專利名稱：用于治療腦型瘧的s1p裂解酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及治療、處置和/或預(yù)防腦型瘧的方法，以及可用于此的組合物。
背景技術(shù)：
腦型瘧每年有超過兩百萬人死于瘧疾，其中的大多數(shù)是非洲的兒童。GolensenJ.等人， Int. Τ. Parasitology 36 :583_593，583 Q006)。所述疾病的根除“已經(jīng)受到對現(xiàn)有抗瘧藥耐受的瘧原蟲(特別是惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)，其是最大量的和最危險(xiǎn)的致病物種)的演變的阻礙。出處同前。惡性瘧原蟲感染的最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一是腦型瘧(CM)，其占惡性瘧原蟲瘧疾病例的大約。CM表現(xiàn)為昏迷(Blantyre昏迷等級彡2或Glasgow昏迷等級彡8)，在血液涂片上有惡性瘧原蟲，且沒有其它已知的昏迷原因。John，C. C.等人，Pediatrics 122 e92-e99 (2008)。估計(jì)CM在非洲亞撒哈拉沙漠每年感染785，000名兒童，平均死亡率為 18.6%。Golenser，第586頁John，第e93頁。最近的研究發(fā)現(xiàn)，從CM幸免的每四個兒童中有一個兒童遭受長期的認(rèn)知損傷。John，出處同前。盡管CM的發(fā)病機(jī)理尚不明確，但是簡化的解釋是粘附“于內(nèi)皮細(xì)胞以及被腦毛細(xì)管內(nèi)寄生的紅細(xì)胞和免疫細(xì)胞所螯合引起炎性過程以及其它神經(jīng)毒性分子的釋放”。 Golenser，第584頁。使用抗瘧藥有可能治療一些CM病例。出處同前，第586頁。但是，存在“不可逆階段，患者在此階段后死亡，盡管實(shí)施了大規(guī)模的抗寄生治療”。出處同前。因此， 已經(jīng)提出了許多輔助性治療，其中有一些是有前途的，但是許多這些治療是沒有前途的。參見，出處同前，第586-591頁。SlP 途徑鞘氨醇-1-磷酸酯(Sphingosine-l-phosphatejlP)是對于多器官系統(tǒng)具有有力影響的生物活性分子。Saba, J. D.和Hla, Τ. Circ. Res. 94 :724-734(2004)。該化合物以低親合力結(jié)合于五種相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體，S1P1-5，以前分別被稱為內(nèi)皮分化基因(EDG)受體一1、一5、一3、一6 禾口一8。Brinkmann，V. ,Pharmacol· & Therapeutics 115 :84-105,85(2007)。 受體亞型S1P1、S1P2、和S1P3在心血管系統(tǒng)中廣泛表達(dá)。出處同前，第85-86頁。SlPl是淋巴細(xì)胞上的顯性受體，并且調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞從次級淋巴器官的溢出。出處同前。已經(jīng)報(bào)道并提出了許多的SlP受體激動劑在包括宿主抗移植物疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化(MQ在內(nèi)的疾病中作為潛在的治療劑。尤其是，SlPl激動劑FTY720(芬戈莫德)已經(jīng)得到深入研究，且目前處于用于治療MS的臨床試驗(yàn)階段。出處同前，第95-100 頁。似乎也可能通過影響SlP途徑的其它部分來治療某些疾病。例如，酶SlP裂解酶(其催化SlP裂解為磷酸乙醇胺和長鏈醛)的抑制劑，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型中是有效的，且目前處于臨床試驗(yàn)階段。Oravecz，T.等人，“Sphingosine-l-Phosphate Lyase is a Potential Therapeutic Target in Autoimmune Diseases Including Rheumatoid Arthritis,，，Presentation 1833, American College of Rheumatology Scientific Meeting (San Francisco, October 28,2008) ；Pappas, C.等 A,"LX2931 :A Potential Small Molecule Treatment for Autoimmune Disorders, "Presentation 351, American College of Rheumatology Scientific Meeting(San Francisco, October 26,2008)。還參見美國專利申請公開2007/0208063 ；美國專利申請12/038,872。發(fā)明概述本發(fā)明涵蓋了治療、處置和/或預(yù)防腦型瘧的方法，該方法包括對有需要的患者給藥治療或預(yù)防有效量的SlP裂解酶抑制劑。具體的SlP裂解酶抑制劑由下式的化合物及其可藥用的鹽表示
權(quán)利要求
1. SlP裂解酶抑制劑在制備用于治療、處置或預(yù)防腦型瘧的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中藥物適用于局部或經(jīng)皮給藥至患者。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中藥物適用于靜脈內(nèi)給藥至患者。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中SlP裂解酶抑制劑是下式的化合物
5.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中化合物由下式表示其中R1是低級烴基；R3 是氫、0R3A、NHC (0) R3a 或 NHSO2R3a ； R9是氫或CH2OH ；以及各R3a獨(dú)立地是氫或低級烴基。
6.權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中化合物是(E)-1-(4_((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羥基丁基)-IH-咪唑-2-基)-乙酮肟。
7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中SlP裂解酶抑制劑是下式的化合物
8.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中化合物由下式表示
9.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中化合物由下式表示
10.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其另外包括對患者給藥附加活性劑。
11.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中附加活性劑是抗瘧藥。
12.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中附加活性劑是滲透性利尿藥。
13.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中附加活性劑是抗驚厥藥。
14.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中附加活性劑是解熱藥。
15.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中附加活性劑是抗氧化劑。
16.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中附加活性劑是抗炎藥。
17.包含SlP裂解酶抑制劑和抗瘧藥的藥物制劑。
18.單一單位藥物劑量形式，其包含SlP裂解酶抑制劑和抗瘧藥。
19.權(quán)利要求18的劑量形式，其適用于經(jīng)皮或局部遞送至患者。
20.權(quán)利要求19的劑量形式，其是貼片。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療、處置和/或預(yù)防腦型瘧的方法和組合物。
文檔編號A61K31/4196GK102196808SQ200980142976
公開日2011年9月21日 申請日期2009年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月31日
發(fā)明者凱文·查爾斯·凱恩, 塔馬斯·奧拉韋茨, 康斯坦斯·安·馬喬里·芬尼, 斯蒂芬·克里斯·帕帕斯, 菲利普·曼頓·布朗 申請人:萊西肯醫(yī)藥有限公司