙也可能導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張。支氣管擴(kuò)張的診斷基于回顧臨床史和高分辨率CT掃描結(jié)果中的特征性模式。此類模式包括“樹芽(tree-in-bud)”畸形和帶可確定邊界的囊。如果臨床史清晰地證實(shí)頻繁的呼吸道感染以及通過血液檢查和痰培養(yǎng)樣品證實(shí)基礎(chǔ)性問題，則也可以在無CT掃描證實(shí)的情況下確診支氣管擴(kuò)張。癥狀包括咳嗽(平躺時(shí)加重)、氣短、異常胸音、虛弱、體重減輕和疲勞。在感染時(shí)， 黏液可以變色、惡臭并且可以含有血液。癥狀嚴(yán)重性在患者間大幅變動(dòng)，并且患者偶爾是無癥狀的。支氣管擴(kuò)張的治療旨在控制感染和支氣管分泌物、減輕氣道阻塞并防止并發(fā)癥。 這包括延長(zhǎng)使用抗生素以防止有害感染以及用體位引流法和胸部理療消除聚積的流體。外科手術(shù)也可以用來治療局部支氣管擴(kuò)張，去除可能引起本疾病進(jìn)展的障礙物。一貫堅(jiān)持的吸入型類固醇療法可以減少痰產(chǎn)生并且在一段時(shí)間減少氣道收縮會(huì)防止支氣管擴(kuò)張的進(jìn)展。一種常用療法是也用于哮喘治療中的丙酸倍氯米松 (beclometasone dipropionate)。吸入齊[J如沙丁胺醇(Albuterol, Salbutamol)、氣替卡松 (Fluticasone, Flovent/Flixotide)禾口異丙阿托品(Ipratropium, Atrovent)的使用可以通過清潔氣道和減輕炎癥而幫助降低感染的可能性。^ Bronchitol 白勺酉享 1 入MzFt^齊U (Mannitol dry inhalation powder) 已經(jīng)由FDA批準(zhǔn)用于患有支氣管擴(kuò)張的囊性纖維化患者。2005年2月批準(zhǔn)的最初罕見藥物適應(yīng)癥允許其用于治療支氣管擴(kuò)張。最初的批準(zhǔn)基于2期臨床研究結(jié)果，所述結(jié)果顯示該產(chǎn)品安全、耐受良好和有效刺激黏液水合作用/清除，因而改善患有慢性阻塞性肺病如支氣管擴(kuò)張的患者的生活質(zhì)量。如2007年那樣正在進(jìn)行長(zhǎng)期研究以確保該治療的安全性和有效性。經(jīng)常給予支氣管擴(kuò)張患者針對(duì)感染的抗生素和支氣管擴(kuò)張藥以打開氣道。有時(shí)候，長(zhǎng)期開具抗生素處方以防止復(fù)發(fā)性感染，尤其在患有囊性纖維化的人中。也存在幫助清除黏液的物理治療技術(shù)。肺移植術(shù)也是嚴(yán)重病例的一個(gè)選擇。死亡是不常見的，但是可以因大出血導(dǎo)致死亡。如果立即治療肺感染，則支氣管擴(kuò)張發(fā)生的可能性較小。肺炎是其中肺泡(肺的負(fù)責(zé)從空氣吸收氧的微小充氣囊泡)發(fā)炎并且充滿了流體的肺及呼吸系統(tǒng)疾病。肺炎可以因多種原因引起，包括細(xì)菌、病毒、真菌或寄生蟲感染和肺的化學(xué)或物理損傷。與肺炎相關(guān)的一般綜合征包括咳嗽、胸痛、發(fā)熱和呼吸困難。診斷工具包括X射線和痰檢驗(yàn)。因此，對(duì)用于治療肺病(包括CF、肺部感染、C0PD、支氣管擴(kuò)張和其他肺病)的療法存在需求。此外，存在改善此類疾病患者中肺功能的需求。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明部分地涉及治療患者中肺病的方法，包括施用有效劑量的霧化阿米卡星脂質(zhì)體制劑至該患者至少一個(gè)治療周期，其中該治療周期包括一個(gè)15日至75日的施用期，隨后是一個(gè)15日至75日的停藥期；并且有效劑量包含在施用期期間日施用100至2500mg的阿米卡星。在一些實(shí)施方案中，將治療周期施用至該患者至少兩次。在一些實(shí)施方案中，施用期是15日至35日或20日至35日。在其他實(shí)施方案中，施用期是約觀日。在一些實(shí)施方案中，停藥期是15日至35日或20日至35日。在其他實(shí)施方案中，停藥期是約觀日。仍在其他實(shí)施方案中，停藥期是25日至75日、35日至75日或45日至75日。在其他實(shí)施方案中，停藥期是約56日。在一些實(shí)施方案中，施用期是約觀日并且停藥期是約觀日，而在其他實(shí)施方案中，施用期是約觀日并且停藥期是約56日。在一些實(shí)施方案中，有效劑量包含250至1，500mg阿米卡星、250至IOOOmg阿米卡星或約280至約560mg阿米卡星。在其他實(shí)施方案中，有效劑量是約280或約560mg阿米卡星。在一些實(shí)施方案中，肺病選自由慢性阻塞性肺病、支氣管擴(kuò)張、肺部感染、囊性纖維化、α -1-抗胰蛋白酶缺乏及它們的組合組成的組。在其他實(shí)施方案中，肺病是細(xì)菌性肺部感染，如銅綠假單胞菌(P. aeruginosa)感染。在一些實(shí)施方案中，肺病是支氣管擴(kuò)張。在一些實(shí)施方案中，患者在施用期期間具有小于約lOmcg/mL的阿米卡星血清Cmax。在其他實(shí)施方案中，患者具有施用期間或施用后每克痰至少IOOOmcg的阿米卡星痰Cmax 持續(xù)至少15日。在一些實(shí)施方案中，患者在施用期結(jié)束后具有肺中細(xì)菌感染的IogltlCFU降低至少 0. 5至少15日。在其他實(shí)施方案中，Iog10CFU降低是至少1. O。在一些實(shí)施方案中，患者在施用期結(jié)束后體驗(yàn)到肺功能改善至少15日。例如，患者可以體驗(yàn)到FEV1提高、血氧飽和度提高或二者均提高。在一些實(shí)施方案中，患者具有相對(duì)治療周期之前的FEV1提高了至少5%的FEV1。在其他實(shí)施方案中，F(xiàn)EV1提高5%至50%。 在其他實(shí)施方案中，F(xiàn)EV1相對(duì)治療周期之前的FEV1提高了 25至500mL。在一些實(shí)施方案中，血氧飽和度相對(duì)治療周期之前的血氧飽和度提高了至少1%。在一些實(shí)施方案中，至肺部疾病轉(zhuǎn)劇的時(shí)間長(zhǎng)度是距施用的最末日至少20日。在其他實(shí)施方案中，至救援治療的時(shí)間長(zhǎng)度是距施用的最末日至少25日。在一些實(shí)施方案中，阿米卡星脂質(zhì)體制劑包含脂質(zhì)，所述脂質(zhì)選自由卵磷脂酰膽堿(egg phosphatidylcholine, EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰絲氨酸(EPS)、卵磷脂酰乙醇胺(EPE)、卵磷脂酸(EPA)、大豆磷脂酰膽堿(SPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰絲氨酸(SPS)、大豆磷脂酰肌醇(SPI)、大豆磷脂酰乙醇胺 (SPE)、大豆磷脂酸(SPA)、氫化卵磷脂酰膽堿(HEPC)、氫化卵磷脂酰甘油(HEPG)、氫化卵磷脂酰肌醇(HEPI)、氫化卵磷脂酰絲氨酸(HEPS)、氫化卵磷脂酰乙醇胺(HEPE)、氫化卵磷脂酸(HEPA)、氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)、氫化大豆磷脂酰甘油(HSPG)、氫化大豆磷脂酰絲氨酸(HSPS)、氫化大豆磷脂酰肌醇(HSPI)、氫化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE)、氫化大豆磷脂酸(HSPA)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、 二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺(dioleylphosphatidyl-ethanolam ine, DOPE)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰膽堿(PSPC)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)、單油酰磷脂酰乙醇胺(Μ0ΡΕ)、膽固醇、麥角留醇、羊毛留醇、生育酚、脂肪酸的銨鹽、磷脂的銨鹽、 甘油酯的銨鹽、肉豆蔻胺、棕櫚胺、月桂胺、硬脂胺、二月桂酰乙基磷酸膽堿(DLEP)、二肉豆蔻酰乙基磷酸膽堿(DMEP)、二棕櫚酰乙基磷酸膽堿(DPEP)和二硬脂酰乙基磷酸膽堿 (DSEP)、^0，3-二-(9-(2)-十八烯氧基)-丙-1-基-隊(duì)N，N-三甲基氯化銨(DOTMA)、 1，2_雙(油酰氧基)-3-(三甲氨基)丙烷(DOTAP)、磷脂酰甘油(Pk)、磷脂酸(PAs)、 磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰絲氨酸(PS)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二肉豆蔻酰磷脂酸(dimyristoylphosphatidylacid, DMPA)、二棕櫚酰磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰磷脂酸 (DSPA)、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇(DMPI)、二棕櫚酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、二肉豆蔻酰磷脂酰絲氨酸(DMPS)、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(DPPS)、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸(DSPS)、和它們的混合物組成的組。在其他實(shí)施方案中，阿米卡星脂質(zhì)體制劑包含磷脂和固醇，如DPPC和膽固醇。在其他實(shí)施方案中，阿米卡星脂質(zhì)體制劑包含約2 1 重量比的DPPC和膽固醇。在一些實(shí)施方案中，阿米卡星脂質(zhì)體制劑具有按重量計(jì)算約0. 5 至約1. 0、約0. 5至約0. 7或約0. 6的脂質(zhì)對(duì)藥物比率。附圖簡(jiǎn)述

圖1描述在多級(jí)沖擊器的級(jí)上所收集的阿米卡星脂質(zhì)體霧化劑的質(zhì)量分布作為截止直徑的函數(shù)。表15注釋的3個(gè)阿米卡星脂質(zhì)體批次(稱為1、2和幻用eFlow霧化器與ACI系統(tǒng)(實(shí)心符號(hào))或LC Star霧化器與NGI系統(tǒng)(空心符號(hào))來使用。圖2描述了吸入阿米卡星脂質(zhì)體75mg/mL或妥布霉素后大鼠LogltlCFU/肺的降低。 符號(hào)代表在滴注瓊脂珠內(nèi)的PA3064后18日和在鹽水或上述抗生素之一的最后吸入時(shí)段后 3日每只大鼠的LogltlCFU/肺。在2. OLogltl CFU處的值代表本方法中檢測(cè)肺內(nèi)細(xì)菌的下限。 棒代表每個(gè)組的均值。使用微軟公司的Excel軟件計(jì)算均值與標(biāo)準(zhǔn)差和雙尾t-檢驗(yàn)結(jié)果。圖3描述了吸入阿米卡星脂質(zhì)體和妥布霉素28日后大鼠LogltlCFU/肺的降低。通過吸入療法但按照不同時(shí)間表給予等同劑量的上述抗生素。一日兩次每日總共104分鐘給予妥布霉素持續(xù)觀日。如鹽水那樣，每日一次給予阿米卡星脂質(zhì)體80分鐘持續(xù)觀日 (QlDx28) 0每隔一日，日一次160分鐘給予阿米卡星脂質(zhì)體持續(xù)28日(Q2Dxl4)；或每日一次160分鐘連續(xù)14日OilDxH)，隨后觀察直至大鼠安樂死。符號(hào)代表在滴注瓊脂珠內(nèi)的銅綠假單胞菌PA3064后35日每只大鼠的LogltlCFU/肺。使用微軟公司的Excel軟件計(jì)算均值與標(biāo)準(zhǔn)差和雙尾t-檢驗(yàn)。圖4描述研究4的研究設(shè)計(jì)，其中患者每日接受阿米卡星脂質(zhì)體持續(xù)觀日，在施用的最末日后是監(jiān)測(cè)觀日時(shí)間。圖5描述了這樣的曲線圖，其顯示與安慰劑相比在接受280mg劑量阿米卡星的兒科患者中氧飽和度相對(duì)基線的提高百分?jǐn)?shù)。圖6描述了這樣的曲線圖，其顯示與安慰劑相比在接受560mg劑量阿米卡星的兒科患者中的氧飽和度。圖7a描述安慰劑組中如FEV1所測(cè)量的肺功能隨年齡變化的曲線圖。合并該研究中用作280和560mg阿米卡星組的安慰劑數(shù)據(jù)并按年齡進(jìn)行劃分。還合并了 280和560mg 阿米卡星組的Arikace 數(shù)據(jù)并按年齡進(jìn)行劃分。圖7b描述了接受吸入型阿米卡星脂質(zhì)體的患者中的肺功能隨年齡變化。圖8描述了比較560mg及^Omg阿米卡星組和安慰劑組中(以mL測(cè)量的)FEVl 變化的曲線圖。圖9描述了 560mg阿米卡星組、280mg阿米卡星組和安慰劑組中作為相對(duì)于基線的 FEVl變化百分?jǐn)?shù)的曲線圖。圖10描述了全部患者中Log CFU變化的曲線圖。圖11描述了黏液型菌株Log CFU變化的曲線圖。發(fā)明詳述I.定義為了便利，在進(jìn)一步描述本發(fā)明之前，這里收集在本說明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求中使用的某些術(shù)語。這些定義應(yīng)當(dāng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本公開的其余部分判讀和理解。除非另外定義，本文中所用的全部技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語具有如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的相同意義。術(shù)語“肺病”指涉及受試者的呼吸道、尤其受試者的肺的任何疾病、失調(diào)或其他不健康狀況。肺窘迫一般導(dǎo)致呼吸困難。術(shù)語“治療”是本領(lǐng)域公認(rèn)的并且指治愈以及改善任何疾病或病況的至少一個(gè)癥狀。術(shù)語“預(yù)防性”或“治療性”治療是本領(lǐng)域公認(rèn)的并且指施用一種或多種主題組合
10物至宿主。如果主題組合物在臨床表現(xiàn)不希望的病況(例如，宿主動(dòng)物的疾病或其他不希望的病況)之前施用，則治療是預(yù)防性的，即，它保護(hù)宿主免于發(fā)生這種不希望的病況，而如果在表現(xiàn)不希望的病況之后施用，則治療是治療性的(即，意圖減小、改善或維持存在的不希望的病狀或來自其的副作用)。術(shù)語“治療有效劑量”和“治療有效量”指化合物的這種量，其導(dǎo)致預(yù)防或改善患者中的癥狀患者或?qū)е孪胍纳飳W(xué)結(jié)果，例如，臨床體征改善、疾病發(fā)作延遲、細(xì)菌水平降低等。術(shù)語“FEV/’作為肺功能的度量是本領(lǐng)域熟知的，并且指一秒鐘內(nèi)用力呼氣量。本文中所用的FEV1值以mL度量，并且也以距離基線的變化百分?jǐn)?shù)(例如距離治療前值的變化)度量。由主題方法待治療的“患者”、“受試者”或“宿主”可以意指人或非人的動(dòng)物。術(shù)語“哺乳動(dòng)物”是本領(lǐng)域已知的，并且示例性哺乳動(dòng)物包括人、靈長(zhǎng)類、牛、豬、 犬、貓科動(dòng)物和嚙齒動(dòng)物(例如，小鼠和大鼠)。術(shù)語“生物可利用的”是本領(lǐng)域公認(rèn)的并且指主題發(fā)明的一種形式，其允許主題發(fā)明或所施用的一部分量被施用該主題發(fā)明的受試者或患者吸收、摻入或另外生理上可用于該受試者或患者。術(shù)語“可藥用鹽”是本領(lǐng)域公認(rèn)的并且指化合物的相對(duì)無毒的、無機(jī)和有機(jī)的酸加成鹽，例如包括在本發(fā)明組合物中所含有的那些鹽。術(shù)語“可藥用載體”是本領(lǐng)域公認(rèn)的并且指涉及從一個(gè)器官或身體部分?jǐn)y帶或運(yùn)輸任何主題組合物或其組分至另一個(gè)器官或身體部分的可藥用物質(zhì)、組合物或運(yùn)載體，如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。每種載體必須是在兼容于主題組合物及其組分的意義上“可接受的”并且無害于患者。可以充當(dāng)可藥用載體的物質(zhì)的一些實(shí)例包括⑴糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；⑵淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；⑶纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸酯；(4)西黃蓍膠粉末；( 麥芽； (6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；(9)油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10) 二醇類，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖液；和藥學(xué)制劑中使用的其他無毒的兼容性物質(zhì)。II.阿米卡星脂質(zhì)體在目前公開的方法中有用的阿米卡星脂質(zhì)體制劑可以如例如美國(guó)公開號(hào) 20060073198或20080089927中所述那樣制備，這兩份文獻(xiàn)因而通過引用的方式并入作為參考。一般地，阿米卡星以可藥用鹽的形式例如阿米卡星硫酸鹽使用。本發(fā)明組合物中所用的脂質(zhì)可以是合成的、半合成的或天然存在的脂質(zhì)，包括磷脂類、生育酚、類固醇、脂肪酸、糖蛋白如白蛋白、陰離子脂質(zhì)和陽離子脂質(zhì)。脂質(zhì)可以是陰離子、陽離子或中性的。在一個(gè)實(shí)施方案中，脂質(zhì)制劑基本上不含陰離子脂質(zhì)、基本上不含陽離子脂質(zhì)或基本上不含這兩者。在一個(gè)實(shí)施方案中，脂質(zhì)制劑僅包含中性脂質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂質(zhì)制劑不含陰離子脂質(zhì)或陽離子脂質(zhì)或這兩者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂質(zhì)是磷脂。磷脂包括卵磷脂酰膽堿(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰絲氨酸(EPQ、卵磷脂酰乙醇胺(EPE)和卵磷脂酸(EPA)；大豆對(duì)應(yīng)物，大豆磷脂酰膽堿 (SPC) ；SPG, SPS、SPI、SPE和SPA ；氫化的卵和大豆對(duì)應(yīng)物(例如，HEPC、HSPC)、由第2和3 甘油位置中含有12至沈個(gè)碳原子鏈的脂肪酸和第1甘油位置中不同首基的酯鍵構(gòu)成的其他磷脂，其包括膽堿、甘油、肌醇、絲氨酸、乙醇胺以及相應(yīng)的磷脂酸。這些脂肪酸上的鏈可以是飽和或不飽和的，并且磷脂可以由不同鏈長(zhǎng)度和不同不飽和程度的脂肪酸構(gòu)成。特別地，制劑的組成可以包括二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)(天然存在的肺表面活性劑的主要組分)以及二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)。其他實(shí)例包括二肉豆蔻酰卵磷脂酰膽堿(DMPC)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)和二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、 二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)和二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE) 和混合磷脂如棕櫚酰硬脂酰磷脂酰膽堿(PSPC)和棕櫚酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)、三酰甘油、二酰甘油、seranide、鞘氨醇、鞘磷脂和單酰化磷脂如單油酰磷脂酰乙醇胺(MOPE)。所用的脂質(zhì)可以包括脂肪酸的銨鹽、磷脂的銨鹽和甘油酯的銨鹽、磷脂酰甘油 (PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰絲氨酸(PQ。脂肪酸包括飽和或不飽和的碳鏈長(zhǎng)度12至沈個(gè)碳原子的脂肪酸。一些具體實(shí)例包括肉豆蔻胺、棕櫚胺、月桂胺和硬脂胺、二月桂酰乙基磷酸膽堿(DLEP)、二肉豆蔻酰乙基磷酸膽堿(DMEP)、二棕櫚酰乙基磷酸膽堿(DPEP)和二硬脂酰乙基磷酸膽堿(DSEP)、N- (2，3- 二 - (9 (Z)-十八烯氧基)_丙-1-基-N，N，N-三甲基氯化銨(DOTMA)和1，2_雙(油酰氧基)_3_(三甲氨基) 丙烷(DOTAP)。PG、PA、PI, PC 和 PS 的實(shí)例包括 DMPG、DPPG、DSPG、DMPA、DPPA、DSPA、DMPI、 DPPI、DSPI、DMPS、DPPS 禾口 DSPS、DSPC、DMPC、DOPCjP PC。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂質(zhì)體包含選自由磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰絲氨酸(PQ組成的組中的脂質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂質(zhì)選自由卵磷脂酰膽堿(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、 卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰絲氨酸(EPS)、卵磷脂酰乙醇胺(EPE)、磷脂酸(EPA)、大豆磷脂酰膽堿(SPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰絲氨酸(SPS)、大豆磷脂酰肌醇 (SPI)、大豆磷脂酰乙醇胺(SPE)、大豆磷脂酸(SPA)、氫化卵磷脂酰膽堿(HEPC)、氫化卵磷脂酰甘油(HEPG)、氫化卵磷脂酰肌醇(HEPI)、氫化卵磷脂酰絲氨酸(HEPS)、氫化卵磷脂酰乙醇胺(HEPE)、氫化卵磷脂酸(HEPA)、氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)、氫化大豆磷脂酰甘油 (HSPG)、氫化大豆磷脂酰絲氨酸(HSPS)、氫化大豆磷脂酰肌醇(HSPI)、氫化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE)、氫化大豆磷脂酸(HSPA)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰膽堿(PSPC)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)、單油酰磷脂酰乙醇胺(MOPE)、生育酚、 脂肪酸的銨鹽、磷脂的銨鹽、甘油酯的銨鹽、肉豆蔻胺、棕櫚胺、月桂胺、硬脂胺、二月桂酰乙基磷酸膽堿(DLEP)、二肉豆蔻酰乙基磷酸膽堿(DMEP)、二棕櫚酰乙基磷酸膽堿(DPEP)和二硬脂酰乙基磷酸膽堿(DSEP)、N-O，3- 二 -(9-(Z) -十八烯氧基)-丙-1-基-N, N，N-三甲基氯化銨(DOTMA)、1，2-雙(油酰氧基)-3-(三甲氨基)丙烷(DOTAP)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)、二棕櫚酰磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇(DMPI)、二棕櫚酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、 二肉豆蔻酰磷脂酰絲氨酸(DMPS)、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(DPPS)、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸(DSPS)、和它們的混合物組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂質(zhì)體包含磷脂酰膽堿。磷脂酰膽堿可以是不飽和的，如 DOPC或P0PC，或是飽和的，如DPPC。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂質(zhì)體不包括固醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，脂質(zhì)體基本上由磷脂酰膽堿和固醇組成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂質(zhì)體基本上由 DPPC和膽固醇組成。由磷脂酰膽堿如DPPC組成的脂質(zhì)體或脂質(zhì)抗感染制劑輔助肺內(nèi)細(xì)胞(如肺泡巨噬細(xì)胞)的攝取并幫助維持抗感染藥在肺中釋放(Gonzales-Rothi等人(1991))。除減少顆粒聚集之外，帶負(fù)電荷的脂質(zhì)如PGs、PAs、Pk和PIs還可以在吸入制劑的持續(xù)釋放特征以及該制劑跨肺運(yùn)輸(胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用)用于全身攝取方面發(fā)揮作用。不受任何具體理論限制，認(rèn)為當(dāng)脂質(zhì)包含中性脂質(zhì)并且不包含帶負(fù)電荷的或帶正電荷的磷脂時(shí)，脂質(zhì)體制劑具有改善的肺攝取。例如，當(dāng)脂質(zhì)僅包含中性脂質(zhì)時(shí)，脂質(zhì)體可以具有改善的生物膜或黏液層滲入作用。示例性中性脂質(zhì)包括前述的磷脂酰膽堿如DPPC 和固醇如膽固醇。III.治療的方法本發(fā)明涉及治療有需求的受試者中肺病的方法，包括施用有效量的任一種前述抗生素脂質(zhì)體制劑至該受試者。在一些實(shí)施方案中，肺病是細(xì)菌性感染。在一些實(shí)施方案中， 該方法包括通過每日吸入施用有效量的阿米卡星脂質(zhì)體制劑(這里也稱作“阿米卡星脂質(zhì)體”)至有需求的患者。在一些實(shí)施方案中，通過吸入施用包括使脂質(zhì)體制劑霧化。在一些實(shí)施方案中，阿米卡星脂質(zhì)體制劑每日施用持續(xù)一個(gè)時(shí)間段，隨后是其中無脂質(zhì)體制劑施用的第二時(shí)間段(“停藥期”)。例如，在一些實(shí)施方案中，治療肺病的方法包括施用有效劑量的霧化阿米卡星脂質(zhì)體制劑至該患者至少一個(gè)治療周期，其中該治療周期包括一個(gè)15日至75日的施用期，隨后是一個(gè)15日至75日的停藥期；并且有效劑量包含在施用期期間日施用100至2500mg的阿米卡星。在一些實(shí)施方案中，前述的治療周期施用至該患者至少兩次。在其他實(shí)施方案中， 治療周期可以施用3、4、5、6次或更多次。在施用期期間，每日施用阿米卡星脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方案中，阿米卡星脂質(zhì)體可以在施用期期間每隔一日或每隔二日施用。如上所解釋，施用期可以是15日至75日。在一些實(shí)施方案中，施用期是15日至35日或20日至35日。在其他實(shí)施方案中，施用期是20 日至30日、25日至35日或25日至30日。在其他實(shí)施方案中，施用期是約25、26、27、28、 四日或30日。在另一個(gè)實(shí)施方案中，施用期是約觀日。在停藥期期間，阿米卡星脂質(zhì)體制劑不施用至患者。在一些實(shí)施方案中，停藥期是 15日或更長(zhǎng)，例如，15日至75日、15日至35日或20日至35日。在其他實(shí)施方案中，停藥期是20日至30日、25日至35日或25日至30日。在其他實(shí)施方案中，停藥期是約25、26、 27,28,29日或30日。在其他實(shí)施方案中，停藥期是約觀日，而仍在其他實(shí)施方案中，停藥期是至少四日。在一些實(shí)施方案中，停藥期是25日至75日、35日至75日或45日至75日。在其他實(shí)施方案中，停藥期是50日至75日、50日至70日、50日至65日或50日至60日。在其他實(shí)施方案中，停藥期是約50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60日，而在其他實(shí)施方案中，停藥期是約56日。
13在一些實(shí)施方案中，施用期是約觀日并且停藥期是約觀日，而在其他實(shí)施方案中，施用期是約觀日并且停藥期是約56日。在一些實(shí)施方案中，有效劑量包含施用期每日250至l，500mg阿米卡星、250至 IOOOmg阿米卡星、250至750mg阿米卡星或250至700mg阿米卡星。在其他實(shí)施方案中，有效劑量是約280至約560mg阿米卡星。在其他實(shí)施方案中，有效劑量是約230mg至約330mg 或約510mg至約610mg。在其他實(shí)施方案中，有效劑量的阿米卡星是每日約100、150、200、 250、300、250、400、450、500、550、600、650、700 或 750mg 阿米卡星。在其他實(shí)施方案中，有效劑量是約^Omg至約560mg阿米卡星。在一些實(shí)施方案中，施用期是約28日，并且劑量是約280至約560mg阿米卡星。在其他實(shí)施方案中，施用期是約觀日，停藥期是約觀日并且劑量是約觀0!1^至約560mg。在其他實(shí)施方案中，施用期是約觀日，停藥期是約56日并且劑量是約^Omg至約560mg。在一些實(shí)施方案中，肺病選自由慢性阻塞性肺病、支氣管擴(kuò)張、肺部感染、囊性纖維化、α-l-抗胰蛋白酶缺乏、和它們的組合組成的組。在一些實(shí)施方案中，肺病是囊性纖維化。在其他實(shí)施方案中，肺病是細(xì)菌性肺部感染、假單胞菌屬(例如，銅綠假單胞菌 (P. aeruginosa)感染、少動(dòng)假單胞菌(P. paucimobilis)感染、惡臭假單胞菌(P. putida) 感染、熒光假單胞菌(P. fluorescens)和食酸假單胞菌(P. acidovorans)感染、葡萄球菌感染、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染、鏈球菌(包括肺炎鏈球菌)感染、大腸桿菌 (Escherichia coli)感染、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)感染、腸桿菌屬(Enterobacter) 感染、沙雷氏菌屬(Serratia)感染、嗜血桿菌屬(Haemophilus)感染、鼠疫耶爾森菌 (Yersinia pesos)感染、類鼻疽伯克霍爾德菌(Burkholderia pseudomallei)感染、洋蔥伯克霍爾德氏菌(B. cepacia)感染、唐菖蒲伯克霍爾德氏菌(B. gladioli)感染、多噬伯克霍爾德菌(B. multivorans)感染、越南伯克霍爾德菌(B. vietnamiensis)感染、結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)感染、鳥分枝桿菌復(fù)合群(M. avium complex, MAC)(鳥分枝桿菌(Μ. avium)和胞內(nèi)分枝桿菌(M. intracellular))感染、堪薩斯分支桿菌 (M. kansasii)感染、蟾蜍分枝桿菌(M. xenopi)感染、海分枝桿菌(M. marinum)感染、潰瘍分枝桿菌(M. ulcerans)感染或偶發(fā)分支桿菌復(fù)合群(M. fortuitum complex)(偶發(fā)分支桿菌 (M. fortuitum)和龜分支桿菌(M. chelonei)感染。在一些實(shí)施方案中，感染是銅綠假單胞菌感染，而在其他實(shí)施方案中，感染是非結(jié)核性分枝桿菌感染。肺部感染可以與或可以不與囊性纖維化相關(guān)。因而，在一些實(shí)施方案中，肺病是囊性纖維化和肺部感染如銅綠假單胞菌感染。在其他實(shí)施方案中，肺病是支氣管擴(kuò)張。支氣管擴(kuò)張可以與或可以不與囊性纖維化相關(guān)。本發(fā)明方法在肺病部位提供有利水平的阿米卡星，同時(shí)限制該藥物的全身性暴露，并且也提供持久的益處至受試者持續(xù)令人驚訝地延長(zhǎng)的時(shí)間段。不受任何具體理論限制，認(rèn)為根據(jù)本文中所述方法施用阿米卡星脂質(zhì)體在受試者的肺中產(chǎn)生“貯庫(kù)”效應(yīng)。具體而言，認(rèn)為脂質(zhì)體顆粒足夠地小并且含有滲入和擴(kuò)散穿過CF痰且進(jìn)入細(xì)菌生物膜的適宜脂質(zhì)制劑。脂質(zhì)體屏蔽了中性脂質(zhì)體中包埋的陽離子性阿米卡星以最小化與帶負(fù)電荷的痰/生物膜的靜電相互作用，所述的靜電相互作用要不然本會(huì)降低阿米卡星的生物利用度。另外，存在銅綠假單胞菌衍生的毒力因子(鼠李糖脂)(Davey等人2003)，其釋放阿米卡星脂質(zhì)體。因此，假設(shè)可以局部地遞送相對(duì)高濃度的藥物至細(xì)菌性大菌落環(huán)境(bacterialmacro-colony environment)。另外，認(rèn)為阿米卡星脂質(zhì)體的吸入導(dǎo)致劑量依賴性地召集巨噬細(xì)胞作為針對(duì)吸入藥物/脂質(zhì)制劑的適應(yīng)性應(yīng)答。肺泡巨噬細(xì)胞(其已經(jīng)在阿米卡星脂質(zhì)體處理的大鼠中顯示功能上正常)的存在可能在CF患者中是特別有益的。已知CF患者在其肺中具有數(shù)目減少并且功能可能不良的巨噬細(xì)胞，這可能導(dǎo)致銅綠假單胞菌肺部感染的慢性化，并且可能導(dǎo)致非結(jié)核性分枝桿菌感染在該群體中的更高流行率。巨噬細(xì)胞的劑量依賴性召集也可以有助于使用本發(fā)明方法所觀察到的持續(xù)效應(yīng)。具體而言，肺中的巨噬細(xì)胞可以攝取阿米卡星脂質(zhì)體，并且隨后在肺中停留一段時(shí)間，隨后巨噬細(xì)胞釋放阿米卡星脂質(zhì)體。一項(xiàng)在銅綠假單胞菌慢性感染的CF患者中的阿米卡星脂質(zhì)體臨床研究(在下文示例中描述)已經(jīng)顯示安全性、耐受性和肺功能及呼吸道癥狀的劑量依賴性改善；和在觀日治療結(jié)束時(shí)痰細(xì)菌密度降低。肺功能的這種改善在用560mg劑量的阿米卡星脂質(zhì)體的治療完成(第56日) 后持續(xù)至少觀日，從而顯示持續(xù)的治療效果。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法因而提供了在血液中和痰中有利的阿米卡星水平。例如，所述方法提供相對(duì)低的阿米卡星全身性暴露，同時(shí)在肺病部位提供高的持續(xù)阿米卡星水平。例如，在一些實(shí)施方案中，患者在施用期期間具有小于約25mcg/mL的阿米卡星血清Cmax。在其他實(shí)施方案中，該血清Cmax在施用期期間小于20、15、10、5或ancg/mL。在一些實(shí)施方案中，患者在施用期間或在施用后延續(xù)持久的時(shí)間段具有每克痰至少約500mcg的阿米卡星痰Cmax，如至少15日。在其他實(shí)施方案中，阿米卡星的痰Cmax是每克痰至少 750、1000、1500、2000、2500、3000 或 3500mcg。當(dāng)肺病包括肺部感染時(shí)，本發(fā)明也提供在延續(xù)持久的時(shí)間段上肺中細(xì)菌的菌落形成單位降低。例如，CFU與基線值相比降低。在一些實(shí)施方案中，患者在施用期結(jié)束后具有肺中細(xì)菌感染的IogltlCFU降低至少約0. 5至少15日。在其他實(shí)施方案中，IogltlCFU的降低是至少1. 0,1. 5、2. O或2. 5。假單胞菌感染尤其可以形成稱作“黏液型”假單胞菌的大菌落， 特別在患有囊性纖維化的患者中。在一些實(shí)施方案中，假單胞菌感染的黏液型菌株的CFU 如上所述降低。在一些實(shí)施方案中，患者在施用期結(jié)束后體驗(yàn)到肺功能改善至少15日。例如，患者可以體驗(yàn)到一秒鐘用力呼氣量(FEV1)提高、血氧飽和度提高或二者均提高。在一些實(shí)施方案中，患者具有相對(duì)治療周期之前的FEV1提高了至少5%或至少10%的FEVp在其他實(shí)施方案中，F(xiàn)EV1提高5%至50^^5%至25%或5%至20%。在其他實(shí)施方案中，F(xiàn)EV1提高 5%至15%或5%至10%。在其他實(shí)施方案中，F(xiàn)EV1提高10%至50%、10%至40%、10%至 30%或10%至20%。FEV1往往以mL度量。因此，在一些實(shí)施方案中，與治療之前的FEV1 相比時(shí)，F(xiàn)EV1提高至少25mL。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)EV1提高25mL至500mL，25mL至400mL， 25mL 至 300 或 25mL 至 200mL。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)EV1 提高 50mL 至 500mL、50mL 至 400mL、 50mL 至 300mL、50mL 至 200mL 或 50mL 至 100mL。在一些實(shí)施方案中，與施用之前的血氧飽和度水平相比，受試者中的血氧飽和度提高。在一些實(shí)施方案中，血氧飽和度在施用期后提高至少或至少2%至少15日。在其他實(shí)施方案中，血氧飽和度水平提高約至50%、至25%、至20%、至15%、
至10%或至5%。在其他實(shí)施方案中，血氧飽和度水平提高約2%至10%或2%至5%。前述的持續(xù)時(shí)間段可以是施用期后至少20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70日或75日。在其他實(shí)施方案中，持續(xù)時(shí)間段是施用期后至少觀、35、42、48日或56日。在其他實(shí)施方案中，持續(xù)時(shí)間段是15日至75日、15日至35日或20日至35日。在其他實(shí)施方案中，持續(xù)時(shí)間段是20日至30日、25日至35日或25日至30日。在其他實(shí)施方案中，持續(xù)時(shí)間段是約25日、約沈日、約27日、約28日、約四日或約30日，或者約28日或至少四日。在其他實(shí)施方案中，持續(xù)時(shí)間段是25日至75日、35日至75日或45日至75日。在其他實(shí)施方案中，持續(xù)時(shí)間段是50日至75日、50日至70日、50日至65日或50日至60日。 在其他實(shí)施方案中，持續(xù)時(shí)間段是約50、約51、約52、約53、約54、約55、約56、約57、約58、 約59日或約60日，而在其他實(shí)施方案中，持續(xù)時(shí)間段是約56日。在一些實(shí)施方案中，前述方法有利地提供患者中降低的肺部疾病轉(zhuǎn)劇發(fā)生率。該方法也有利地增加至肺部疾病轉(zhuǎn)劇的時(shí)間長(zhǎng)度。例如，在一些實(shí)施方案中，至肺部疾病轉(zhuǎn)劇的時(shí)間長(zhǎng)度至少約20日。在其他實(shí)施方案中，該時(shí)間長(zhǎng)度是20日至100日。在其他實(shí)施方案中，該時(shí)間長(zhǎng)度是25日至100日、30日至100日、35日至100日或40日至100日。在其他實(shí)施方案中，該時(shí)間長(zhǎng)度是25日至75日、30日至75日、35日至75日或40日至75日。 在其他實(shí)施方案中，該時(shí)間長(zhǎng)度是30日至60日。在一些實(shí)施方案中，救援治療的發(fā)生率降低。在其他實(shí)施方案中，救援治療的時(shí)間長(zhǎng)度減少，例如當(dāng)患者具有肺部感染時(shí)，抗感染救援治療的時(shí)間減少。在一些實(shí)施方案中， 該時(shí)間長(zhǎng)度是20日至100日。在其他實(shí)施方案中，該時(shí)間長(zhǎng)度是25日至100日、30日至 100日、35日至100日或40日至100日。在其他實(shí)施方案中，該時(shí)間長(zhǎng)度是25日至75日、 30日至75日、35日至75日或40日至75日。在其他實(shí)施方案中，該時(shí)間長(zhǎng)度是30日至60 曰。在一些實(shí)施方案中，前述方法中所用的阿米卡星脂質(zhì)體制劑包含阿米卡星和上述的任意脂質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，阿米卡星脂質(zhì)體制劑包含磷脂和固醇，如DPPC和膽固醇。 在其他實(shí)施方案中，阿米卡星脂質(zhì)體制劑包含約2 1重量比的DPPC和膽固醇。在一些實(shí)施方案中，阿米卡星脂質(zhì)體制劑具有按重量計(jì)算約0. 5至約1. 0、約0. 5至約0. 7或約0. 6 的脂質(zhì)對(duì)藥物比率。在其他實(shí)施方案中，阿米卡星脂質(zhì)體制劑具有按重量計(jì)算約0. 3至約 1. O的脂質(zhì)對(duì)藥物比率，而在其他實(shí)施方案中，脂質(zhì)對(duì)藥物比率是按重量計(jì)算約0. 5至0. 7 或約0. 65。該制劑中的脂質(zhì)體可以具有100至1000nm、100至500nm、200至500nm或約 300nm的改良直徑。在一些實(shí)施方案中，阿米卡星在阿米卡星脂質(zhì)體制劑中的總濃度是約 20 至 100mg/mL、20 至 90mg/mL、30 至 90mg/mL、30 至 80mg/mL 或 40 至 80mg/mL。在其他實(shí)施方案中，該濃度是約30、40、50、60、70、80或90mg/mL。在一些實(shí)施方案中，前述方法包括施用有效劑量的霧化阿米卡星脂質(zhì)體制劑至該患者至少一個(gè)治療周期，其中治療周期包括一個(gè)約觀日的施用期，隨后是一個(gè)約觀日的停藥期；有效劑量包含在施用期期間日施用約280至約560mg的阿米卡星；并且阿米卡星脂質(zhì)體制劑包含約2 1比率的DPPC與膽固醇和約0. 5至約0. 7 的脂質(zhì)對(duì)阿米卡星比率。在其他實(shí)施方案中，該方法包括施用有效劑量的霧化阿米卡星脂質(zhì)體制劑至該患者至少一個(gè)治療周期，其中治療周期包括一個(gè)約觀日的施用期，隨后是一個(gè)約56日的停藥期；有效劑量包含在施用期期間日施用約280至約560mg的阿米卡星；并且阿米卡星脂質(zhì)體制劑包含約2 1比率的DPPC與膽固醇和約0. 5至約0. 7 的脂質(zhì)對(duì)阿米卡星比率。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在受試者中提供持久治療效果的方法，包括施用有效劑量的霧化阿米卡星脂質(zhì)體制劑至該患者至少一個(gè)治療周期，其中該治療周期包括一個(gè)15日至75日的施用期，隨后是一個(gè)15日至75日的停藥期；且有效劑量包含在施用期期間日施用100至2500mg的阿米卡星。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及改善患有肺部疾病的患者中氧飽和度水平的方法，包括施用有效劑量的霧化阿米卡星脂質(zhì)體制劑至該患者至少一個(gè)治療周期，其中該治療周期包括一個(gè)15日至75日的施用期，隨后是一個(gè)15日至75日的停藥期；且有效劑量包含在施用期期間日施用100至2500mg的阿米卡星。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及改善患有肺部疾病的患者中FEV1的方法，包括 施用有效劑量的霧化阿米卡星脂質(zhì)體制劑至該患者至少一個(gè)治療周期，其中該治療周期包括一個(gè)15日至75日的施用期，隨后是一個(gè)15日至75日的停藥期；且有效劑量包含在施用期期間日施用100至2500mg的阿米卡星。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及降低患有細(xì)菌性肺部感染的患者的肺或痰中細(xì)菌密度的方法，包括施用有效劑量的霧化阿米卡星脂質(zhì)體制劑至該患者至少一個(gè)治療周期，其中該治療周期包括一個(gè)15日至75日的施用期，隨后是一個(gè)15日至75日的停藥期； 且有效劑量包含在施用期期間日施用100至2500mg的阿米卡星，并且其中細(xì)菌密度在施用的最末日后仍降低至少15日。
實(shí)施例材料與方法的介紹用于吸入的脂質(zhì)基或脂質(zhì)體氨基糖苷(如阿米卡星)制劑是封裝在設(shè)計(jì)用于吸入施用的納米級(jí)脂質(zhì)體載體內(nèi)部的持續(xù)釋放的氨基糖苷類制劑。這些制劑的高濃度阿米卡星靶向地持續(xù)釋放在肺和生物膜的滲入特性具有勝過吸入“游離”抗生素例如吸入型妥布霉素的幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。阿米卡星可以按約0.6-0. 7 l(w/w)的靶向性脂質(zhì)對(duì)藥物比率封裝于由二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)和膽固醇組成的脂質(zhì)體中。下文提出在前述方法中有用的約 70mg/mL阿米卡星脂質(zhì)體制劑的實(shí)例
組分濃度阿米卡星1約 70mg/mL二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)約 30mg/mL膽固醇約 15mg/mL1. 5% NaCl適量1作為硫酸阿米卡星添加至該制劑，USP (美國(guó)藥典)。這些制劑可以根據(jù)美國(guó)公開號(hào)20060073198或20080089927中所述的方法配制， 這兩份文獻(xiàn)因而通過引用的方式并入作為參考。這些制劑在治療肺部病癥(例如，患有因銅綠假單胞菌所致慢性感染的CF受試者)方面具有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)，包括1.能夠通過實(shí)現(xiàn)高濃度和因持續(xù)釋放所致的延長(zhǎng)的半壽期而獲得阿米卡星在肺中延長(zhǎng)的抗生素效應(yīng)。2.能夠?qū)⒚卓ㄐ前邢蚍沃胁⑶姨岣咂溆行舛?，其中該氨基糖苷具有低全身性水平?.由于脂質(zhì)基或脂質(zhì)體氨基糖苷的獨(dú)特特性而更好靶向生物膜中生長(zhǎng)的細(xì)菌的潛力。4.在CF患者肺中的感染部位額外釋放該藥物，原因是從細(xì)菌分泌的磷脂酶C及鼠李糖脂和/或來自活化的多形核白細(xì)胞的磷脂酶A2或防御素的靶向作用。5.阿米卡星是對(duì)氨基糖苷失活酶類具有獨(dú)特抗性的半合成氨基糖苷。因此，一些耐受妥布霉素的銅綠假單胞菌菌株可能會(huì)仍對(duì)阿米卡星敏感。6.阿米卡星比其他氨基糖苷類具有對(duì)巨蛋白(負(fù)責(zé)腎皮質(zhì)氨基糖苷積聚的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)更小的結(jié)合親和力，并且因而固有地具有較低的腎毒性潛力。7.脂質(zhì)基或脂質(zhì)體阿米卡星的半壽期和濃度曲線下面積(AUC)的增加連同生物膜滲入應(yīng)當(dāng)允許施用頻率更少、殺菌活性增強(qiáng)和選擇耐受生物的潛能降低。臨床前藥物代謝動(dòng)力學(xué)已經(jīng)顯示接受60mg/kg劑量阿米卡星脂質(zhì)體氣霧劑的大鼠的肺中阿米卡星的AUC(0-48小時(shí))比通過吸入接受相等劑量妥布霉素的大鼠的肺中妥布霉素的AUC高5倍。對(duì)于大鼠，通常10%所施用的抗生素沉積在肺中。相反，在接受相等劑量妥布霉素的大鼠的腎中藥物的AUC明顯高于接受阿米卡星脂質(zhì)體氣霧劑的大鼠的腎臟AUC。另外，來自大鼠和犬中30日吸入毒理學(xué)研究的數(shù)據(jù)表明不存在伴隨吸入型阿米卡星脂質(zhì)體的安全性藥學(xué)問題。在假單胞菌感染的14日大鼠模型研究中，注意到每隔一日持續(xù)14日(Q2Dx7)施用的60mg/kg阿米卡星脂質(zhì)體(75mg/mL)(這比其余組有效地遞送一半累積劑量的氨基糖苷)與持續(xù)14日每日1次給予的60mg/kg阿米卡星脂質(zhì)體和每日2次給予的妥布霉素一樣有效。在該模型中觀日給藥的情況下，在接受每日以約60mg/kg給藥或每隔一日以約 120mg/kg給藥的阿米卡星脂質(zhì)體的動(dòng)物中存在CFU的等同減少。以120mg/kg每日1次施用14日的阿米卡星脂質(zhì)體與(一日兩次施用)持續(xù)觀日的妥布霉素60mg/kg/日一樣有效，這表明阿米卡星脂質(zhì)體以120mg/kg每日一次給藥情況下更高的AUC并可能表明延長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)(見實(shí)施例3)。動(dòng)物模型中通過吸入施用阿米卡星脂質(zhì)體導(dǎo)致高于細(xì)菌MIC的肺(AUC)增加，并表現(xiàn)出持久的治療效果，與妥布霉素相比，給藥的頻率和持續(xù)時(shí)間減少。重要地，阿米卡星脂質(zhì)體的臨床前數(shù)據(jù)似乎支持以下假設(shè)這種特定制劑可能優(yōu)于其他吸入型產(chǎn)品，所述的其他吸入型產(chǎn)品受到從肺組織快速清除的困擾、從而必需頻繁給藥(Geller，Pitlick等人 2002)，這給患者造成負(fù)擔(dān)并可能限制患者的順從性。另外，臨床經(jīng)驗(yàn)表明500mg每日一次持續(xù)14日施用的50mg/mL霧化阿米卡星脂
18質(zhì)體被良好耐受，并且在CF患者中引起對(duì)肺功能的臨床相關(guān)效果和銅綠假單胞菌密度的降低。另外，1 數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)表明甚至在500mg劑量上，阿米卡星脂質(zhì)體的全身性暴露是很低的。就尿中回收的氨基糖苷的Cmax或AUC或mg而言，與經(jīng)吸入給予的阿米卡星脂質(zhì)體相關(guān)的觀察到的阿米卡星全身性暴露是用600mg/日TOBI所觀察到的暴露的大約1/5至1/4， 并且與阿米卡星的正常腸胃外給藥相比小于1/200。該數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明在痰中實(shí)現(xiàn)高水平的阿米卡星。痰的中位數(shù)AUC值比第1日和第14日的血清中位數(shù)AUC值分別高290倍和 980 倍。吸入型阿米卡星脂質(zhì)體維持延長(zhǎng)的定向肺暴露并且增強(qiáng)藥物向感染部位的攝取。 使用來自人臨床lb/加期研究的數(shù)據(jù)，在該研究中被銅綠假單胞菌慢性感染的CF患者接受多個(gè)劑量的阿米卡星脂質(zhì)體50mg/ml，本文中所述分析的目標(biāo)有三個(gè)(1)使用群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)建模來表征阿米卡星全身性暴露，包括近似的全身性生物利用度；( 表征阿米卡星脂質(zhì)體在痰中的分布；和3)表征相對(duì)于基線而言第7日和第14日的一秒鐘用力呼氣量(FEV1)變化、預(yù)測(cè)的一秒鐘用力呼氣量百分?jǐn)?shù)(預(yù)測(cè)的FEV1^ )、25% -75%用力肺活量之間的用力呼氣流量(FEF25_75%)及用力肺活量(FVC)的變化、銅綠假單胞菌菌落形成單位(CFU)的變化和阿米卡星暴露之間的藥物代謝動(dòng)力學(xué)-藥物動(dòng)力學(xué)(Hi-PD)關(guān)系。采用阿米卡星脂質(zhì)體的臨床前研究用20和50mg/mL制劑實(shí)施幾項(xiàng)臨床前研究。在體外和體內(nèi)模型中證實(shí)了阿米卡星脂質(zhì)體的抗假單胞菌活性。另外，研究證實(shí)假單胞菌分泌的毒力因子促進(jìn)阿米卡星從脂質(zhì)體中進(jìn)一步釋放，并且表征了阿米卡星在大鼠和犬的肺中的沉積和持續(xù)釋放。也確定了兩個(gè)物種中30日施用阿米卡星脂質(zhì)體的安全性。非臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)已經(jīng)顯示通過霧化作用接受60mg/kg劑量阿米卡星脂質(zhì)體的大鼠的肺中阿米卡星的AUC(0-48小時(shí))比通過吸入接受相等劑量妥布霉素的大鼠的肺中妥布霉素的AUC高5倍。肺中維持了高水平的阿米卡星(150小時(shí)內(nèi)> 250μβ/πιυ，表明有貯庫(kù)效應(yīng)。相反，在停止施用6小時(shí)內(nèi)妥布霉素的肺水平是檢測(cè)不到的。相反，藥物在接受相等劑量妥布霉素的大鼠的腎中的AUC明顯高于接受阿米卡星脂質(zhì)體氣霧劑的大鼠的AUC。所述動(dòng)物的血清和尿中氨基糖苷的AUC不存在顯著差異；血清水平在M小時(shí)后是檢測(cè)不到的。這種曲線支持在施用霧化阿米卡星脂質(zhì)體后阿米卡星在肺中預(yù)期的持續(xù)釋放和貯庫(kù)效應(yīng)，這潛在地代表增強(qiáng)的功效曲線。阿米卡星脂質(zhì)體的這些數(shù)據(jù)似乎支持以下假設(shè)這種特定制劑可能優(yōu)于其他吸入型產(chǎn)品，所述的其他吸入型產(chǎn)品受到從肺組織快速清除的困擾、從而必需頻繁給藥(Geller，Pitlick等人2002)并且給患者帶來負(fù)擔(dān)。另外，來自大鼠和犬中30日吸入GLP毒理學(xué)研究的毒物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，阿米卡星犬的肺沉積與游離阿米卡星治療組相比存在15倍升高，具有可比較的血漿水平和尿水平，這表明伴隨低全身性暴露的高肺濃度。在假單胞菌慢性肺部感染的大鼠模型中體內(nèi)評(píng)價(jià)阿米卡星脂質(zhì)體的藥物動(dòng)力學(xué)效應(yīng)(Cash，Woods等人1979)。在一個(gè)14日假單胞菌感染模型中，60mg/kg的阿米卡星脂質(zhì)體(75mg/mL)每隔一日施用14日^2Dx7)。這個(gè)方案與60mg/kg的阿米卡星脂質(zhì)體(每日一次給予14日)和妥布霉素(每日二次給予14日)一樣有效。在給藥延長(zhǎng)至觀日時(shí)， 在接受每日以約60mg/kg給藥或每隔一日以約120mg/kg給藥的阿米卡星脂質(zhì)體的動(dòng)物中存在CFU的等同減少。還在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，以120mg/kg每日1次施用14日的阿米卡星脂質(zhì)體與(一日兩次施用)持續(xù)觀日的妥布霉素60mg/kg/日一樣有效。這顯示在阿米卡星脂質(zhì)體以120mg/kg每日一次給藥情況下較高的AUC和延長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。臨床前藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)因而與因藥物通過吸入向肺的部位特異性遞送而增強(qiáng)的持久抗微生物益處一致。因而，通過吸入施用阿米卡星脂質(zhì)體導(dǎo)致高于細(xì)菌MIC幾倍的增加的肺濃度 (AUC)，具有提供持久治療效果的潛力，同時(shí)給藥的頻率和持續(xù)時(shí)間減少，特別是與妥布霉素相比時(shí)。實(shí)施例1lb/2a 期研究從兩項(xiàng)人臨床lb/加期研究獲得用于這個(gè)群體Hi分析的數(shù)據(jù)，在所述研究中銅綠假單胞菌慢性感染的CF患者每日施用總共500mg阿米卡星脂質(zhì)體O個(gè)20分鐘時(shí)段，期間一個(gè)5分鐘休息時(shí)間)持續(xù)14日。給藥前并且在第1日和第14日給藥后1、2、4、6、8、12和M小時(shí)獲得阿米卡星血清樣品，同時(shí)在第1日和第14日以6小時(shí)間隔收集尿樣品持續(xù)M小時(shí)時(shí)間。痰樣品也在第1日和第14日在該劑量施用后旋即、給藥后4小時(shí)與6小時(shí)之間和在次日劑量施用之前收集，以及在第14、21和觀日收集痰樣品。使用液相色譜-質(zhì)譜/質(zhì)譜法(LC-MS/MS)分析血清、痰和尿樣品的阿米卡星。肺功能試驗(yàn)(PFT)在第-14日至第0日的篩選期間并且在基線(即，在第1日劑量施用之前)處和在第1、7、14、21、28、35和42日實(shí)施。用于微生物學(xué)的痰樣品也在基線處和在這些日期的每一日收集。在第1日和第14日給藥后1. 5小時(shí)和3小時(shí)實(shí)施額外的 PFT。藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析使用蒙特卡羅參數(shù)期望最大化(MC-PEM)，通過候選1 模型擬合數(shù)據(jù)，如S-ADAPT 1. 53中那樣進(jìn)行，最初擬合血漿濃度，隨后對(duì)血清及尿數(shù)據(jù)混合建模(co-modeling)。模型判別(model discrimination)基于數(shù)據(jù)的擬合和目標(biāo)函數(shù)的變化。使用來自終末群體Hi 模型的事后檢驗(yàn)參數(shù)估計(jì)，計(jì)算血清阿米卡星值在穩(wěn)定狀態(tài)的M小時(shí)曲線下面積(AUC)。 首先以圖形方式，隨后通過使用SYSTAT 11(SYSTAT Software, Inc.，Richmond, CA)所產(chǎn)生的統(tǒng)計(jì)模型評(píng)估患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和個(gè)體事后檢驗(yàn)參數(shù)之間的協(xié)變量關(guān)系。使用線性梯形法則獲得第1日和第14日0至M小時(shí)的痰A(chǔ)UC值。PK-PD分析的因變量包括在第7日和第14日相對(duì)于基線(在第1日劑量施用前) 的FEV1、預(yù)測(cè)的FEV1 %、FEF25_75%和FVC的PFT值變化和在這些日期的每一日相對(duì)于基線的 Iog10 CFU變化。評(píng)價(jià)的自變量包括血清和痰的對(duì)小時(shí)平均AUC與基線最小抑制濃度(MIC) 的比率，即銅綠假單胞菌的AUC MIC比率。通過取得第1日和第14日AUC值的平均值計(jì)算M小時(shí)血清和痰平均AUC。使用單一樣品t_檢驗(yàn)，評(píng)估每個(gè)上述因變量距離基線的平均變化的統(tǒng)計(jì)顯著性。 使用Spearman秩相關(guān)(rs)，評(píng)估每個(gè)因變量與血清和痰的AUC MIC比率之間關(guān)系的方向和強(qiáng)度。也評(píng)估了每個(gè)PFT值距離基線的變化與Iogltl CFU距離基線的變化之間關(guān)系的方向和強(qiáng)度。MM總共M位患者完成這兩項(xiàng)研究，13位患者來自研究1并且11位患者來自研究2。全部患者的中位數(shù)(最小，最大)年齡是23. 7 (14，38)歲，基線處的中位數(shù)(范圍)肌酸酐清除率(CrCL)為 126(76. 8，173) mL/ 分鐘 /1. 73m2。使用雙室模型(一個(gè)吸收部位，肺，和中央室)獲得對(duì)血清濃度數(shù)據(jù)的最穩(wěn)健擬合，該模型具有進(jìn)入肺的零級(jí)藥物輸入、從肺至中央室的一級(jí)過程和線性消除。允許第1 日和第14日之間表觀總體清除率(CLt/F)和表觀中央室分布容積(Vc/F)的周期間變異 (inter-occasional variation)統(tǒng)計(jì)地改善目標(biāo)函數(shù)。通過擬合收集間隔中所回收阿米卡星的量作為血清濃度和腎清除率(CLr)的函數(shù)對(duì)尿數(shù)據(jù)建模。表1是擬合的Hi參數(shù)值的概要。表1.具有周期間變異-參數(shù)估計(jì)和標(biāo)準(zhǔn)誤差的用于吸入的阿米卡星脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)性群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型
權(quán)利要求
1.治療患者中肺病的方法，包括施用有效劑量的霧化阿米卡星脂質(zhì)體制劑至該患者至少一個(gè)治療周期，其中該治療周期包括一個(gè)15日至75日的施用期，隨后是一個(gè)15日至75日的停藥期； 并且有效劑量包含在施用期期間日施用100至2500mg的阿米卡星。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中遵循治療周期至少兩次。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中施用期是15日至35日。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中施用期是20日至35日。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中施用期是約觀日。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中停藥期是15日至35日。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中停藥期是20日至35日。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中停藥期是約觀日。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中停藥期是25日至75日。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中停藥期是35日至75日。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中停藥期是45日至75日。
12.權(quán)利要求1所述的方法，其中停藥期是約56日。
13.權(quán)利要求1所述的方法，其中施用期是約觀日并且停藥期是約觀日。
14.權(quán)利要求1所述的方法，其中施用期是約觀日并且停藥期是約56日。
15.權(quán)利要求1所述的方法，其中有效劑量包含250至1500mg阿米卡星。
16.權(quán)利要求1所述的方法，其中有效劑量是250至IOOOmg阿米卡星。
17.權(quán)利要求1所述的方法，其中有效劑量是約280至約560mg阿米卡星。
18.權(quán)利要求1所述的方法，其中有效劑量是約230至約330mg阿米卡星。
19.權(quán)利要求1所述的方法，其中有效劑量是約510至約610mg阿米卡星。
20.權(quán)利要求1所述的方法，其中有效劑量是約280或約560mg阿米卡星。
21.權(quán)利要求1所述的方法，其中有效劑量是約280或約560mg阿米卡星。
22.權(quán)利要求1所述的方法，其中有效劑量是約280或約560mg阿米卡星。
23.權(quán)利要求1所述的方法，其中肺病選自由慢性阻塞性肺病、支氣管擴(kuò)張、肺部感染、 囊性纖維化、α -1-抗胰蛋白酶缺乏、和它們的組合組成的組。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中肺病是細(xì)菌性肺部感染。
25.權(quán)利要求M所述的方法，其中肺部感染是銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)感染。
26.權(quán)利要求23所述的方法，其中肺病是支氣管擴(kuò)張。
27.權(quán)利要求1所述的方法，其中患者在施用期期間具有小于約lOmcg/mL的阿米卡星Cmax。
28.權(quán)利要求1所述的方法，其中患者具有每克痰至少IOOOmcg的阿米卡星痰Cmax。
29.權(quán)利要求M所述的方法，其中阿米卡星痰Cmax在施用期間是每克痰至少lOOOmcg。
30.權(quán)利要求M所述的方法，其中阿米卡星痰Cmax是施用后每克痰至少IOOOmcg持續(xù)至少15日。
31.權(quán)利要求M所述的方法，其中患者在施用期結(jié)束后具有肺中細(xì)菌感染的Ic^ltlCFU 降低至少0. 5，該降低持續(xù)至少15曰。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其中IogltlCFU的降低是至少1.0。
33.權(quán)利要求1所述的方法，其中患者在施用期結(jié)束后體驗(yàn)到肺功能改善至少15日。
34.權(quán)利要求33所述的方法，其中改善包括FEV1提高、血氧飽和度提高或二者均提高。
35.權(quán)利要求34所述的方法，其中患者具有相對(duì)治療周期之前的FEV1提高了至少5% 的 FEViq
36.權(quán)利要求34所述的方法，其中FEV1提高約5%至約50%。
37.權(quán)利要求34所述的方法，其中FEV1相對(duì)治療周期之前的FEV1提高了約25至約 500mLo
38.權(quán)利要求34所述的方法，其中血氧飽和度相對(duì)治療周期之前的血氧飽和度提高了至少1 %。
39.權(quán)利要求1所述的方法，其中患者中至肺部疾病轉(zhuǎn)劇的時(shí)間是約20日或更長(zhǎng)。
40.權(quán)利要求1所述的方法，其中至救援治療的時(shí)間是約20日或更長(zhǎng)。
41.權(quán)利要求1所述的方法，其中阿米卡星脂質(zhì)體制劑包含脂質(zhì)和阿米卡星并且脂質(zhì)對(duì)阿米卡星具有約0. 3至約1. 0的重量比。
42.權(quán)利要求41所述的方法，其中脂質(zhì)對(duì)阿米卡星的比率是按重量計(jì)算約0.5至約0. 7。
43.權(quán)利要求41所述的方法，其中脂質(zhì)對(duì)阿米卡星的比率是按重量計(jì)算約0.6。
44.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述阿米卡星脂質(zhì)體制劑包含脂質(zhì)，所述脂質(zhì)選自由卵磷脂酰膽堿(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰絲氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)、磷脂酸(EPA)、大豆磷脂酰膽堿(SPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰絲氨酸(SPS)、大豆磷脂酰肌醇(SPI)、大豆磷脂酰乙醇胺(SPE)、大豆磷脂酸(SPA)、氫化卵磷脂酰膽堿(HEPC)、氫化卵磷脂酰甘油(HEPG)、氫化卵磷脂酰肌醇(HEPI)、氫化卵磷脂酰絲氨酸(HEPS)、氫化磷脂酰乙醇胺(HEPE)、氫化磷脂酸(HEPA)、氫化大豆磷脂酰膽堿 (HSPC)、氫化大豆磷脂酰甘油(HSPG)、氫化大豆磷脂酰絲氨酸(HSPQ、氫化大豆磷脂酰肌醇(HSPI)、氫化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE)、氫化大豆磷脂酸(HSPA)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿 (DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰膽堿(PSPC)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)、單油酰磷脂酰乙醇胺(MOPE)、膽固醇、麥角留醇、羊毛留醇、生育酚、脂肪酸的銨鹽、磷脂的銨鹽、甘油酯的銨鹽、肉豆蔻胺、棕櫚胺、月桂胺、硬脂胺、二月桂酰乙基磷酸膽堿(DLEP)、二肉豆蔻酰乙基磷酸膽堿(DMEP)、二棕櫚酰乙基磷酸膽堿(DPEP)和二硬脂酰乙基磷酸膽堿(DSEP)、 N- (2，3- 二- (9- (Z)-十八烯氧基)-丙-1-基-N，N，N-三甲基氯化銨(DOTMA)、1，2-雙(油酰氧基)-3-(三甲氨基)丙烷(DOTAP)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)、 磷脂酰絲氨酸(PS)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)、二棕櫚酰磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇(DMPI)、二棕櫚酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、二肉豆蔻酰磷脂酰絲氨酸(DMPS)、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(DPPS)、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸(DSPS)、和它們的混合物組成的組。
45.權(quán)利要求44所述的方法，其中阿米卡星脂質(zhì)體制劑包含磷脂和固醇。
46.權(quán)利要求45所述的方法，其中阿米卡星脂質(zhì)體制劑包含DPPC和膽固醇。
47.權(quán)利要求46所述的方法，其中阿米卡星脂質(zhì)體制劑包含約2 1重量比的DPPC和膽固醇。
48.權(quán)利要求47所述的方法，其中阿米卡星脂質(zhì)體制劑具有按重量計(jì)算約0.3至約 1.0的脂質(zhì)對(duì)藥物比率。
49.權(quán)利要求48所述的方法，其中脂質(zhì)對(duì)藥物的比率是按重量計(jì)算約0.5至約0. 7。
50.權(quán)利要求48所述的方法，其中脂質(zhì)對(duì)藥物的比率是按重量計(jì)算約0.6。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療肺病的方法，包括施用有效劑量的霧化阿米卡星脂質(zhì)體制劑至患者至少一個(gè)治療周期，其中該治療周期包括一個(gè)15日至75日的施用期，隨后是一個(gè)15日至75日的停藥期；且有效劑量包含在施用期期間日施用100至2500mg的阿米卡星。
文檔編號(hào)A61K31/7036GK102186481SQ200980140740
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月13日
發(fā)明者雷努·古普塔 申請(qǐng)人:英斯麥德公司