專利名稱：用于治療腦型瘧的s1p受體激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及治療、處置和/或預防腦型瘧的方法，以及可用于此的組合物。
背景技術(shù)：
腦型瘧每年有超過兩百萬人死于瘧疾，其中的大多數(shù)是非洲的兒童。GolensenJ.等人， Int. Τ. Parasitology 36 :583_593，583 Q006)。所述疾病的根除“已經(jīng)受到對現(xiàn)有抗瘧藥耐受的瘧原蟲(特別是惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)，其是最大量的和最危險的致病物種)的演變的阻礙。出處同前。惡性瘧原蟲感染的最嚴重的并發(fā)癥之一是腦型瘧(CM)，其占惡性瘧原蟲瘧疾病例的大約。CM表現(xiàn)為昏迷(Blantyre昏迷等級彡2或Glasgow昏迷等級彡8)，在血液涂片上有惡性瘧原蟲，且沒有其它已知的昏迷原因。John，C. C.等人，Pediatrics 122 e92-e99 (2008)。估計CM在非洲亞撒哈拉沙漠每年感染785，000名兒童，平均死亡率為 18.6%。Golenser，第586頁John，第e93頁。最近的研究發(fā)現(xiàn)，從CM幸免的每四個兒童中有一個兒童遭受長期的認知損傷。John，出處同前。盡管CM的發(fā)病機理尚不明確，但是簡化的解釋是粘附“于內(nèi)皮細胞以及被腦毛細管內(nèi)寄生的紅細胞和免疫細胞所螯合引起炎性過程以及其它神經(jīng)毒性分子的釋放”。 Golenser，第584頁。使用抗瘧藥有可能治療一些CM病例。出處同前，第586頁。但是，存在“不可逆階段，患者在此階段后死亡，盡管實施了大規(guī)模的抗寄生治療”。出處同前。因此， 已經(jīng)提出了許多輔助性治療，其中有一些是有前途的，但是許多這些治療是沒有前途的。參見，出處同前，第586-591頁。SlP 途徑鞘氨醇-1-磷酸酯(Sphingosine-l-phosphatejlP)是對于多器官系統(tǒng)具有有力影響的生物活性分子。Saba, J. D.和Hla, Τ. Circ. Res. 94 :724-734(2004)。該化合物以低親合力結(jié)合于五種相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體，S1P1-5，以前分別被稱為內(nèi)皮分化基因(EDG)受體-1、-5、-3、-6 禾口-8。Brinkmann, V. ,Pharmacol. &Ther￡tpeutics 115 :84_105，85 0007)。 受體亞型S1P1、S1P2、和S1P3在心血管系統(tǒng)中廣泛表達。出處同前，第85-86頁。SlPl是淋巴細胞上的顯性受體，并且調(diào)節(jié)淋巴細胞從次級淋巴器官的溢出。出處同前。已經(jīng)報道并提出了許多的SlP受體激動劑在包括宿主抗移植物疾病、類風濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化(MQ在內(nèi)的疾病中作為潛在的治療劑。尤其是，SlPl激動劑FTY720(芬戈莫德)已經(jīng)得到深入研究，且目前處于用于治療MS的臨床試驗階段。出處同前，第95-100 頁。
似乎也可能通過影響SlP途徑的其它部分來治療某些疾病。例如，酶SlP裂解酶(其催化SlP裂解為磷酸乙醇胺和長鏈醛)的抑制劑，在類風濕性關(guān)節(jié)炎模型中是有效的，且目前處于臨床試驗階段。Oravecz，T.等人，“Sphingosine-l-Phosphate Lyase is a Potential Therapeutic Target in Autoimmune Diseases Including Rheumatoid Arthritis,，，Presentation 1833, American College of Rheumatology Scientific Meeting (San Francisco, October 28,2008) ；Pappas, C.等 A,"LX2931 :A Potential Small Molecule Treatment for Autoimmune Disorders, "Presentation 351, American College of Rheumatology Scientific Meeting(San Francisco, October 26,2008)。還參見美國專利申請公開2007/0208063 ；美國專利申請12/038,872。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括治療、處置和/或預防腦型瘧的方法，該方法包括對有此需要的患者給予治療或預防有效量的SlP受體拮抗劑。在一些方法中，將SlP受體拮抗劑輔助性地與一種或多種附加活性劑給藥。本發(fā)明還包括可用于治療、處置和/或預防CM的藥物組合物。


可以通過參考附圖來理解本發(fā)明的某些方面圖1示出了在以下實施例中所述的腦型瘧模型中，與媒介物對照相比，F(xiàn)TY720對小鼠存活的影響；和圖2示出了在給藥之后六小時測量的FTY720的局部給藥和經(jīng)皮給藥對小鼠的白細胞計數(shù)、嗜中性粒細胞計數(shù)和淋巴細胞計數(shù)的影響。相對于媒介物對照的P值(學生t 檢驗)在每個柱狀圖上方示出。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及SlP受體激動劑用于治療、處置和/或預防腦型瘧(CM)的用途。本發(fā)明部分地基于申請人關(guān)于可以通過調(diào)節(jié)SlP途徑來治療CM的發(fā)現(xiàn)。例如，申請人已發(fā)現(xiàn)，使 SlP受體激動和使SlP裂解酶抑制都可以在牢固建立起的CM鼠科動物模型中提供針對CM 的保護。參見例如，2008年10月31日提交的美國臨時申請61/109，991，2009年7月30日提交的美國臨時申請61/2 ，970，和2009年10月31日提交的美國臨時申請61/109，982。定義除非另有說明，術(shù)語“處置”包括在已經(jīng)罹患該疾病或病癥的患者中預防所述疾病或病癥的復發(fā)，和/或延長罹患該疾病或病癥的患者保持癥狀緩解的時間。該術(shù)語包括調(diào)節(jié)該疾病或病癥的閾值、進展和/或持續(xù)時間，或者改變患者對該疾病或病癥作出反應(yīng)的方式。除非另有說明，術(shù)語“預防”是指在患者開始罹患所述疾病或病癥之前發(fā)生的作用，其抑制或降低該疾病或病癥的嚴重程度。換句話說，該術(shù)語包括防病。除非另有說明，化合物的“預防有效量”是足以預防疾病或病況或與該疾病或病況有關(guān)的一種或多種癥狀、或預防其復發(fā)的量?；衔锏念A防有效量是指治療劑在單獨使用或與其它藥劑聯(lián)合使用時在預防疾病方面提供預防性利益的量。術(shù)語“預防有效量”可以
4包括改善總體防病或增強另一種預防劑的防病功效的量。除非另有說明，化合物的“治療有效量”是在疾病或病況的治療或處置方面足以提供治療性利益、或延遲與該疾病或病況有關(guān)的一種或多種癥狀或使之最小化的量?；衔锏闹委熡行Я渴侵钢委焺┰趩为毷褂没蚺c其它療法聯(lián)合使用時在疾病或病況的治療或處置方面提供治療性利益的量。術(shù)語“治療有效量”可以包括改善總體治療、減少或避免疾病或病況的癥狀或病因、或者增強另一種治療劑的治療效能的量。除非另有說明，術(shù)語“治療”是指在患者罹患所述疾病或病癥的同時發(fā)生的作用， 其降低該疾病或病癥的嚴重程度或延遲或延緩該疾病或病癥的進展。除非另有說明，術(shù)語“包括”意思是“包括但不限于”。類似地，術(shù)語“諸如”意思是 “諸如但不限于”。除非另有說明，否則在從其它被引述的專利或?qū)＠暾埆@得的化學種類的描述中所用的術(shù)語以它們在其它被引述的專利或?qū)＠暾埖南嗤绞竭M行解釋。需要指出的是，形成更大化合物的一部分的化學部分在本文中可以用其作為單個分子的名稱或通常用于其游離基的名稱來描述。例如，術(shù)語“批啶”和“吡啶基”在用于描述連接于其它化學部分的基團時具有相同的含義。因此，兩個短語“Χ0Η，其中X為吡啶基” 和“Χ0Η，其中X為吡啶”具有相同的含義，并且包括化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。需要指出的是，如果結(jié)構(gòu)的或結(jié)構(gòu)的一部分的立體化學沒有用例如粗體或虛線表示，則該結(jié)構(gòu)或該結(jié)構(gòu)部分被解釋為包括其所有的立體異構(gòu)體。此外，圖中表示的具有不飽和化合價的任何原子都被假定為連接于足夠的氫原子，以滿足其化合價。另外，用與一個虛線平行的一個實線表示的化學鍵包括單鍵和雙鍵(例如，芳香族的)，前提是如果化合價允許的話。SlP受體激動劑本發(fā)明涵蓋了包括SlP受體激動劑的組合物，使用SlP受體激動劑的方法。SlP受體激動劑是激動一種或多種鞘氨醇-1-磷酸酯受體的化合物。優(yōu)選的化合物是SlPl受體的激動劑。具體的SlP受體激動劑包括在Fujita等人的美國專利5，604，229中公開的化合物。這些激動劑包括下式的化合物及其可藥用鹽
CH2OH H2N-C-CH2OH Re其中Re是苯基烷基，其中烷基部分是具有6-20個碳原子的直鏈或支鏈；可以被任選地被鹵素取代的直鏈或支鏈的C6-C20烷基、任選地被鹵素取代的直鏈或支鏈的C6-C20 烷氧基、直鏈或支鏈的C6-C20烯基氧基、苯基烷氧基、鹵代苯基烷氧基、苯基烷氧基烷基、 苯氧基烷氧基或苯氧基烷基取代的苯基烷基；環(huán)烷基烷基，其中烷基部分是具有6-20個碳原子的直鏈或支鏈；被具有6-20個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的環(huán)烷基烷基；雜芳基烷基，其中烷基部分是具有6-20個碳原子的直鏈或支鏈；被具有6-20個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的雜芳基烷基；雜環(huán)烷基，其中烷基部分是具有6-20個碳原子的直鏈或支鏈，或者被具有6-20個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的雜環(huán)烷基；其中烷基部分在碳鏈中可以具有價鍵或雜原子，選自雙鍵、三鍵、氧、硫、亞硫酰基、磺酰基、-N(R6)-(其中R6是氫、烷基、 芳烷基、?；蛲檠趸驶?和羰基，并且可以具有烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳烷基氧基、?；⑼榛被?、烷硫基、?；被?、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰基氧基、烷基氨基甲?；?、硝基、鹵素、氨基、羥基或羧基作為取代基。參見，美國專利5，604，229，第279欄第 44行-第280欄第13行。它們還包括下式的化合物及其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.SlP受體激動劑用于制備治療、處置或預防腦型瘧的藥物的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述藥物適合于對患者局部或經(jīng)皮給藥。
3.權(quán)利要求1的用途，其中所述藥物適合于對患者靜脈內(nèi)給藥。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的用途，其中所述SlP受體激動劑由下式或其可藥用鹽表示
5.權(quán)利要求4的用途，其中所述SlP受體激動劑是FTY720。
6.包括SlP受體激動劑和附加活性劑的藥物制劑，其中所述附加活性劑是抗瘧藥、 滲透性利尿藥(例如，甘露醇、尿素)、抗驚厥藥(例如，地西泮、苯妥英、苯巴比妥、苯巴比妥)、解熱藥(例如，對乙酰氨基酚)、抗氧化劑或抗炎藥。
7.權(quán)利要求6的藥物制劑，其中所述抗瘧藥是奎寧、奎尼丁、蒿甲醚或青蒿琥酯。
8.權(quán)利要求6的藥物制劑，其中所述抗炎藥是非留體抗炎藥、留族化合物、環(huán)孢素、沙利度胺、來那度胺、抗TNF抗體(例如，英利昔單抗、依那西普)或己酮可可堿。
9.權(quán)利要求6的藥物制劑，其中所述附加活性劑是硫酸可得然膠、姜黃素或LMP-420。
10.權(quán)利要求6的藥物制劑，其中所述SlP受體激動劑由下式或其可藥用鹽表示
11.權(quán)利要求10的藥物制劑，其中所述SlP受體激動劑是FTY720。
12.單一單位的藥物劑量形式，其包括SlP受體激動劑和抗瘧藥。
13.權(quán)利要求12的劑量形式，其適合于經(jīng)皮或局部遞送。
14.權(quán)利要求13的劑量形式，其是貼劑。
15.權(quán)利要求12-14中任一項的劑量形式，其中所述SlP受體激動劑由下式或其可藥用鹽表示
16.權(quán)利要求15的單一單位的劑量形式，其中所述SlP受體激動劑是FTY720。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療、處置和/或預防腦型瘧的方法和組合物。
文檔編號A61K31/13GK102196820SQ200980142948
公開日2011年9月21日 申請日期2009年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月31日
發(fā)明者凱文·查爾斯·凱恩, 塔馬斯·奧拉韋茨, 康斯坦斯·安·馬喬里·芬尼, 馬科斯·巴拉赫 申請人:萊西肯醫(yī)藥有限公司